丹參提取物緩釋微丸及其製備方法和用途的製作方法
2023-06-08 20:06:21
專利名稱：丹參提取物緩釋微丸及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種丹參提取物緩釋微丸以及該微丸的製備方法和用途，屬於製藥領 域。
背景技術：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓和腦梗塞是當今世界上最常見和危害最 大的疾病之一，還可引發心、腦、腎等器官的損傷，嚴重威脅人類的健康和生命。緩釋製劑由於口服後能在較長時間內持續釋放藥物，釋放速度緩慢，血藥濃度平 穩，所以可以延長作用時間，緩釋製劑中的藥物按適當的速度緩慢釋放並吸收，血藥濃度 「峰谷」波動較小，可避免超過治療血藥濃度範圍的毒副作用，又能較長時間保持在有效濃 度範圍之內以維持療效。與普通製劑比較，緩釋製劑可延長治療作用持續時間，降低毒副作 用。有研究表明，70-80%的心腦血管疾病的發病時間都是在清晨，然而目前服用的丹 參片，每日需要服用三次。因此，心腦血管疾病患者在臨睡前服用後，次日的清晨人體內的 血藥濃度最低，增加了心腦血管疾病的發病機率。此外丹參製劑中的活性成分丹參提取物 是多成分、多靶點發揮整體治療作用，其作用機理複雜，這就為研究以丹參提取物作為藥物 活性成分的丹參提取物緩釋劑型的研究造成一定困難。因此基於以上原因，研究丹參提取物為藥物活性成分，在人體內平穩釋放的丹參 緩釋劑型成了本領域研究人員需要解決的問題。
發明內容
除非另外說明，本文中的「抗心腦血管疾病」指的是預防和/或治療心腦血管疾病。本發明的一個目的是提供丹參提取物緩釋微丸，該微丸具有在體內釋放度平穩， 每日只需服用兩次就可達到藥效的作用。本發明的另一個目的提供了本發明丹參提取物緩釋微丸的製備方法。本發明的再一個目的提供了本發明的丹參提取物緩釋微丸的用途。本發明一方面提供了一種丹參提取物緩釋微丸，該緩釋微丸由丸芯和包衣膜組 成，所述的丸芯包括丹參提取物，所述的包衣膜包括超微滑石粉以及甲基丙烯酸甲酯和丙 烯酸乙酯的共聚物。本申請的發明人在緩釋微丸的包衣膜中加入超微滑石粉以及甲基丙 烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，以上輔料的加入使得的微丸達到了本發明目的的緩釋作 用。優選地，所述的丸芯除所述丹參提取物外，還包括微晶纖維素、澱粉、膠聯羧甲基 纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉。更優選地，在所述的丸芯中各成分的重量配比為含有100-200份的丹參提取物、 327-870份微晶纖維素、100-200份澱粉、17-34份交聯羧甲基纖維素鈉和17-34份羧甲基澱粉鈉；和/或，再優選地，在所述的包衣膜中各成分的重量配比為含有1-2份的超微滑石 粉以及50-100份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。優選地，在所述的丸芯中各成分的重量配比為含有113-188份的丹參提取物、 435-813份微晶纖維素、U6-187份澱粉、19-32份交聯羧甲基纖維素鈉和19-32份羧甲基澱 粉鈉；和/或，在所述的包衣膜中各成分的重量配比為含有1. 1-1. 9份的超微滑石粉以及 55-94份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。更優選地，在所述的丸芯中各成分的重量配比為含有150份的丹參提取物、650 份微晶纖維素、150份澱粉、25份交聯羧甲基纖維素鈉和25份羧甲基澱粉鈉；和/或，在所 述的包衣膜中各成分的重量配比為含有1. 5份的超微滑石粉以及75份甲基丙烯酸甲酯和 丙烯酸乙酯的共聚物。優選地，所述的緩釋微丸的粒徑為0. 6-1. Omm,包衣膜的厚度為10-50 μ m。緩釋 微丸的包衣膜的厚度和微丸的粒徑是影響緩釋作用的重要因素，本申請發明人經過多次實 驗，將微丸的粒徑和包衣膜的厚度控制在以上的範圍內，起到了微丸的緩釋作用。優選地，所述的丹參提取物為丹參的水提取物。本發明另一方面還提供了一種製備本發明所述的緩釋微丸的方法，該方法包括以 下步驟a.將包含丹參提取物、微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉的 丸芯材料混合均勻，加水製成軟材，擠條滾圓後得到丸芯微丸；b.將步驟a得到的丸芯微丸烘乾，篩分；c.用包衣液對步驟b得到的丸芯微丸進行包衣，所述的包衣液由包含超微滑石 粉、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物和水組成。