恩曲他濱的非對映選擇性製備方法

2023-06-09 07:51:56

專利名稱：恩曲他濱的非對映選擇性製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物的製備方法，尤其涉及一種恩曲他濱的非對映選擇性製備方法。
背景技術：
恩曲他濱(Emtricitabine)是一個脫氧核糖氟胞嘧啶核苷類衍生物，其化學名為2R-羥甲基-5S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環戊烷。最新研究表明，恩曲他濱可使慢性B型肝炎(HBV)患者組織學、病毒學和生物化學顯著改善，也被批准用於HIV感染的治療，具有良好的抗HIV及B肝病毒作用，其化學結構式如下 中國專利CN92101981.5公開了「2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊烷的製備方法」，介紹了恩曲他濱的合成方法，在與氟胞嘧啶縮合時使用了昂貴的氟矽烷化試劑，成本很高，而且最終產品使用手性HPLC拆分，不適合工業化生產。
在《中國藥物化學雜誌》2002年第1期第34-36頁中，宮平等介紹了一種用一鍋法合成中間體反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，經乙醯化，縮合，再還原，得到恩曲他濱的方法。該方法總的收率較低，而且重複性較差，使用的矽烷化試劑三氟甲基磺酸三甲基矽酯價格非常昂貴。為了得到光學純的中間體，採用的是重結晶拆分的辦法，損失很大，而實際所得產品光學純度達不到藥用標準。
中國專利CN200410023745.6公開了「恩曲他濱適合工業化的製備方法」，介紹了用優選紅鋁為還原劑，合成恩曲他濱的方法。同樣，優選紅鋁價格很貴，採用柱層析的方法分離產品，操作比較複雜，所得的產品光學純度還是不能達到藥用標準。
在《中國醫藥工業雜誌》2005年第36期第589-591頁中，岑均達介紹了中間體經過氯化，縮合，再用硼氫化鉀還原製備恩曲他濱的方法。該路線收率不高，成本較高，所得產品光學純度達不到藥用標準。

發明內容
本發明的目的在於提供一種工藝方法簡單、製造成本低而純度高可達到藥用標準的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法。
為了達到上述要求，恩曲他濱的非對映選擇性製備方法的技術方案是以乙醛酸光學活性醇酯為起始原料，在光學活性醇酯的不對稱誘導作用下，與2，5-二羥基-1，4-二噻烷縮合，得到反式5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯，經滷代後與矽烷化的5-氟胞嘧啶偶聯，經過還原得到初產品，初產品與水楊酸成鹽，提純分離後，得到光學純的恩曲他濱。其合成路線如下 對於上述合成路線，其具體步驟為(1)、以光學活性的乙醛酸-L-薄荷酯(II)與2，5-二羥基-1，4-二噻烷縮合，得到反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)；(2)、由反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)經氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)；(3)、由反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)與矽烷化的5-氟胞嘧啶在鹼性條件下偶聯，得到5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)；(4)、由5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)經還原反應，再與水楊酸成鹽，得到恩曲他濱水楊酸鹽(VI)；(5)、由恩曲他濱水楊酸鹽(VI)經過離解反應生成恩曲他濱(I)。
本合成方法的各步驟具體描述如下步驟1在酸催化下，乙醛酸-L-薄荷醇酯(II)與2，5-二羥基-1，4-二噻烷在溶劑存在下，於適宜的溫度下進行縮合反應，反應結束後，用鹼中和，調節PH值為7～9，得到反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)；其中，(II)與2，5-二羥基-1，4-二噻烷的摩爾配比為1∶0.5～0.6，優選摩爾比為1∶0.5；合適的溶劑可以為苯或正庚烷或環己烷或甲苯，其優選溶劑為甲苯；酸性催化劑可以為對甲苯磺酸或苯磺酸或乙酸和硫酸，其優選催化劑為對甲苯磺酸，與原料的摩爾投料比為0.01～0.05∶1，優選為0.03∶1；反應時間為2～6小時；反應溫度為60～110℃；合適的鹼為吡啶或三乙胺。
步驟2將化合物(III)、N，N-二甲醯胺和氯化試劑在溶劑中於適當的溫度下進行氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)，不經分離，直接用於下一步反應；其中，(III)與N，N-二甲醯胺、氯化劑的摩爾配比為1∶1～1.5∶1～1.5，優選比例為1∶1.1∶1.1；氯化劑可以為氯化亞碸和/或硫醯氯和/或三氯化磷和/或五氯化磷和/或草醯氯；合適的溶劑可以為苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其優選為二氯甲烷；反應溫度控制在0～25℃；反應時間為2～3小時。
步驟3將5-氟胞嘧啶、六甲基二矽氨烷和催化劑混合後，在溶劑中回流反應至固體完全溶解，得到5-氟胞嘧啶溶液；矽烷化反應的催化劑可以為硫酸銨或甲磺酸和對甲苯磺酸，最好是硫酸銨；原料的摩爾配比為1∶1.1∶0.02，合適的溶劑可以為苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其優選溶劑為二氯甲烷。
