基於多源信息融合的疾病潛在關聯基因的獲取方法
2023-06-05 03:45:06
專利名稱：基於多源信息融合的疾病潛在關聯基因的獲取方法
技術領域：
本發明涉及生物信息學領域，特別涉及利用計算機技術預測疾病潛在關聯基因領域。
背景技術：
目前，隨著生物技術、計算機技術及高通量技術的發展，各個領域積累了疾病相關的大量文獻和數據，面對這些數據，需要採用有效方法從這些數據中找到最有意義的部分，預測疾病相關的基因，從而用於幫助疾病的治療。深入挖掘複雜疾病的關聯基因成為一項在疾病相關研究中的重要挑戰，對於臨床診治具有重要的指導意義，而且大量已有研究表明如果能深入挖掘疾病關聯基因潛在的知識，對於揭示疾病發病機理和生物學基礎，對於促進診斷和防治疾病的手段，都將產生十分重要的理論和現實意義。
有關疾病關聯基因的預測方法多種多樣，本發明所涉及的主要有以下三個方面內容一是生物網絡技術。複雜疾病一般是由多個遺傳基因及環境因素共同交互作用而發生發展的，並且生物實體之間(如表型與基因型)沒有簡單對應關係，而是由多基因、多因素等共同作用的結果。因此，生物網絡作為這種複雜關係的有效表達方式，越來越受到領域重視。目前，國內外均已開展了大量針對生物網絡數據的研究工作，儘管生物網絡在生物信息挖掘中具有重要的作用，但是生物網絡沒有方向性，沒有語義性，在信息獲取和信息挖掘中有著一定的制約。如何建立對於複雜疾病研究更有效的生物網絡還需要進一步的努力。二是關聯基因預測。近年來關於基因功能、基因和疾病關係的生物醫學文獻大量湧現，為了能夠充分利用已有的研究成果，節省人力物力，需要將文獻、文本中的生物學知識抽取出來提供給研究人員，幫助他們預測基因或疾病，加快相關研究的進展。這方面的研究最早追溯到1986年，芝加哥大學教授Swanson曾提出「基於非相關文獻發現」的方法，具體思想被描述為典型的形式是ABC模式。Seki等人採用Swanson的ABC模式，構建了疾病-基因網絡，逐層計算傳遞概率，從而評價基因與目標疾病的相關性，將相關性高的未知相關基因識別為潛在的與目標疾病相關的基因。Lina等人提出一種基於聯合網絡拓撲特徵的挖掘算法來預測潛在的與目標疾病相關的基因，定義了四種網絡拓撲特徵來描述基因網絡，結合這些拓撲特徵通過訓練支持向量機來甄選潛在的相關基因。吳雪兵等人則假設功能上相似的基因可能引起表型上相似的疾病，對基因和疾病表型間的關係直接建模，利用得到的模型結果預測與症狀相關的新致病基因或發現基因間的協作關係。趙研等人基於基因功能一致性和其在蛋白質互作網絡中的拓撲屬性對疾病與基因進行關聯，預測出了 51個新的疾病致病基因。三是多源信息融合方法。基因組數據量龐大，疾病基因之間的關係複雜，不同的預測方法實現的結果並非完全相同，每個方法相應的結果都有一定的意義，為了更好地對關聯基因進行預測，不僅需要更好的疾病潛在基因獲取的方法，更應該關心如何融合不同的有效方法來更精確地預測疾病潛在關聯基因。D-S證據理論是由Dempster於1986年提出，並由他的學生Sharer於1971年改進使之符合有限離散領域中的推理形式。它是一種決策理論，不但能夠處理由於知識的不準確引起的不確定信息，而且能夠處理由於不知道引起的不確定信息，它能滿足比貝葉斯理論更弱的公理系統，當概率值已知時，證據理論就變成了貝葉斯理論。該理論引入信任函數、似然函數及類概率函數等來分別描述命題的精確信任度、不可駁斥的信任度及估計信任度，從而使D-S理論不僅能從不同角度刻畫命題的不確定性，還能處理由於「不知道」而引起的不確定性，即它既能將未知事件明白的表示出來，也能描述事件及其補，使其主觀概率之和為1，因而克服了純概率論模型「不知道」處理的不合理性。