優選地，在所述的步驟c中，在磁力攪拌下，用包衣液對步驟b得到的丸芯微丸進 行包衣，所述的磁力攪拌速度為100-2000r/min。本發明的丹參提取物緩釋微丸在治療和/或預防心腦血管疾病中的用途。丹參提取物的主要成分為丹參素，丹參素的分子式為C9H9O5,分子量為197，易 溶於水。丹參素在胃液、腸液中均較穩定，丹參素口服生物利用度為67.5%，口服半衰期 t1/2l. M士0. ,丹參素在體內代謝較快，4小時後已測不到丹參素。為使藥物達到治療作 用，需每日服用三次，服用丹參類製劑的患者大多數為中老年人，記憶力下降，服用不便，做 成緩釋劑型，早晚各一次，都將極大方便患者的服用，提高療效。現有的研究表明丹參素的作用機理為1.對心肌的作用丹參素具有縮小心肌梗 死範圍和減輕病程的作用，同時對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。2.抑制血小板聚 集及抗凝作用丹參素能明顯抑制血小板的聚集，並明顯增加血小板膜的流動性，提示其對 冠心病有效。大劑量丹參素可增加血管脆性，這可能與丹參素具有抗血小板聚集和促進纖 維降解功能有關。3.抗炎及增強機體免疫作用丹參素阻止鈣離子內流，顯著抑制大鼠腹 腔巨噬細胞產生前列腺素E2(DGE2)及血栓丸B2(TXB2)。能分別激活單核巨噬細胞分泌 TNFa、IL-l、IL-6及IL-8。4.抗動脈粥樣硬化及降血脂作用丹參素抑制細胞內源性膽固 醇的合成，還具有抗脂質蛋白氧化作用，因此具有保護血管屏障，防止脂質沉積及動脈粥樣 硬化作用。本發明的丹參滴丸在心血管系統的作用①強心加強心肌收縮力、改善心臟功能，不增加心肌耗氧量②對血管作用擴張冠脈，增加心肌血流量；擴張外周血管，血流增加；腦 血流量下降③抗血栓形成提高纖溶酶活性；延長出、凝血時間；抑制血小板聚集(提高血小 板內cAMP水平抑制TXA2合成)；改善血液流變學特性(血粘度降低、紅細胞電泳時間縮 短)④改善微循環。本發明的丹參滴丸還具有促進組織的修復與再生作用①促進組織的修復與再生 丹參製劑治療壞死心肌清除快；纖維母細胞分化、膠原纖維形成較明顯；肉芽形成比較成 熟。局部淤血減輕、血液循環改善，癒合時間縮短。②抑制過度增生，對過度增生的纖維母 細胞有抑制作用。本發明的丹參滴丸還具有保肝改善肝微循環的作用。本發明的丹參滴丸還具有抗菌作用，丹參製劑中含有隱丹參酮、二氫丹參酮，對 體外的葡萄球菌、大腸桿菌、變性桿菌均有抑制作用。本發明的有益效果在於本申請的發明人經過多次實驗發現本申請的丹參提取物 緩釋微丸具有釋放度平穩的優點。在釋放度的實驗中，精密稱量2. 0000克緩釋微丸置於轉 籃中，以900ml新煮沸冷卻後待蒸餾水為介質，在37. 0士0. 5100轉/分鐘作出溶出實 驗，分別於0.5、1、2、4、6、8、10、12小時取樣，過濾，取濾液51111，分別於觀211111處進行紫外檢 測，在前2小時的釋放度達到40%，4小時釋放度達到60%，8小時釋放度達到80%，12小 時該緩釋微丸在12小時內的累積釋放百分數達到88. 4%。本發明中的丹參提取物緩釋微丸由於可以在12小時內平穩釋放，所以每日只需 服用兩次。在清晨心腦血管疾病的發病高發期，依然保持著平穩的釋放度，降低了心腦血管 疾病的發病機率。
以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施例，其中圖1表示實施例2的丹參提取物緩釋微丸的釋放度曲線，樣品編號20090505，採用 轉籃法實驗，實驗的緩釋微丸重2. 0克。
具體實施例方式以下實施例僅用於解釋本發明，而不用於限制本發明，實施例中實驗條件適當的 變化，都在本發明的保護範圍內。下列實施例中未註明具體實驗條件的實驗方法，通常按照 常規條件，或按照廠商所建議的條件。以下實施例中的丹參提取物均購於陝西瑞康生物工程有限公司，其化學成分含丹 參酮I、丹參酮II、二氫丹參酮I、次甲丹參醌、丹參酸甲酯、隱丹參酮、原兒茶酸、原兒茶醛
寸。
實施例1
1.處方
1.1丸芯處方
丹參提取物150克
微晶纖維素650克
澱粉150克
交聯羧甲基纖維素鈉羧甲基澱粉鈉1. 2包衣液處方超微滑石粉水
克克
5 5 2 2
