鼻噴製劑的質量控制方法

2023-06-05 02:34:41 1

專利名稱：鼻噴製劑的質量控制方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑，具體涉及一種鼻噴製劑的質量控制方法。
背景技術：
鼻噴製劑是一種通過呼吸道給藥的製劑。由於鼻腔具有良好的血液供應，較 大的黏膜面積，經鼻腔給藥有起效快，易被患者接受等優點。同時由於鼻腔給藥 的這種特點，鼻噴製劑顆粒大小分布對於呼吸道給藥效果的影響很大，因此，對 藥物、輔料、載體的顆粒分布、表面性質以及裝置、配方、工藝，對產品使用後 形成的顆粒分布的影響進行定性、定量的表徵，至關重要。現有鼻噴製劑質量標 準為中國藥典二部關於噴劑部分的要求，只對總噴次，每噴噴量，裝量差異等進 行了基本的規定。現行的中國藥典方法只能監測出顆粒的大小分布，而對吸入顆 粒將沉積在何處，各個部位的沉積量無法作出評價。但是，作為評價鼻噴製劑質 量的最重要參數是霧滴粒度分布的測定，而目前國際採用雷射衍射粒度儀對顆粒 粒度進行檢測，可以測量顆粒的粒度分布和累積分布，建立時間粒度曲線圖，檢 測噴出的霧型，包括橫向和縱向的霧型。中國藥典中未對鼻噴製劑的含量均一度 有所規定，而該項目的評估不僅就單一容器各個使用階段的藥物含量均一性，及 容器之間和批次之間的含量均一性進行評估，還可以從整體上反映處方、生產工 藝等因素變化對給藥劑量的影響。針對鼻噴製劑標準的量化要求，相對將鼻噴制 劑各項監測指標控制在較窄的範圍內，提升鼻噴製劑標準，從而將能夠從更多的 參數上分析、評價、控制藥品的質量。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，探討影響顆粒分布的因 素，建立鼻噴製劑質量控制方法。
本發明提供了一種鼻噴製劑質量控制方法，該質量控制方法建立了下列標
準
(1)鼻噴製劑的霧滴粒度
①累積分布達到10%時所對應的霧滴粒徑，DSD (0.1)的範圍為15ym-50 y m;② 累積分布達到50%時所對應的霧滴粒徑，DSD (0.5)的範圍為40u m~110
③ 累積分布達到90%時所對應的霧滴粒徑，DSD(0.9)的範圍為75 u m -250
u m;
④ 噴霧劑霧滴分布的跨度Span值為0-2.5; (2)鼻噴製劑的霧形
噴霧的橫截面霧形噴霧橫截面的噴霧最長軸的長度與最短軸的長度的比值 為1-1.6;
噴霧縱截面霧形噴霧縱截面的噴霧與噴嘴之間的角度為90±5度；噴霧的 長度不小於2-7cm;噴霧的錐角為10°-40°，所述噴霧的錐角為噴霧縱截面觀察 到的噴霧所形成扇形的夾角；
(3) 鼻噴製劑進入氣管及肺部的物質佔噴出總物質的比例為0-5%;
(4) 鼻噴製劑滲透壓為280-370mOsmmol/L;
(5) 鼻噴製劑相對密度在為1.00-1.05g/ml;
(6) 鼻噴製劑含量均一度為85%-115%。
所述噴霧的橫截面的噴霧最長軸長度為噴霧的橫截面上通過質心或重心的 最遠的兩點間的距離；其中，噴霧最長軸長度在噴頭距檢測點或檢測面的距離為 3cm時為6.3mm 33mm，噴霧最長軸長度在噴頭距檢測點或檢測面的距離為6cm 時為16.2mm 66mm。
本發明基於下列試驗 試驗例一
以氟替卡松鼻噴製劑為樣品，檢測霧滴粒度取氟替卡松鼻噴製劑樣品3
瓶，噴頭距檢測中心的距離分別為3cm、 6cm、 12cm，取三次試驗的平均值。 檢測時間10s
3cmAverage DSD(O. 1):38. 18
Average DSD(O. 5):86. 42
Average DSD(O. 9):150. 05
Span:1. 29
6cmAverage DSD(O. 1):37. 57
412cm
Average