發明內容
(一 )要解決的技術問題本發明的目的在於提出一種基於多源信息融合的疾病潛在關聯基因的獲取方法，融合基於非相關文獻知識發現算法的疾病關聯基因預測方法、基於基因功能相似度算法的疾病關聯基因預測方法和基於回歸預測模型算法的疾病關聯基因預測方法，從全局上預測潛在的關聯基因，為疾病關聯基因獲取提供最佳結果。
( 二 )技術方案為了解決上述技術問題，本發明提供了一種基於多源信息融合的疾病潛在關聯基因獲取方法，該方法包括步驟I :基於非相關文獻知識發現算法的疾病關聯基因預測步驟，獲取第一關聯基因集合；步驟2 :基於功能相似性算法的疾病關聯基因預測步驟，獲取第二關聯基因集合；步驟3 :基於回歸預測模型算法的疾病關聯基因預測步驟，獲取第三關聯基因集合；步驟4 :根據第一、第二和第三關聯基因集合及相應方法下對基因的打分，對驟I、2和3的結果進行基於D-S證據理論的融合，即根據三種方法下的打分結果對三個關聯基因集合中的所有基因重新進行打分，得到最終的判決結果，取排名靠前的作為疾病的潛在關聯基因。所述步驟I包括以下步驟步驟11 :構建疾病的生物網絡；步驟12 :計算疾病同現表型與通過非相關文獻關聯的基因的相關度；步驟13 :計算疾病與關聯基因的相關度，並對得到的基因進行排序，得到以非相關文獻關聯為依據的疾病潛在的關聯基因。所述步驟2包括以下步驟步驟21 :利用在所述步驟I中得到的疾病同現的基因，計算同現基因與非同現基因之間功能相似度，利用基因功能相似度的結果，確定每個疾病同現基因的10個相似基因，擴展生物網絡；步驟22 :利用相似度計算排序前10的基因作為疾病同現基因的相似基因，計算疾病與相似基因的關聯度，並對得到的基因進行排序，得到以功能相似為依據的疾病潛在的關聯基因。所述步驟3包括以下步驟步驟31 :從OMIM資料庫中獲取疾病關聯基因，獲得與疾病相關的已知疾病基因，構成已知關聯基因；從OMIM資料庫得到表型網絡，表型之間的相似度利用表型對應的醫學主題詞表術語間的重疊程度得到；從人類蛋白質相互作用資料庫得到基因相互作用網絡；步驟32 :計算基因與表型的關聯度；步驟33 :根據已知疾病關聯基因評估回歸模型參數；步驟34 :根據回歸模型預測潛在的關聯基因。所述步驟4包括以下步驟步驟41 :利用所述步驟1、2和3獲取疾病的潛在關聯基因，其中分別用B表示基於步驟I得到的疾病潛在關聯基因的集合，C表示基於步驟2得到的疾病潛在關聯基因的集合，D表示基於步驟3得到的疾病潛在關聯基因的集合，Bi, Cj, Dk分別為B，C，D的任一子集;定義集合 為疾病候選關聯基因的集合，E表示 的任一子集，Q = 20，即Q表示所有可能的E集合，O表示空集，m為針對潛在關聯基因的基本概率分配，是從20到(0,1)上的映射函數，m(E)定義為
權利要求
1.一種基於多源信息融合的疾病潛在關聯基因的獲取方法，該方法包括以下步驟 步驟I:通過基於非相關文獻知識發現算法的疾病關聯基因預測步驟獲取第一關聯基因集合； 步驟2 :通過基於功能相似性算法的疾病關聯基因預測步驟獲取第二關聯基因集合； 步驟3 :通過基於回歸預測模型算法的疾病關聯基因預測步驟獲取第三關聯基因集合； 步驟4 :根據所述第一、第二和第三關聯基因集合及在相應步驟下對基因的打分情況，對所述第一、第二和第三關聯基因集合中的所有基因重新進行打分，得到最終的判決結果，取排名靠前的作為疾病的潛在關聯基因。
2.如權利要求I所述的方法，其特徵在於，所述步驟I包括以下步驟 步驟11 :構建疾病的生物網絡； 步驟12 :計算疾病同現表型與通過非相關文獻關聯的基因的相關度； 步驟13 :計算疾病與關聯基因的相關度，並對得到的基因進行排序，得到以非相關文獻關聯為依據的疾病潛在的關聯基因。