1.5克 37. 5 克甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物(商品名NE-30D )75. 0 克2.製備方法稱取處方量的丹參提取物、微晶纖維素、澱粉、交聯甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉 混合均勻，加水制軟材，擠條，滾圓，出料，將微丸於60°C烘乾，過篩，製成丸芯，取所需目數 的丸芯500克。稱取處方量的超微滑石粉、水、NE-30D製成混懸液，在磁力攪拌下，攪拌速度 300r/min，對丸芯包衣，並在40°C，乾燥M小時製得微丸，乾燥的目的是為了使緩釋薄膜衣 穩定微丸的粒徑為0. 8-1. 0mm，包衣後，微丸增重5. 66%。實施例2釋放度實驗精密稱取實施例1的緩釋微丸約2. 0000克，樣品編號20090505，置入轉籃，以 900ml新煮沸冷卻後的蒸餾水為介質，37. 0士0. 5°C，100轉/分鐘做溶出實驗，分別於0. 5、 1、2、4、6、8、10、12小時取樣，過濾，取續濾液5ml，分別於282nm處測UV，在前2小時的釋放 度達到40%，4小時釋放度達到60%，8小時釋放度達到80%，最終該緩釋微丸在12小時內 的累積釋放百分數達到88.4%，見附圖1。實施例31.處方1. 1丸芯處方丹參提取物150克微晶纖維素450克澱粉150克交聯羧甲基纖維素鈉 20克羧甲基澱粉鈉20克1. 2包衣液處方超微滑石粉1. 5克水37. 5 克甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物(商品名NE-30D )60.0 克2.製備方法稱取處方量的丹參提取物、微晶纖維素、澱粉、交聯甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉 混合均勻，加水制軟材，擠條，滾圓，出料，將微丸於60°C烘乾，過篩，製成丸芯，取所需目數 的丸芯500克。稱取處方量的超微滑石粉、水、NE-30D製成混懸液，在磁力攪拌下，攪拌速度1300r/min，對丸芯包衣，製得微丸，微丸的粒徑為0. 6-0. 8mm。實施例41.處方1. 1丸芯處方丹參提取物115克微晶纖維素775克澱粉185克交聯羧甲基纖維素鈉 25克羧甲基澱粉鈉25克1. 2包衣液處方超微滑石粉1. 1克/K37. 5 克甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物(商品名NE-30D)90 克2.製備方法稱取處方量的丹參提取物、微晶纖維素、澱粉、交聯甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉 混合均勻，加水制軟材，擠條，滾圓，出料，將微丸於60°C烘乾，過篩，製成丸芯，取所需目數 的丸芯500克。稱取處方量的超微滑石粉、水、NE-30D製成混懸液，在磁力攪拌下，攪拌速度 1800r/min，對丸芯包衣，製得微丸，微丸的粒徑為0. 8-1. 0mm。實施例5採用本發明方法實施例1的丹參微丸(以下簡稱A)和天力士公司的複方丹參滴 丸(以下簡稱B)進行對比實驗1.研究對象Wistar大鼠20隻，雌雄不限，體重四5. 5士 16. 8^60 320)g，周齡 20. 9士2. 6 (17 25)周。隨機分為兩組，每組10隻，I組A，II組為B。2.實驗方法20%烏拉坦Smhkg-1腹腔內注射。開放股靜脈，輸入生理鹽水(δπι Φ ^ 1)。氣 管切開插管以保持氣道通暢，自主呼吸。經右頸動脈將導管插入左心室，經左頸靜脈穿刺置 管入上腔靜脈，接入生理記錄儀，測量心室內壓力上升最大速率(dp/dtmax)，左心室收縮壓 (LVSP)，左心室舒張壓(LVDP)，左心室平均壓(LVMP)，中心靜脈壓(CVP)及心率(服)。穩 定15 20分鐘，測量各指標作為基礎值。A組餵食藥物A2. 5mg。B組餵食B2. 5mg。測量 注藥後5、10、20、50、100分鐘時各指標的變化。以上實驗結果計算平均值和標準差，組內變化行方差分析，組間數據行t檢驗，P 0. 05)。3. 2給藥前各指標基礎值兩組間無顯著差異(P > 0. 05)。3. 3dp/dtmax變化給藥後B組下降不顯著(P > 0. 05)，而A組10分鐘時下降(P> 0. 05)，組間差異顯著(P < 0. 05)。100分鐘時基本恢復至基礎值(見表1)。3. 4LVSP變化給藥後兩組5至20分鐘時均明顯下降(P < 0. 05)，A組效果較顯著。 100分鐘時基本恢復至基礎值(見表2)。表1給藥前後兩組dp/dtmax的變化(％，I士s)基礎值 5分 10分20分 50分 100分A 組 3443士469 3160士507 2847士510 2827士506 2907士439 3010士480(kPa*s-1)B 組(kPa*s力 3440士467 3093士504 3013士520*3019士509 3187士440 3333士477與基礎值相比，*P < 0. 05與A組相比，##P < 0. 01表2給藥前後兩組LVSP的變化(％，I士s)基礎值5分 10分 20分 50分 100分A 組 11. 58 士0.66 10. 52 士0.89 10. 27 士 0. 71 10.