磺醯胺化合物及其用途的製作方法

2023-06-05 12:17:01

專利名稱：磺醯胺化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的磺醯胺化合物。更詳細地說，涉及作為藥物有效成分有用 的磺醯胺化合物的用途。
背景技術：
骨質疏鬆症的定義是「以骨強度的降低為特徵，骨折的風險增大的疾病」。骨折好 發於四肢骨的骨幹端部和脊椎，特別是大腿骨頸部骨折、脊椎椎體壓迫骨折、橈骨遠端骨折 以及臂骨近端骨折為骨質疏鬆症中的4大骨折的好發部位。對於伴隨骨質疏鬆症的骨折來 說，由於其骨脆弱性而在進行一般性的治療時難以重整，存在即使實施骨接合術也難以獲 得充分的固定性的問題。並且，伴隨骨折，容易出現全身的廢止使用，易於引起肌力降低、關 節攣縮、褥瘡、痴呆、尿道感染症、心肺功能下降等多種嚴重的併發症。此外，還容易陷入由 於同時出現廢用性骨萎縮而進一步加重骨質疏鬆症的惡循環。這種伴隨骨質疏鬆症的骨折使患者的生活質量OiOL)降低，對生命預後也產生較 大影響，同時，看護負擔、醫療費用的增大等成為極其深刻的社會問題。因此，對骨質疏鬆症 的治療的目標在於通過快速促進骨形成來增加骨量、預防骨折。迄今為止作為骨質疏鬆症的預防劑和/或治療劑，臨床上使用雌激素製劑、雷洛 昔芬等選擇性雌激素受體調節藥(SERM)、依降鈣素等降鈣素製劑、阿侖膦酸鹽等雙膦酸鹽 製劑等。這些製劑的大多數抑制骨重塑中的骨吸收，使骨密度增加，近年來，積極促進骨形 成而使喪失的骨結構修復的甲狀旁腺激素(PTH)製劑的優異藥效受到關注。即，以現有的具有椎體骨折的閉經後骨質疏鬆症患者為對象，連日皮下給藥 PTH (20 μ g)平均19個月，其結果，確認到腰椎骨密度增加9. 7 % (安慰劑給藥組為1.1%)、 大腿骨頸部增加2. 8% (安慰劑給藥組為-0. 7% )，另一方面，新的椎體骨折發生頻率抑制 了 65 %，非椎體骨折發生頻率也抑制了 53 % [非專利文獻1]。雙膦酸鹽、雷洛昔芬等骨吸收 抑制藥通過3-4年的給藥認為其椎體骨折抑制效果在50%左右，考慮到這一點，可以認為 PTH帶來的骨折抑制效果極強。實際中，在以閉經後骨質疏鬆症患者為對象的ΡΤΗ(20μ g連 日皮下注射)和阿侖膦酸鹽(ALN ；IOmg連日口服給藥)的比較試驗中確認到，給藥18個月 後的腰椎骨密度在ALN給藥組中增加率為5. 5%，與此相對，PTH給藥組中增加率為10. 3% [非專利文獻2]，證實了 PTH具有現有藥物所不具有的強力的藥效。但是，PTH製劑由於為 肽製劑，所以需要每日皮下注射，作為針對多為高齡者的骨質疏鬆症患者的給藥方法，便利 性未必高。因此，進行了各種嘗試，如開發給藥頻率為每周一次的製劑[非專利文獻3]、開 發經鼻給藥製劑[非專利文獻4]等，以提高給藥的適應性、患者的便利性。鈣敏感受體拮 抗劑的探索研究也是其中一種嘗試。鈣敏感受體(Calcium-sensing Rec印tor :CaSR)是一種G蛋白共軛型受體，其作 為在甲狀旁腺的PTH的分泌調節中所必需的分子在1993年克隆得到。細胞外鈣(Ca)導致 的CaSR的活化通過激活Gq蛋白來抑制PTH的分泌[非專利文獻5]。所以認為，通過反過 來抑制CaSR功能，能夠創製促進PTH分泌的藥劑，實際中，由Gowen等人報告了最初的CaSR拮抗劑[非專利文獻6]。Gowen等人將稱為NPS2143的CaSR拮抗劑對大鼠單次口服給藥， 結果確認到血中PTH濃度持續增加。他們進一步將NPS2143對骨質疏鬆症模型大鼠(卵巢 摘除大鼠)連日口服給藥8周，從而確認到通過骨形態計測學的方法評價的骨形成亢進，但 幾乎沒有觀察到對骨密度的影響。另一方面，在將NPS2143和雌激素合用的情況下，確認到 NPS2143單獨給藥時觀察到的骨吸收亢進受到抑制，與雌激素單獨給藥組相比骨密度增加 作用明顯變高。