植物膠囊在粉霧劑中的應用的製作方法

2023-06-05 14:34:31

專利名稱：：植物膠囊在粉霧劑中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及植物膠囊的應用，尤其是涉及植物膠囊在粉霧劑中的應用。
背景技術：
：文獻ChemPharmBel，1997，45:911中提到，粉霧劑常用粒徑50um-100um的載體與粒徑O.57ym藥物微粉混合，使藥物微粉吸附於載體表面。吸入時藉助吸氣氣流，使粉霧劑獲得足夠功能而進入上呼吸道。隨著吸人過程中呼吸道變窄，氣流速度加快，而與藥物分離。分離後藥物微粉繼續在高氣流作用下進入治療部位或人體肺部而起治療作用。文獻《中國藥業》2005年14巻第l期23-24頁，膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置是第一代產品，該裝置較為簡單，使用原理是，使用時膠囊被金屬刀片或針刺破，在吸入過程中膠囊會旋轉顫動，從而藥用粉末從膠囊壁的孔中釋放出來，藥物隨吸氣進入呼吸道。吸入粉霧劑給藥裝置第二代產品是泡囊型，有碟式吸納器和圓盤狀吸入器。在吸入器含有多個載藥泡囊，使用時，刺破泡囊後，由吸嘴吸入藥物，轉輪可自動轉向下一個泡囊，使用起來較為方便。吸入粉霧劑給藥裝置第三代產品是多劑量貯庫型，這也有很多產品，這些吸入裝置比第二代裝入的容量更大，使用更方便，有些有電動機械功能，還有劑量計數器等，劑量吸入更準確更方便。吸入粉霧劑給藥裝置的第一代產品膠囊型吸入粉霧劑，因為膠囊灌裝方便，吸入裝置簡單便宜，使用成本相對較低，同時膠囊灌裝機和吸入裝置是完全分開的。吸入粉霧劑給藥裝置後二代產品泡囊型和多劑量貯庫型，灌裝藥物粉末和吸入裝置的設備要求特別高，工業成本較高，相對使用成本也較高。所以國內目前基本上都是使用膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置。傳統的膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置有一個缺點，使用的膠囊都是動物空心膠囊，也叫明膠膠囊，動物空心膠囊主要是從動物如牛、豬的皮骨中提煉出來的，主要材質是明膠，該空心膠囊比較硬，比較脆(文獻《中國藥業》2003年12巻第8期82頁，周建平，新一代膠囊——植物膠囊的特性及其應用)，由於這個原因，在吸入粉霧劑給藥裝置使用中，常常會因為扎破後，產生膠囊碎粒和碎末，這些膠囊碎粒和碎末隨著給藥吸入過程進入呼吸道，容易劃傷呼吸道，同時影響藥物的流動性，對排空率和給藥效果有一定的影響。。文獻"新一代膠囊——植物膠囊的特性及其應用"還提到，植物膠囊是以植物纖維素為囊材(羥丙甲基纖維素)，含多聚糖和植物細胞壁的基本組份，經特殊的蘸模工藝和烘乾技術精製而成。隨著純天然概念的滲透，植物膠囊不僅在歐美藥品和功能食品市場受歡迎，在亞洲等發展中國家也成為膠囊劑型的新選，這一個膠囊新品可以定位於全天然或生物製品，順應了當今崇尚自然的消費。而植物膠囊成本相對動物膠囊成本要高，目前主要在於保健食品(膳食補充劑)市場上，一般認為，植物材料吃起來比動物膠囊更安全。目前國內外未發現植物膠囊用於膠囊型吸入粉霧劑。一般認為植物膠囊本身的某些特性不適於膠囊型吸入粉霧劑。究其原因可能是植物膠囊主要是纖維和多糖的成分，製作出來的膠囊壁密度較小，結構為纖維狀，使用顯微鏡觀察比較植物膠囊和明膠膠囊內外壁可以發現，植物膠囊的內外壁比起動物膠囊的內外壁粗糙度要大，而粉霧劑的主料一般都很細，通常情況下，粗糙度太大這種情況容易影響藥物的排空率，因為從物理學的角度看，粗糙度大的話，主料和膠囊囊壁的摩擦作用力相對較大。同時文獻"新一代膠囊——植物膠囊的特性及其應用"提到植物膠囊的通氧性明顯大於明膠膠囊(166/4.3=38.6倍)，提示其密閉性比較差，一般認為密閉性較差會造成膠囊內容物板結，從而影響排空率。粉霧劑吸入裝置的排空率是一個重要指標，中國藥典2005版上規定粉霧劑排空率不得低於90%。