在製得的5-氟胞嘧啶溶液中加入有機鹼，在回流溫度下加入(IV)的溶液，回流反應6～15小時，得到5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)。其中，(IV)和5-氟胞嘧啶的比例為1∶1；所用的鹼可以為三乙胺或吡啶或4-二甲胺基吡啶，優選為三乙胺，鹼與(IV)的摩爾比例為1～1.5∶1，優選為1.2∶1。
步驟3化合物(V)在適當溶劑中，用還原劑在適宜溫度下還原，得到恩曲他濱的初產品，合適的溶劑可以為水或四氫呋喃或乙醚或乙醇和水或甲醇和水或四氫呋喃和水；反應中所用的還原劑可以為LiAlH4或NaBH4或KBH4，合適的溫度為0～40℃。
在初產品中加入水楊酸，在合適的溫度下反應，得到恩曲他濱的水楊酸鹽(VI)。水楊酸和化合物(V)的摩爾配比為1～1.5∶1，優選為1.1∶1，合適的溫度為40～80℃。
步驟5化合物(VI)在溶劑中，適當的溫度下與鹼反應，所得產品經重結晶，得到恩曲他濱(I)純品。合適的溶劑可以為乙醇或乙酸乙酯或甲醇或甲基叔丁基醚和四氫呋喃；鹼可以是氨水或三乙胺或二甲胺；溫度為40～80℃；反應時間為2～5小時。
本發明提出的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，是採用價廉易得的光學活性的乙醛酸-L-薄荷酯為起始原料，經合成後得到光學純的恩曲他濱，該方法具有反應條件溫和、操作簡便、成本低、「三廢」汙染少、所得產品光學純度高，達到藥用標準，適合大規模工業化生產。
它對於抗B肝病毒和愛滋病的治療，具有極高的應用價值和巨大的社會及經濟效益，推廣前景廣闊。


圖1為恩曲他濱的合成路線圖具體實施方式
下面通過具體實施例對該發明作進一步的描述。
如圖1所示，恩曲他濱的非對映選擇性製備方法是通過下列步驟合成1、反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)的製備。
在氮氣保護下，將乙醛酸-L-薄荷醇酯(100g，0.43mol)、二硫噻烷(33g，0.215mol)和400ml甲苯混合，加熱溶清，加入對甲苯磺酸(2.22g，0.0129mol)，升溫反應，並將反應體系中的水用分水器分出，至不再有水分出為止，約5小時。冷卻，加入三乙胺調節PH至7～8，有機層用去離子水洗滌，所得有機層整除溶劑，加入石油醚後室溫靜置，過濾，乾燥，得白色粉末狀固體110g，產率88.7％。1H-NMR(CDCl3)δ0.71～2.09(m，18H，2』～6』H，2』-CH-，2』-CH3，5』-CH3)，3.01～3.09(m，1H，4-H)，3.24～3.33(m，1H，4-H)，4.66～4.83(m，1H，1』-H)，5.53～5.59(m，1H，2-H)，5.88～6.09(m，1H，5-H)。
2、反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)的製備 在反應器中加入反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(144g，0.5mol)和無水二氯甲烷(600ml)，攪拌至固體全溶後，加入無水N，N-二甲基甲醯胺(40g，0.55mol)，將反應液冷卻至0～10℃，滴加入氯化亞碸(65.5g，0.55mol)，控制反應溫度不超過10℃，滴加結束後，維持反應溫度在20℃反應4小時，反應結束，所得溶液直接用於下一步偶聯反應。
3、5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V) 在室溫下，將5-氟胞嘧啶(64.5g，0.5mol)、硫酸銨(1.32g，0.01mol)和二氯甲烷(300ml)混合，攪拌均勻後，加入六甲基二矽氨烷(89.1g，0.55mol)，加熱回流反應至固體完全溶解後(約4小時)，加入三乙胺(70.25ml，0.55mol)，然後慢慢加入反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯的溶液，控制加入速度，使反應液微微回流，加完後繼續回流攪拌反應14小時。反應結束後，加入飽和NaS2O3水溶液(100ml)，攪拌10分鐘後分出有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓整除溶劑後，殘餘固體用乙酸乙酯重結晶，得到白色粉末狀固體133.8g，收率67％。1H-NMR(CDCl3)δ0.80(d，3H，5』-CH3)，0.90(t，6H，2』-CH3)，1.03～2.04(m，9H，2』～6』-H，2』-CH-)，3.12(dd，1H，4-H)，3.52(dd，1H，4-H)，4.78(dt，1H，1』-H)，5.46(s，1H，2-H)，5.55(br s，1H，NH)，6.42(t，1H，5-H)，7.47(br s，1H，NH)，8.51(d，1H，Ar-H)。
4、恩曲他濱的水楊酸鹽(VI)的製備 將5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(39.5g，0.1mol)和四氫呋喃(400ml)混合，攪拌至固體全溶後，慢慢滴加10％NaOH(2.0ml)、硼氫化鉀(10.9g，0.22mol)溶於水(100ml)的溶液，控制滴加速度，使反應溫度控制在15～30℃；滴加完畢，室溫攪拌反應至原料反應完全(HPLC檢測)。用10％的鹽酸水溶液調節反應液PH至4-5後，再用2mol/LNaOH溶液將混合液調至中性，減壓回收四氫呋喃，殘留水層用甲苯萃取，分出水層，加入水楊酸(15.2g，0.11mol)，升溫到65℃，攪拌反應1小時，冷卻到10℃，過濾，固體用去離子水洗滌，乾燥，得到恩曲他濱水楊酸鹽33.8g，收率84％。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，4-H)，3.49(dd，1H，4-H)，3.78(m，2H，-CH2O-)，5.21(t，1H，2-H)，5.83(t，1H，5-H)，6.27(s，1H，OH)，6.94(m，2H，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.65(br m，2H，NH2)，7.85(dd，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar-H)。