Average
Span:
Average
Average
Average
Span:
DSD(O. 5) DSD (0.9)
DSD(O. 1) DSD(O. 5) DSD (0.9)
85. 93 154. 97
1. 37 46. 52 99. 54 184. 01
1. 38
其中Average DSD指平均霧滴粒度(Average droplet size distribution)
Average DSD (0.1): 38.18 ，指小於38.18 u m的霧滴體積佔所有檢測到的 霧滴體積的10%。
Average DSD (0.5): 86.42 u m，指小於86.42 y m的霧滴體積佔所有檢測到的 霧滴體積的50%。
Average DSD (0.9): 150.05 um， 指小於150.05 n m的霧滴體積佔所有檢測到 的霧滴體積的90%。
Span指分布區間或分布跨度
Span: 1.29指[Average DSD (0.9) - Average DSD (0.1) ]/Average DSD (0.5) =(150.05-38.18) /86.42=1.29
試驗例二，以曲安耐得鼻噴製劑為樣品檢測霧滴粒度取氟替卡松鼻噴製劑樣品
3瓶，噴頭距檢測中心的距離分別為3cm、 6cm、 12cm，取三次試驗的平均值。
檢測時間0.030s
3 cmAverageDSD(O.1)24. 63
AverageDSD(O.5)53. 52
AverageDSD(O.9)97. 40
Span:1. 36
6cmAverageDSD(O.1)30. 22
AverageDSD(O.5)55. 08
AverageDSD CO-9)94.80
Sp如1. 17
12cmAverageDSD (0.1)38. 77
AverageDSD(O.5)77. 45
AverageDSD(O.9)160. 87
Span:1. 58
其中Average DSD指平均霧滴粒度(Average droplet size distribution)
Average DSD (0.1): 24.63 u m ，指小於24.63 u m的霧滴體積佔所有檢測到的 霧滴體積的10%。
Average DSD (0.5): 53.52 w m， 指小於86.42 y m的霧滴體積佔所有檢測到的 霧滴體積的50%。
Average DSD (0.9): 97.40 u m，指小於150.05 u m的霧滴體積佔所有檢測到的霧滴體積的卯％。
Span指分布區間或分布跨度
Span: 1.36指[Average DSD (0.9) - Average DSD (0.1) ]/Average DSD (0.5) =(97.40-24.63) /53.52=1.29
試驗例三，以莫米他松鼻噴製劑為樣品檢測霧滴粒度取氟替卡松鼻噴製劑樣品 3瓶，噴頭距檢測中心的距離分別為3cm、 12cm，取三次試驗的平均值。
檢測時間0. 030s
Average DSD(O. 1)19.04
Average DSD(O. 5)51.10
Average DSD(O. 9)156.93
Span:2.70
Average DSD(O. 1)20.38
Average DSD(O. 5)44.15
Average DSD (0.9)108.34
Span:1.99
其中Average DSD指平均霧滴粒度(Average droplet size distribution)
Average DSD (0.1): 19.04ym ，指小於19.04 u m的霧滴體積佔所有檢測到的 霧滴體積的10%。
Average DSD (0.5): 51.10nm， 指小於51.10y m的霧滴體積佔所有檢測到的 霧滴體積的50%。