發明內容針對傳統的膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置的缺點，本發明提供了一種新的膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置，我們選用植物膠囊代替常規的空心膠囊，驚奇地發現植物膠囊在膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置的給藥應用中效果非常好，不會產生膠囊碎粒和碎末，這樣在給藥吸入過程中，很好的解決了因為膠囊碎粒和碎末帶來的問題。同時我們研究比較了在吸入粉霧劑中使用植物膠囊和動物膠囊的排空率，出乎意料地發現，使用植物膠囊和動物膠囊的排空率在常溫條件下基本相當，而且在其他一些條件下排空率相對要高，給藥效果更好。究其原因，雖然植物膠囊的內壁較為粗糙，會使一些內容物殘留在膠囊內壁，但是可能是膠囊型吸入粉霧劑中輔料所佔的比例相當大，一般超過95%，造成實際上藥品在植物膠囊和動物膠囊中的殘留相差極少，而且植物膠囊不會產生膠囊碎粒和碎末，孔徑均勻，膠囊內容物較易進入呼吸道，所以造成了上述的結果，而正是由於植物膠囊內較細的內容物(載體粒徑為50um-100Pm)殘留在膠囊內壁，從而增加了植物膠囊的密閉性，大大減少了內容物板結。本發明提供了植物膠囊的應用，其特徵在於植物膠囊在膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置的應用。該過程是，將藥物粉末裝入植物膠囊內，然後把裝有藥物的植物膠囊置於膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置內，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣，然後藥用粉末從膠囊壁的孔中釋放出來，藥物隨吸氣進入呼吸道。本發明提供的植物膠囊在膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置的應用。本發明所說的植物膠囊是用植物纖維素原料製成的空心膠囊，植物膠囊是以植物纖維素為囊材(羥丙甲基纖維素)，含多聚糖和植物細胞壁的基本組份，經蘸模工藝和烘乾技術精製而成。本發明所說的藥物粉末是指用於治療哮喘的吸入用藥物粉末，包括糖皮質激素，e2受體激動劑，茶鹼，抗膽鹼能藥物等藥物，選自其中的一種或其中的幾種，優選糖皮質激素，e2受體激動劑中的一種或其中的幾種，更優選R型-布地奈德、環索奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、福莫特羅、沙美特羅的一種或其中的幾種；最優選R型-布地奈德、環索奈德、丙酸氟替卡松、福莫特羅、沙美特羅的一種或其中的幾種。福莫特羅一般選用酸鹽的形式，如富馬酸福莫特羅和酒石酸福莫特羅；沙美特羅一般選用酸鹽的形式，如昔萘酸沙美特羅，羥萘甲酸沙美特羅等。本發明涉及的植物膠囊優選植物空心膠囊，即用於灌裝藥物用的膠囊殼，可以選自蘇州膠囊有限公司的Vcaps植物膠囊、浙江匯力膠囊有限公司的植物膠囊、秦皇島藥用膠囊公司的海藻多糖空心膠囊、安徽黃山膠囊有限公司的植物空心膠囊。具有一些其它功用的植物空心膠囊，比如具有保健作用，也可以用於本發明中。其中本發明提到的植物膠囊，其植物膠囊材料是基於聚合物組合物，該聚合物組合物包括a)含水量2-10%和粘度在20°C下於2%水溶液中測定為3-15cPs的至少一種纖維素醚90-99.98重量％，b)潔冷膠0.01-5重量％，和c)選自亞乙基二胺四乙酸、檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物的螯合劑0.01-8重量％。本發明提供的植物膠囊粉霧劑給藥裝置和動物膠囊粉霧劑給藥裝置在使用中優勢明顯，使用時扎破膠囊後，膠囊不破碎，沒有膠囊碎粒和碎末，我們做了大量的對比試驗，其中植物膠囊選用蘇州膠囊有限公司的Vcaps植物膠囊(編號l)、秦皇島藥用膠囊公司的海藻多糖空心膠囊(編號2);動物膠囊選用新昌縣第六膠丸廠(編號3)和浙江匯力膠囊有限公司生產的明膠空心膠囊(編號4)，膠囊型號3#號膠囊；粉霧劑給藥裝置選用上海天平製藥廠的產品。試驗方法準備同一批次編號l，2，3，4的膠囊各90粒，將製備好的乾粉分別裝入植物膠囊和動物膠囊中，在不同的條件下，分別在常溫(25°C±2°C/60%RH±10%)下放置1個月，3個月，分別在高溫(60。C土2。C)，高溼(25°C±2°C/90%RH±5%)和低溼(25°C±2°C/20%RH±5%)下放置5天，10天，每次分別取編號1，2，3，4的膠囊各10粒，分別進行粉霧劑吸入試驗，觀察扎破現象，統計扎破後的破碎率和計算平均排空率。其中不同的條件，參考中國藥典2005原料藥和藥物製劑穩定性試驗指導原則，RH代表相對溼度，士後面的數代表可以浮動的數值範圍，破碎率是指在試驗中，當膠囊被扎破後，膠囊發生了碎裂的概率，並且隨著吸入的過程，有部分膠囊碎粒被吸出粉霧劑給藥裝置。