昍 士0.65 10. 60 士0.71 11. 08 士0.59(kPa)B 組 11. 58 士0.83 11. 04士 1.09 10. 69 士 0.78 10. 99 士0.74 11. 51 士0.82 11. 54士0. 77(kPa)與基礎值相比，*P < 0.05心肌收縮力(Myocardial Contractility)是指心肌不依賴於前後負荷而改變其 力學活動的一種內在特性，又稱心肌變力狀態(Inotropic State)，是評價心功能的重要指 標。dp/dtmax雖受負荷狀態影響，但對變力性幹預的敏感性更高，且易於準確測取。通過本 實驗，說明B對心肌收縮力影響較小，與等效劑量的A相比，其心肌抑制作用不明顯。
權利要求
1.一種丹參提取物緩釋微丸，該緩釋微丸由丸芯和包衣膜組成，其特徵在於，所述的丸 芯包括丹參提取物，所述的包衣膜包括超微滑石粉以及甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共 聚物。
2.根據權利要求1所述的緩釋微丸，其特徵在於，所述的丸芯除所述丹參提取物外，還 包括微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉。
3.根據權利要求1或2所述的緩釋微丸，其特徵在於，在所述的丸芯中各成分的重量配 比為含有100-200份的丹參提取物、327-870份微晶纖維素、100-200份澱粉、17-34份交 聯羧甲基纖維素鈉和17-34份羧甲基澱粉鈉；和/或，優選地，在所述的包衣膜中各成分的重量配比為含有1-2份的超微滑石粉以 及50-100份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的緩釋微丸，其特徵在於，在所述的丸芯中各成分 的重量配比為含有113-188份的丹參提取物、435-813份微晶纖維素、U6-187份澱粉、 19-32份交聯羧甲基纖維素鈉和19-32份羧甲基澱粉鈉；和/或，在所述的包衣膜中各成分的重量配比為含有1. 1-1. 9份的超微滑石粉以及 55-94份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的緩釋微丸，其特徵在於，在所述丸芯中各成分的 重量配比為含有150份的丹參提取物、650份微晶纖維素、150份澱粉、25份交聯羧甲基纖 維素鈉和25份羧甲基澱粉鈉；和/或，在所述的包衣膜中各成分的重量配比為含有1. 5份的超微滑石粉以及75份 甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的緩釋微丸，其特徵在於，所述的緩釋微丸的粒徑 為0. 6-1. Omm,包衣膜的厚度為10-50 μ m。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的緩釋微丸，其中所述的丹參提取物為丹參的水提 取物。
8.一種製備權利要求1-7中任一項所述的緩釋微丸的方法，該方法包括以下步驟a.將包含丹參提取物、微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉的丸芯 材料混合均勻，加水製成軟材，擠條滾圓後得到丸芯微丸；b.將步驟a得到的丸芯微丸烘乾，篩分；c.用包衣液對步驟b得到的丸芯微丸進行包衣，所述的包衣液由包含超微滑石粉、甲 基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物和水組成。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，在所述的步驟c中，在磁力攪拌下，用包衣 液對步驟b得到的丸芯微丸進行包衣，所述的磁力攪拌速度為100-2000r/min。
10.權利要求1-7中任一項所述的丹參提取物緩釋微丸在抗心腦血管疾病中的用途。
全文摘要
本發明提供一種丹參提取物緩釋微丸，該緩釋微丸由丸芯和包衣膜組成，所述的丸芯包括丹參提取物，所述的包衣膜包括超微滑石粉以及甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。本發明還提供了丹參提取物緩釋微丸的製備方法以及丹參提取物緩釋微丸在抗心腦血管疾病中的用途。本發明的丹參提取物緩釋微丸具有釋放度平穩，每日僅需服用兩次的優點，在12小時的累積釋放百分數達到88.4％。
文檔編號A61K9/16GK102114072SQ200910260749
公開日2011年7月6日 申請日期2009年12月31日 優先權日2009年12月31日
發明者周俊, 胡菊華, 蘇勉誠 申請人:麗珠醫藥集團股份有限公司, 國家中藥現代化工程技術研究中心