Average DSD (0.9): 156.93 um, 指小於156.93 u m的霧滴體積佔所有檢測到 的霧滴體積的90%。
Span指分布區間或分布跨度
Span: 1.36指[Average DSD (0.9) - Average DSD (0.1) ]/Average DSD (0,5) =(156.93-19.04) /51.10=2.70
通過上述試驗，鼻噴製劑質量控制中，對霧滴粒度的標準為描述噴霧劑小霧滴
所佔的比例，Average DSD (0.1)的值在15 u m-50 u m。 Average DSD (0.1)的 值等於15um時，說明10%的霧滴可能進入呼吸道，細微霧滴過多增加藥物進 入呼吸道的機會，可能引發不良反應。隨著Average DSD (0.1)值的增大，可能 進入氣管及肺部的霧滴量相應減少。
描述噴霧劑霧滴的總體粒度特徵，Average DSD (0.5)的值在40 y m~110 w m之 間。Average DSD (0.5)值過大，噴霧劑噴出的霧滴過大，不利於鼻腔黏膜對藥 物的吸收；Average DSD (0.5)值過小 噴霧劑噴出的霧滴過小，進入氣管及肺 部的量相應增加，可能引發不良反應。
描述噴霧劑大霧滴所佔的比例，Average DSD (0.9)的值在75 y m -250um。 Average DSD (0.9)值過大(大於250um)，大霧滴佔的比例過大，鼻腔黏膜易 吸收的藥物量相應減少。
描述噴霧劑霧滴分布的跨度，Span值大於0，小於2.5。 Span越小，霧滴粒度分布越集中，Span越大，霧滴粒度分布越分散。Span值越小表明噴霧的質量越可 控，在Average DSD (0.5)值一定的條件下，Span值越小越好。
試驗例四，以氟替卡松鼻噴製劑為樣品檢測顆粒分布利用Anderson八級撞擊 取樣器，模擬人體呼吸道系統檢測各部位顆粒分布，從而保證藥物吸入量。
小於9 ii m的粒子佔的質量比例0.11 %
試驗例五，以曲安耐得鼻噴製劑為樣品檢測顆粒分布利用Anderson八級撞擊 取樣器，模擬人體呼吸道系統檢測各部位顆粒分布，從而保證藥物吸入量。
小於m的粒子佔的質量比例 0.36%
試驗例六，以莫米他松鼻噴製劑為樣品檢測顆粒分布利用Anderson八級撞擊取 樣器，模擬人體呼吸道系統檢測各部位顆粒分布，從而保證藥物吸入量。
小於9um的粒子佔的質量比例 0.09%
通過上述試驗，鼻噴製劑質量控制中噴霧劑進入氣管及肺部的物質佔噴出總物 質的比例應在0-5%之間，越小越好。空氣動力學粒徑小於9wm的霧滴可能進 入氣管及肺部，希望空氣動力學粒徑小於9um的霧滴越少越好，通過Andersen 實驗測定進入氣管及肺部的霧滴所含物質佔總的噴出物質的比例。該比例值不應 大於5%，即空氣動力學粒徑小於9ym的霧滴所含的物質不大於總的噴出物質 的5%。
試驗例七，以氟替卡松鼻噴製劑為樣品檢測霧型指噴霧劑噴霧霧形，包括 噴霧橫截面，噴霧縱截面。採用雷射粒度分析儀對鼻噴製劑的霧型可控，保證鼻 噴製劑在鼻腔內的均勻附著，從而保證最大限度的給藥劑量。
平均最長軸(mm) 21 20. 7 36. 1 35. 6
長軸與短軸比例 1. 4 1. 3 1. 3 1. 3
噴霧方向 開始階段 末尾階段
與噴口平均角度(。) 87. 5 87. 6
噴霧錐角(°) 19. 7 21.0
試驗例八，以莫米他松鼻噴製劑為樣品檢測霧型指噴霧劑噴霧霧形，包括噴霧 橫截面，噴霧縱截面。採用雷射粒度分析儀對鼻噴製劑的霧型可控，保證鼻噴制 劑在鼻腔內的均勻附著，從而保證最大限度的給藥劑量。
平均最長軸(mm)長軸與短軸比例
段段段段