排空率的計算按照中國藥典2005版附錄IL所附粉霧劑的排空率方法。本次實驗選用的藥用粉末為按照中國藥典2005年標準的粉霧劑藥用粉末，藥物粒度大小在10(jm以下，其中大部分應在5ijm以下，為改善粉末流動性，加入了載體粒徑為50um-100yni的結晶乳糖；本實驗選用的粉末是實施例二中粉末。tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7從表1的數據顯示，本發明提供的植物膠囊粉霧劑給藥裝置和動物膠囊粉霧劑給藥裝置在使用中優勢明顯，有效地解決了囊殼破碎帶來的膠囊碎粒和碎末問題。在不同的條件下，使用吋扎破膠囊後，植物膠囊粉霧劑給藥裝置不產生膠囊碎粒和碎末；而動物膠囊粉霧劑給藥裝置除了在高溼條件下，因為囊殼變軟變粘的緣故，扎破過程不發生破碎，其餘的條件下，扎破過程均不同程度地產生了膠囊碎粒和碎末，常溫3個月動物膠囊破碎率達到了40%，而高溫10天後，破碎率高達90%。該實驗數據還顯示，植物膠囊在常溫、高溫和低溼的條件下，穩定性均較好；高溼的條件下，略微變軟。而動物膠囊在常溫、高溫和低溼的條件下，穩定性相比植物膠囊均要差，特別是高溼的條件下，囊殼變粘。其中在吸入過程中，在常溫O天的條件下，植物膠囊要和動物膠囊的排空率基本相當，說明植物膠囊在粉霧劑中的適應性較好，隨著常溫1個月和3個月，從結果上可以看到，植物膠囊灌裝條件下，穩定性較高，排空率相差不大，如常溫O天和常溫3個月的排空率基本相當；而動物膠囊灌裝條件下，穩定性較差，時間對排空率影響較大，如常溫0天和常溫3個月的排空率相差3%左右。而在其他一些條件下，植物膠囊的排空率比動物膠囊排空率要高，可能的原因是在各種條件下，藥物粉末在植物膠囊裡比動物膠囊裡的穩定性較好，所以藥物粉末一直保持0天時候的流動性狀態。通過植物膠囊代替動物膠囊在粉霧劑吸入裝置中的應用，從實驗數據可以看出，本發明還有優點植物膠囊代替動物膠囊在粉霧劑吸入裝置中的應用，易於保存，保質期較長，效果更好等特點。此外，我們改變不同的粉末來在常溫下考察以上的破碎率和排空率的實驗，選用了實施例三中配方的R-布地奈德(表2)藥粉、實施例五中配方的丙酸氟替卡松(表3)藥粉、實施例十一中配方的糠酸莫米松(表4)藥粉，實施例六中配方的丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特羅藥粉(表5)，準備同一批次編號l，2，3，4的膠囊各120粒(每種藥每種膠囊各三十粒)，將製備好的乾粉分別裝入植物膠囊和動物膠囊中，每次分別取編號l，2，3，4的膠囊各10粒，分別進行粉霧劑吸入試驗，觀察扎破現象，統計扎破後的破碎率和計算平均排空率。其中常溫條件，參考中國藥典2005原料藥和藥物製劑穩定性試驗指導原則，破碎率是指在試驗中，當膠囊被扎破後，膠囊發生了碎裂的概率，並且隨著吸入的過程，有部分膠囊碎粒被吸出粉霧劑給藥裝置。排空率的計算按照中國藥典2005版附錄IL所附粉霧劑的排空率方法。本次實驗選用的藥用粉末為按照中國藥典2005年標準的粉霧劑藥用粉末，藥物粒度大小在10pm以下，其中大部分應在5ijm以下，為改善粉末流動性，加入了載體粒徑為50um-100um的結晶乳糖，得到的實驗結果如下表2R-布地奈德的植物膠囊粉霧劑給藥裝置和動物膠囊粉霧劑給藥裝置數據對比:條件tableseeoriginaldocumentpage8表3丙酸氟替卡松的植物膠囊粉霧劑給藥裝置和動物膠囊粉霧劑給藥裝置數據對比條件tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10從表2到表5的數據情況顯示，得出的結論和表l的結論一致。即，植物膠囊在粉霧劑裝置中的應用效果明顯比動物膠囊要好，不會膠囊碎粒和碎末；而且說明了不同的藥物粉末在植物膠囊中比動物膠囊中的穩定性均要好，所以使用植物膠囊代替動物膠囊在粉霧劑中的應用，優勢明顯。植物膠囊主要是纖維和多糖的成分，製作出來的膠囊壁密度較小，結構為纖維狀，使用顯微鏡觀察比較植物膠囊和明膠膠囊內外壁可以發現，植物膠囊的內外壁比起動物膠囊的內外壁粗糙度要大，而粉霧劑的主料一般都很細，通常情況下，粗糙度太大這種情況容易影響藥物的排空率，因為從物理學的角度看，粗糙度大的話，主料和膠囊囊壁的摩擦作用力相對較大。但是實際的實驗證實，在吸入粉霧劑中使用植物膠囊和動物膠囊的排空率，出乎意料地發現，使用植物膠囊要和動物膠囊排空率在常溫O天條件下基本相當，而且在其他一些條件下排空率相對要高，穩定性要好，給藥效果更好。