一般認為，PTH間歇給藥時使骨密度增加，與此相對，PTH持續給藥時使骨 密度降低[非專利文獻7]。因此，對於NPS2143單獨給藥時沒有觀察到骨密度增加作用這 一點，據考察是由於該化合物帶來的血中PTH濃度增加作用持續進行造成的。綜上，所謂理 想的CaSR拮抗劑優選與NPS2143不同而具有一過性的血中PTH濃度增加作用。並且，理想 的CaSR拮抗劑也必須具有優異的安全性，沒有細胞毒性、誘變性、藥物相互作用等，但目前 尚不存在作為藥品得到承認的CaSR拮抗劑。作為具有與本發明化合物同樣的作用的化合物，已知以下的專利文獻所記載的化 合物，但均與本發明化合物在結構上的特徵不同。非專利文獻1 =Neer RM.等、N. Engl. J. Med. 344. 1434-1441. 2001.非專利文獻2 =McClung MR.等、Arch. Intern. Med. 165. 1762-1768. 2005.非專利文獻3 =Miki Τ.等、J. Bone Mineral Metab. 22. 569-576. 2004.非專利文獻 4 =Matsumoto Τ.等、Osteoporosis Int. 17. 1532-1538. 2006.非專利文獻5 Brown EM.等、Nature. 366. 575-580. 1993.非專利文獻6 Gowen M.等、J. Clin. Invest. 105. 1595-1604. 2000.非專利文獻7:Uzawa Τ.等、Bone 16. 477-484. 1995.專利文獻1 國際公開第W097/37967號小冊子專利文獻2 國際公開第W002/14259號小冊子專利文獻3 國際公開第W004/69793號小冊子專利文獻4 國際公開第W004/106296號小冊子專利文獻5 國際公開第W004/041775號小冊子專利文獻6 國際公開第W004/017908號小冊子

發明內容
本發明的課題在於提供一種新穎的化合物，其對以骨質疏鬆症為首的骨疾病的預 防和/或治療極其有效，可用作CaSR拮抗劑的有效成分。並且，本發明的其他課題是提供 一種含有該化合物作為有效成分的藥物。為了解決上述課題，本發明人對抑制CaSR的功能的物質進行了認真的研究，結果 發現，作為新穎的化合物的後述通式(1)所示的磺醯胺化合物具有優異的促進PTH分泌的 作用，並且發現該化合物作為用於預防和/或治療骨質疏鬆症、骨折或甲狀旁腺功能減退 症等骨疾病的藥物的有效成分是有用的。本發明是基於上述認識完成的。S卩，本發明涉及以下內容。下述通式(1)表示的化合物或其鹽權利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A為具有或不具有取代基的苯基、具有或 不具有取代基的噻吩基、萘-2-基、或2，3- 二氫茚-2-基，R2、R3和R4為甲基，m = 1。
3.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A為苯基、具有或不具有取代基的苯基、具 有或不具有取代基的噻吩基、或具有或不具有取代基的吡啶基，R2> R3和R4為甲基，m = 3。
4.如權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R7和R8各自獨立地為氫原 子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
5.如權利要求1 4中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R9為CH2CH2C00R1(i、 CH2CH2CH2COOR10 或 CH = CHCOOR10。