開末開末噴霧方向 與噴口平均角度C) 噴霧錐角(°) 開始階段 93. 2 26. 1
末尾階段 91.1 22.6
通過上述試驗，鼻噴製劑質量控中，鼻噴製劑霧形的標準為噴霧橫截面霧
形的噴霧最長軸的長度與最短軸的長度的比值1-1.6，噴霧縱截面霧形噴霧縱截 面霧形噴霧縱截面的噴霧與噴嘴之間的角度為90° ±5°;噴霧的長度不小於一定 值(2cm-7cm);噴霧的錐角在一定的範圍內(10°-40°)。
噴霧橫截面
噴霧最長軸長度，指噴霧的橫截面上通過質心或重心的最遠的兩點間的距離。
其中噴霧最長軸長度在噴頭距檢測點或檢測面的距離為3cm時應為 6.3mm 33mm。噴霧最長軸長度在噴頭距檢測點或檢測面的距離為6cm時應為 16.2mm 66mm。噴霧最長軸長度過長，噴霧橫截面過大，藥物到達鼻腔內部的 藥物量減少，不利於發揮治療作用。噴霧最長軸長度過短，噴霧橫截面過小，藥 物到達鼻腔內部的面積過小，不利於發揮治療作用。
噴霧最短軸長度，指噴霧的橫截面上通過質心或重心的最近的兩點間的距 離。用來與噴霧最長軸長度比較，
噴霧最長軸的長度與最短軸的長度的比值說明描述噴霧橫截面的形狀。噴 霧最長軸的長度與最短軸的長度的比值在1-1.6，值越接近l，噴霧橫截面越接近 正圓，噴霧劑質量越好。噴霧最長軸的長度與最短軸的長度的比值過大時，在不 同的方向藥物分布不均勻，影響療效。
噴霧縱截面
噴霧與噴嘴之間的角度
描述噴霧的方向性噴霧與噴嘴之間的角度應為85±5度，優選近90度。 噴霧與噴嘴之間的角度過大時，在不同的方向藥物分布不均勻，影響療效。
噴霧在距離噴嘴lcm處的寬度描述噴霧的形狀。離噴嘴lcm處噴霧的寬 度應在一定的範圍之內(0.5cm-1.5cm)。過寬，藥物到達鼻腔內部的藥物量減少， 不利於發揮治療作用。過窄，藥物到達鼻腔內部的面積過小，不利於發揮治療作
4 4 4 6
5 7
2 2
4 71
4 3
段段段段
階階階階
始尾始尾
開末開末用。
噴霧的長度描述噴霧能夠達到的距離。噴霧的長度應不小於一定值
(2-7cm)。過小，噴霧不能達到治療部位。
噴霧的錐角描述噴霧的形狀。噴霧的錐角應在10-40度內。過大，藥物到
達鼻腔內部的藥物量減少，不利於發揮治療作用。過小，藥物到達鼻腔內部的面 積過小，不利於發揮治療作用。噴霧的錐角為噴霧過程中所覆蓋的噴霧角度。
試驗例九，以曲安耐得鼻噴製劑為樣品檢測滲透壓
滲透壓 324mOsmmol/L
試驗例十，以莫米他松鼻噴製劑為樣品檢測滲透壓
滲透壓 315mOsmmol/L
人體的血漿滲透壓在300mOsmmol/L左右，因此鼻噴的毫滲透壓摩爾濃度接近 300mOsmmol/L ，從而降低高滲溶血機率。 一 般控制鼻噴滲透壓在 280-3 70mOsmmol/L。
試驗例十一，以氟替卡松鼻噴製劑為樣品檢測密度
密度 1.026
試驗例十二，以曲安耐得鼻噴製劑為樣品檢測密度
密度 1.040
在噴霧劑製備過程中有可能帶入氣泡，帶入的氣泡會影響噴霧劑的質量。噴霧劑 的密度與氣泡的量呈負相關，氣泡越多，噴霧劑的密度越小。通過測定噴霧劑的 密度控制噴霧劑中的氣泡。 一般控制鼻噴密度在1.00-1.05g/ml。
試驗例十三，以氟替卡松鼻噴為樣品監測含量均一度在前期、後期各取5個噴 次，並對每個噴次進行含量測定，根據試驗結果確定含量均一度
9單噴主藥量與標示主藥量比值(％)
102.08
100.00 前期 99.70
103.59
99.49
均值99.50
100.46 96.73
後期 96.80
99.55
96.56
可以評估單一容器前期和後期多撳的藥物含量的一致性，及容器之間和批次之間 的均一性，從而在整體上反映製劑處方、生產工藝等因素變化對給藥劑量的影響。 鼻噴製劑含量均一度要求在85%-115%。