3.如權利要求I所述的方法，其特徵在於，所述步驟2包括以下步驟 步驟21 :利用在所述步驟I中得到的疾病同現的基因，計算同現基因與非同現基因之間功能相似度，利用基因功能相似度的結果，確定每個疾病同現基因的10個相似基因，擴展生物網絡； 步驟22 :利用相似度計算排序前10的基因作為疾病同現基因的相似基因，計算疾病與相似基因的關聯度，並對得到的基因進行排序，得到以功能相似為依據的疾病潛在的關聯基因。
4.如權利要求I所述的方法，其特徵在於，所述步驟3包括以下步驟 步驟31 :從OMIM資料庫中獲取疾病關聯基因，獲得與疾病相關的已知疾病基因，構成已知關聯基因；從OMIM資料庫得到表型網絡，表型之間的相似度利用表型對應的醫學主題詞表術語間的重疊程度得到；從人類蛋白質相互作用資料庫中得到基因相互作用網絡；步驟32 :計算基因與表型的關聯度； 步驟33 :根據已知疾病關聯基因評估回歸模型參數； 步驟34 :根據回歸模型預測潛在的關聯基因。
5.如權利要求I所述的方法，其特徵在於，所述步驟4包括以下步驟 步驟41 :利用所述步驟1、2和3獲取疾病的潛在關聯基因，其中分別用B表示基於步驟I得到的第一關聯基因集合，C表示基於步驟2得到的第二關聯基因集合，D表示基於步驟3得到的第三關聯基因集合，Bi, Cj, Dk分別為B，C，D的任一子集； 定義集合 為基因的集合，E表示O的任一子集，Ω = 20，即Ω表示所有可能的E集合，Φ表示空集，m為針對潛在關聯基因的基本概率分配，是從20到(0，1)上的映射函數，m(E)定義為並且滿足:Π1(Φ) = 0,Σ/ (/,) = 1 Ρ(δ )表示一個基因gi在對應於獲得集合E所採用步驟1、2或3中得到的打分； 步驟42 :按照m(E)的表達式計算Bi, Cj, Dk三個對應的基本概率分配Hi1 (Bi)，m2 (Cj)，% (Dk); 步驟43 :對上述三個基本概率分配進行融合，表達式為 m(A) = m' Θm,十/」 ) =丄工 m,(·/; ,(I),) K B1UC^Dt=A 其中，A滿足A e B U C U D，且A中僅含一個元素；即A表示一個候選疾病潛在關聯基因，Hi1(Bi)，Hi2(Cj)，Hi3(Dk)分別為上述三個集合Bi, Cj, Dk的基本概率分配；K為歸一化常數，表達式為 K= Y / ,(^)·/ ；(Γ.)·/;/,(/),) = I- y Dii(Hl)-mAC .)-1)1,(1),.) BtPC S\D^0B CiC,=0 9 步驟44 :計算所有滿足條件的A對應的m(A)，根據m(A)的值由大到小對基因排序，排序靠前的更有可能作為疾病潛在關聯基因。
全文摘要
本發明公開了一種基於多源信息融合的疾病潛在關聯基因的獲取方法，該方法包括基於非相關文獻知識發現的疾病關聯基因預測步驟、基於功能相似性的疾病關聯基因預測步驟以及基於回歸預測模型的疾病關聯基因預測步驟；以及對所述基於非相關文獻知識發現的疾病關聯基因預測步驟、基於功能相似性的疾病關聯基因預測步驟以及基於回歸預測模型的疾病關聯基因預測步驟所獲得的關聯基因分別進行打分，建立對關聯基因的初步分析，然後對各步驟的結果進行融合，得到最終的判決結果，確定疾病的潛在關聯基因。
文檔編號G06F19/00GK102855398SQ20121030937
公開日2013年1月2日 申請日期2012年8月28日 優先權日2012年8月28日
發明者高一波, 陳迪, 盧朋, 陳琳, 劉西, 代文, 宋江龍, 溫偉娜 申請人:中國科學院自動化研究所