6.如權利要求1 5中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1為(Rla)，P= 0，Ar1為 (Arla)或(Arlb)，R5為氫原子或氯原子，R6為氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基或三氟甲 氧基。
7.如權利要求1 5中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1為(Rlb)，ρ= 0，Ar2為 (Ar2a)或(Ar2b)，R7為氫原子、氯原子或氟原子，R8為氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基 或三氟甲氧基。
8.一種化合物或其鹽，其以下述(A)式或(B)式表示，
9.一種藥物，其含有權利要求1 8任一項所述的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
10.如權利要求9所述的藥物，其中，所述藥物為PTH分泌促進劑。
11.如權利要求9所述的藥物，其中，所述藥物用於骨疾病的預防和/或治療。
12.如權利要求11所述的藥物，其中，所述骨疾病為原發性骨質疏鬆症和/或繼發性骨 質疏鬆症。
13.如權利要求11所述的藥物，其中，所述骨疾病為骨折和/或再骨折。
14.如權利要求11所述的藥物，其中，所述骨疾病為骨軟化症、纖維性骨炎、無動力型 骨病、透析性骨病、甲狀旁腺功能減退症、由多發性骨髓瘤等腫瘤引起的骨量減少症、由施 用類固醇等藥劑所引起的骨量減少症、由炎症引起的骨量減少症以及關節炎、牙周病、癌骨 轉移、高鈣血症、佩吉特骨病、強直性脊椎炎、成骨不全症、骨缺損、慢性風溼性關節炎、變形 性關節病或者關節組織破壞，所述骨缺損包括牙槽骨缺損、下頌骨缺損、幼兒期突發性骨缺 損等。
15.如權利要求9所述的藥物，其中，所述藥物用於促進外科醫療行為時的骨再生。
16.如權利要求15所述的藥物，其中，所述外科醫療行為是骨修復術和/或骨重建術。
17.如權利要求15所述的藥物，其中，所述外科醫療行為是關節置換術、脊柱管修復 術、脊柱管擴大術、骨切除術、骨延長術、牙科重建術、顱骨缺損修補術、顱骨成形術、利用骨 性支持進行的髂骨間隔物固定術、異種間骨移植術、同種間骨移植術、自體骨移植術、骨移 植替代療法、原發性惡性腫瘤或骨轉移灶的外科摘除後的骨修復術或骨重建術，所述脊柱 管修復術包括脊椎融合術、脊柱管固定術、後路腰椎椎間融合術(PLIF)、後外側腰椎融合術 (PLF)、經椎間孔腰椎椎體間融合術(TLIF)等。
18.如權利要求10所述的藥物，其中，所述藥物用於預防和/或治療通過增加血中PTH 濃度而能得到改善的疾病。
19.如權利要求18所述的藥物，其中，所述通過增加血中PTH濃度而能得到改善的疾病是特發性甲狀旁腺功能減退症、變形性脊椎症、中性粒細胞減少症、血小板減少症、疥癬、脫 發症。
20. 一種鈣敏感受體拮抗劑，其含有權利要求1 8任一項所述的化合物或其可藥用鹽 作為有效成分。
全文摘要
本發明提供一種下述通式(1)所示的磺醯胺化合物，其對以骨質疏鬆症為首的骨疾病的預防和/或治療極其有效，可用作CaSR拮抗劑的有效成分。該化合物具有優異的PTH分泌促進作用。並且，該化合物作為用於預防和/或治療骨質疏鬆症、骨折或甲狀旁腺功能減退症等骨疾病的藥物的有效成分是有用的。
文檔編號C07D213/36GK102056897SQ20098012080
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月2日 優先權日2008年6月5日
發明者北川和彥, 小川雅巳, 慄林裡實, 白橋浩光 申請人:旭化成製藥株式會社