本發明通過控制鼻噴製劑劑量的相對標準偏差影響療效，控制鼻噴製劑的霧 粒、霧型及分布，對決定進入肺部的細小顆粒比例可控。通過對這些條件的控制 提高鼻噴製劑標準，使密度、滲透壓、含量均一度達到穩定，進而達到可控條件， 從而加強鼻噴製劑治療的穩定性。
具體實施例方式
實施例l，以氟替卡松鼻噴為樣品質量控制檢測 1)檢測霧滴粒度
檢測時間10s
3cm Average DSD(O. 1) : 18.08
Average DSD(O. 5) : 45. 15 Average DSD (0.9) : 97.876cm
12cm
Span:1. 77
Average DSD(O. 1)22. 97
Average DSD(O. 5)41. 22
Average DSD (0.9)83. 50
Span:1. 47
Average DSD(O. 1)31. 77
Average DSD(O. 5)54. 26
Average DSD (0.9)83. 60
Span:0. %
2)檢測顆粒分布利用Anderson八級撞擊取樣器，模擬人體呼吸道系統檢; 各部位顆粒分布
小於9 n m的粒子佔的質量比例 0. 10%
3)檢測霧形採用雷射粒度分析儀對鼻噴製劑的霧型進行檢測。
平均最長軸(mm)長軸與短軸比例 19.1 1.4 17.1 1.4
30.4 1.3
31.5 1.5
噴霧方向 開始階段 末尾階段
與噴口平均角度c)
91. 0 88.2
噴霧錐角(°) 15.4 16. 3
4)檢測含量均一度
單噴主藥量與標示主藥量比值(％)
前期
後期
105.01
104.91
101.31
102.91
105.61
104.98
101.39
102.23
101.86
101.03
均值
103. 13
段段段段
階階階階
始尾始尾
開末開末
m5)檢測滲透壓:
320mOs腿ol/L
6)檢測密度:
密度
1. 037
試驗例2:以曲安耐得鼻噴為樣品，質量控制檢測 1)檢測霧滴粒度
檢測時間10s
3 cmAverage DSD(O. 1)18. 54
Average DSD(O. 5)49. 37
Average DSD (0.9)98. 54
Span:1.62
6 cmAverage DSD(O. 1)19. 94
Average DSD(O. 5)43. 01
Average DSD(O. 9)87. 76
Sp朋1. 58
12cmAverage DS緣1)26. 39
Average DSD(O. 5)54. 63
Average DSD (0.9)88. 82
Span :1. 14
2) 檢測顆粒分布利用Anderson八級撞擊取樣器，模擬人體呼吸道系統檢測各 部位顆粒分布
小於9 u m的粒子佔的質量比例 0. 0%
3) 檢測霧形採用雷射粒度分析儀對鼻噴製劑的霧型進行檢測
平均最長軸(mm)長軸與短軸比例 17.7 1.4
15.3 1.4
28.4 1.3
30.5 1.4
段段段段
開末開末
m
12噴霧方向 開始階段 末尾階段
與噴口平均角度(°) 90.8 87. 2
噴霧錐角(°)
14. 6
15. 3
4)檢測
均一J
單噴主藥量與標示主藥]
105.41 103. 83
前期 102.05 102.14 101. 22 101. 58
100.42 後期 100.05
100. 62 99. 82
:比值(％)
5)檢測滲透壓:
6)檢測密度:
滲透壓
均值
101. 71
311m0s腿ol/L 1. 041
含〗
試驗例3:以莫米他松鼻噴為樣品，質量控制檢; 1)檢測霧滴粒度
檢測時間10s 3cm
6cm
12cm
AverageDSD(O.1)19. 15
AverageDSD(O.5)49. 54