為此我們進一步做了休止角的實驗來證實藥物粉末在植物膠囊中比動物膠囊中的穩定性好。休止角試驗方法同以上實驗提到的條件，準備同一批次編號l,2，3，4的膠囊，將製備好的實施例二中配方的主料乾粉分別裝入植物膠囊和動物膠囊中，在常溫(25°C±2°C/60%RH±10%)下放置1個月，3個月。採用固定漏鬥法，即將漏鬥固定在適宜高度H，粉粒置漏鬥中，使自然流下成堆，至圓錐體的頂端剛接觸到漏鬥出口時為止，測定圓錐底面的半徑r，計算休止角，休止角-arctg(H/r)，實驗結果如表6:表6.植物膠囊粉霧劑和動物膠囊粉霧劑的休止角測定數據對比:tableseeoriginaldocumentpage10眾所周知，粉霧劑粉末休止角較大，流動性就差，導致排空率降低。從表6數據可以看出，常溫下從0天到3個月，植物膠囊粉霧劑的休止角基本不變，所以排空率也基本不變，而動物膠囊粉霧劑的休止角變化較大，所以排空率也變化較大。同時也說明植物膠囊粉霧劑比動物膠囊粉霧劑的穩定性要好。本發明提供的植物膠囊粉霧劑給藥裝置和動物膠囊粉霧劑給藥裝置在使用中優勢明顯。主要體現在(1)植物膠囊在粉霧劑給藥裝置使用時，不會產生膠囊碎粒和粉末。(2)藥物粉末在植物膠囊比起在動物膠囊中的穩定性要好，從而保持了較好的流動性，保持了較好的排空率，保持了較好的給藥效果。具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本
發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。植物膠囊選用蘇州膠囊有限公司的Vcaps植物膠囊(編號1)、秦皇島藥用膠囊公司的海藻多糖空心膠囊(編號2)，粉霧劑給藥裝置選用上海天平製藥廠的產品。實施例一稱取適量藥物及其輔料粉末裝入空心Vcaps植物膠囊內，裝好膠囊，精確稱量膠囊藥粒，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用每分鐘60L土5L的氣流速度抽吸4次，每次1.5秒，稱定重量，用小刷或適宜用具拭淨殘留，再稱定囊殼重量，求出該粒的排空率。實施例二按照每粒膠囊含有環索奈德160ug，結晶性乳糖16mg的配方的藥物粉末，裝入空心Vcaps植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例三按照每粒膠囊含有ZL2005100152715的方法製得R型布地奈德200Ug，結晶性乳糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心海藻多糖植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例四按照每粒膠囊含有ZL2005100152715的方法製得布地奈德200ug，甘氨酸20mg的配方的藥物粉末，裝入空心海藻多糖植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例五將每粒膠囊含有丙酸氟替卡松125ug，殼聚糖15mg的配方的藥物粉末，裝入空心海藻多糖植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例六將每粒膠囊含有丙酸氟替卡松lOOug，昔萘酸沙美特羅5yg，殼聚糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心Vcaps植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例七將每粒膠囊含有環索奈德80ug，富馬酸福莫特羅4^g，結晶性乳糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心海藻植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例八將每粒膠囊含有布地奈德lOOug，富馬酸福莫特羅4ug，結晶性乳糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心Vcaps植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例九將每粒膠囊含有環索奈德100ug，昔萘酸沙美特羅5ug，結晶性乳糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心Vcaps植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例十將每粒膠囊含有糠酸莫米松100ug，昔萘酸沙美特羅5ug，結晶性乳糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心Vcaps植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。