5、恩曲他濱(I)的製備將恩曲他濱水楊酸鹽(40.3g，0.1mol)、無水乙醇(400ml)加入反應器中，加熱到50℃，再加入三乙胺(12.1g，0.12mol)，加熱回流1小時，然後將溶劑減壓蒸出300ml，加入400ml乙酸乙酯，冷卻到10℃，過濾，乙醇重結晶，得到白色固體22.4g，收率91％，熔點151～153℃，旋光值[α]20D＝-138.3(c＝1.03，CH3OH)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，4-H)，3.42(dd，1H，4-H)，3.76(m，2H，-CH2O-)，5.18(t，1H，2-H)，5.42(t，1H，5-H)，6.14(s，1H，OH)，7.59(br m，1H，NH)，7.83(br m，1H，NH)，8.20(d，1H，Ar-H)。
本發明並不僅限於以上實施例。
權利要求
1.恩曲他濱(I)的非對映選擇性製備方法，其特徵包括下列步驟 (1)、以光學活性的乙醛酸-L-薄荷酯(II)與2，5-二羥基-1，4-二噻烷縮合，得到反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)； (2)、由反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)經氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)； (3)、由反式-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)與矽烷化的5-氟胞嘧啶在鹼性條件下偶聯，得到5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)； (4)、由5S-(5』-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)經還原反應，再與水楊酸成鹽，得到恩曲他濱水楊酸鹽(VI)； (5)、由恩曲他濱水楊酸鹽(VI)經過離解反應生產恩曲他濱(I)。
2.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，其特徵在於步驟(1)中所用的溶劑為苯或正庚烷或環己烷或甲苯；所用催化劑為對甲苯磺酸或苯磺酸或乙酸或硫酸。
3.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，其特徵在於步驟(2)中所用氯化試劑為N，N-二甲基甲醯胺與氯化劑之一氯化亞碸和/或硫醯氯和/或三氯化磷和/或五氯化磷和/或草醯氯。
4.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，其特徵在於步驟(2)中化合物(III)與N，N-二甲醯胺或氯化劑的摩爾配比為1∶1～1.5∶1～1.5；反應溶劑為苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其優選為二氯甲烷；反應溫度為0～25℃；反應時間為2～3小時。
5.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，其特徵在於步驟(3)中所用的鹼為三乙胺或吡啶或4-二甲胺基吡啶，該鹼與5-氟胞嘧啶的摩爾比例為1.0～1.5∶1，矽烷化反應的催化劑為硫酸銨或甲磺酸或對甲苯磺酸。
6.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，其特徵在於步驟(4)中所用的還原劑為LiAlH4或NaBH4或KBH4；溶劑為水或四氫呋喃或乙醚或乙醇和水或甲醇和水或四氫呋喃和水，反應溫度為0～40℃。
7.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，，其特徵在於步驟(4)中使用水楊酸與恩曲他濱初產品成鹽進行分離提純，水楊酸和化合物(V)的摩爾配比為1～1.5∶1，溫度為40～80℃。
8.根據權利要求1所述的恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，其特徵在於步驟(5)中所用的溶劑為乙醇或乙酸乙酯或甲醇或甲基叔丁基醚或四氫呋喃；鹼為氨水或三乙胺或二甲胺；溫度為40～80℃；反應時間為2～5小時。
全文摘要
本發明公開了一種恩曲他濱的非對映選擇性製備方法，它是以乙醛酸光學活性醇酯為起始原料，在光學活性醇酯的不對稱誘導作用下，與2，5－二羥基－1，4－二噻烷縮合，得到反式5－羥基－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸酯，經滷代後與矽烷化的5－氟胞嘧啶偶聯，經過還原得到初產品，初產品與水楊酸成鹽，提純分離後，得到光學純的恩曲他濱。它採用價廉易得的起始原料來製備，製備方法具有反應條件溫和、操作工藝簡便、成本低、「三廢」汙染少，所得產品光學純度高，達到藥用標準，適合大規模工業化生產。它對於抗B肝病毒和愛滋病的治療，具有極高的應用價值和巨大的社會及經濟效益，推廣前景廣闊。
文檔編號C07D411/00GK101066971SQ200710068769
公開日2007年11月7日 申請日期2007年5月24日 優先權日2007年5月24日
發明者葛建利, 彭智勇 申請人:葛建利