AverageDSD(O.9)116.66
Span:1. 97
AverageDSD(O.1)21. 10
AverageDSD(0.5)43. 46
AverageDSD(O.9)91. 57
Span:1. 62
AverageDSD(O.1)25. 92
AverageDSD(O.5)55. 07
AverageDSD(O.9)91. 37
Span:1. 19
2)檢測顆粒分布利用Anderson八級撞擊取樣器，模擬人體呼吸道系統檢測各
13小於9 u m的粒子佔的質量比例 0. 06%
3)檢測霧形採用雷射粒度分析儀對鼻噴製劑的霧型進行檢5
平均最長軸(mm)長軸與短軸比例 16.7 1.5
20.0 1.3 29.9 1.4
30.1 1.4
噴霧方向 開始階段 末尾階段
與噴口平均角度(°) 90. 5 89. 5
噴霧錐角(°) 15. 1 15. 9
4)檢測含量均一度:
單噴主藥量與標示主藥量比值(％)
103. 23
前期
後期
98.98 99. 29 99. 60 99. 37
99. 74 98. 71
100. 80 100. 22 101.39
均值 100. 14
5)檢測滲透壓:
318m0s鵬ol/L
6)檢測密度:
1. 036
段段段段
階階階階
始尾始尾
開末開末
m
權利要求
1、一種鼻噴製劑質量控制方法，其特徵在於該質量控制方法建立了下列標準(1)鼻噴製劑的霧滴粒度①累積分布達到10％時所對應的霧滴粒徑，DSD0.1的範圍為15μm-50μm；②累積分布達到50％時所對應的霧滴粒徑，DSD0.5的範圍為40μm～110μm；③累積分布達到90％時所對應的霧滴粒徑，DSD0.9的範圍為75μm-250μm；④噴霧劑霧滴分布的跨度Span值為0-2.5；(2)鼻噴製劑的霧形噴霧的橫截面霧形噴霧橫截面的噴霧最長軸的長度與最短軸的長度的比值為1-1.6；噴霧縱截面霧形噴霧縱截面的噴霧與噴嘴之間的角度為90±5度；(3)鼻噴製劑進入氣管及肺部的物質佔噴出總物質的比例為0-5％；(4)鼻噴製劑滲透壓為280-370mOsmmol/L；(5)鼻噴製劑相對密度為1.00-1.05g/ml；(6)鼻噴製劑含量均一度為85％-115％。
2、 根據權利要求1所述的一種鼻噴製劑質量控制方法，其特徵在於所述噴 霧的橫截面的噴霧最長軸長度為噴霧的橫截面上通過質心或重心的最遠的兩點 間的距離；其中，噴霧最長軸長度在噴頭距檢測點或檢測面的距離為3cm時為 6.3mm 33mm，噴霧最長軸長度在噴頭距檢測點或檢測面的距離為6cm時為 16.2mm 66mm。
3、 根據權利要求1所述的一種鼻噴製劑質量控制方法，其特徵在於所述噴 霧縱截面噴霧的長度不小於2-7cm;噴霧的錐角為10。-40°,所述噴霧的錐角為 噴霧縱截面觀察到的噴霧所形成扇形的夾角。
全文摘要
本發明公開了一種鼻噴製劑的質量控制方法，本發明建立了對鼻噴顆粒分布、霧型和吸入劑的分布的控制標準。本發明的質量控制方法提高了鼻噴製劑質量控制的準確性和有效性，本發明通過控制鼻噴製劑的霧粒、霧型及分布以及進入肺部的鼻噴製劑細小顆粒比例。從而提高鼻噴製劑標準，使鼻噴製劑密度、粘度、持恆懸浮度達到穩定的可控條件，加強鼻噴製劑治療的穩定性。有利於實現對鼻噴製劑質量的有效控制。
文檔編號G01N33/15GK101592647SQ20081003812
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月28日 優先權日2008年5月28日
發明者夏春秀, 曾昭氚, 王曉飛, 傑 田 申請人:上海復星普適醫藥科技有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司