實施例i"^一將每粒膠囊含有糠酸莫米松lOOwg，結晶性乳糖20mg的配方的藥物粉末，裝入空心海藻植物膠囊內，裝好膠囊，然後把裝有藥物的植物膠囊置於粉霧劑給藥裝置內，擠壓，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣三次，藥物隨吸氣進入呼吸道。權利要求1.植物膠囊在膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置中的應用。2.如權利要求1所述的植物膠囊的應用，其特徵在於植物膠囊在膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置的應用過程是將藥物粉末裝入植物膠囊內，然後把裝有藥物的植物膠囊置於膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置內，膠囊被扎破，用鼻或口吸氣，然後藥用粉末從膠囊壁的孔中釋放出來，藥物隨吸氣進入呼吸道。3.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於植物膠囊是用植物纖維素原料製成的空心膠囊。4.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於植物膠囊是以植物纖維素為囊材，含多聚糖和植物細胞壁的基本組份，經蘸模工藝和烘乾技術精製而成。5.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於植物膠囊材料是基於聚合物組合物，該聚合物組合物包括a)含水量2-10%和粘度在20°C下於2%水溶液中測定為3-15cPs的至少一種纖維素醚90-99.98重量％，b)潔冷膠0.01-5重量°%，和c)選自亞乙基二胺四乙酸、檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物的鰲合劑0.01-8重量％。6.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於藥物粉末是用於治療哮喘的吸入用藥物粉末，選自糖皮質激素，e2受體激動劑，茶鹼，抗膽鹼能藥物一種或其中的幾種。7.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於藥物粉末是用於治療哮喘的吸入用藥物粉末，選自糖皮質激素，e2受體激動劑的一種或其中的幾種。8.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於藥物粉末是用於治療哮喘的吸入用藥物粉末，選自R型-布地奈德、環索奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美松、福莫特羅、沙美特羅的一種或其中的幾種。9.如權利要求1或2所述的植物膠囊的應用，其特徵在於藥物粉末是用於治療哮喘的吸入用藥物粉末，選自R型-布地奈德、環索奈德、丙酸氟替卡松、福莫特羅、沙美特羅的一種或其中的幾種。全文摘要本發明涉及植物膠囊在粉霧劑中的應用，提供了一種新的膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置，選用植物膠囊代替常規的空心膠囊，植物膠囊在膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置的給藥應用中效果非常好，不會產生膠囊碎粒和碎末，這樣在給藥吸入過程中，很好的解決了因為膠囊碎粒和碎末帶來的問題。同時在吸入粉霧劑中使用植物膠囊和動物膠囊的排空率在常溫條件下基本相當，而且在其他一些條件下排空率相對要高，給藥效果更好。文檔編號A61P11/00GK101433527SQ200710150148公開日2009年5月20日申請日期2007年11月13日優先權日2007年11月13日發明者張其婉,娜李,李宏玲,馬曉勇申請人:天津金耀集團有限公司