一種2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醇的合成方法
2023-06-05 02:06:51
一種2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醇的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種合成2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醇的方法，以2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，以硼氫化鈉、無水乙醇和濃鹽酸為原料在THF中反應生成的乙硼烷-THF溶液作為還原劑溶液，把酯羰基還原成醇羥基，得到2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。本發明所述方法操作步驟簡單，所需設備較少，能耗低，反應周期短，產品的純度和收率高，最終得到的產品2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的質量分數在98%以上，收率在96%以上，滿足目前市場上對2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的質量要求。
【專利說明】—種2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法
【技術領域】[0001]本發明屬於精細化工【技術領域】，涉及醫藥化學品合成技術，特別涉及一種2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法。
【背景技術】
[0002]匹伐他汀鈣是一種治療高膽固醇血症的有效藥物，臨床使用較為廣泛，作為合成匹伐他汀鈣重要中間體(E) -3-[2-環丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉基]-2丙烯腈的關鍵原料，2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在合成中有重要作用，市場前景廣闊。
[0003]常用的降血脂藥如煙酸類、樹脂類或貝特類等療效都難盡人意，降脂作用最好的是被稱為他汀類的藥物。而近期由Kowa公司開發的新型他汀類藥物匹伐他汀鈣，因其良好的降膽固醇作用而被稱為「超級他汀類藥物」。
[0004]國外報導的匹伐他汀的合成方法較多，儘管合成路線不同，但它們使用了共同的中間體2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。目前，文獻報導的製備2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇常用的方法有:(一)2-環丙基-4- (4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯採用二異丙基氫化鋁還原得2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，該方法的不足之處在於總收率較低；(二)2-氨基-4'-氟一二苯甲酮與3-環丙基-3-氧代丙腈縮合得2-環丙基-3-氰基-4- (4』 -氟苯基)喹啉，再選擇性還原氰基為羥基得2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，該方法的不足之處在於氰基還原為羥基一步的收率僅30%~40%，且難以提純；(三)2-環丙基-4-(4-氟苯基)_喹啉-3-羧酸乙酯直接經MgCl2-KBH4還原制的2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，其不足之處在於:(I) MgCl2-KBH4體系作為還原劑，反應中起作用的是兩者反應生成的硼氫化鎂，其生成情況不容易檢測，難以確定生成的硼氫化鎂的量，並且難以分離純化，後期反應中會使部分雙鍵受到影響；(2)目前硼氫化鎂國內市場沒有成品，使用時只是在實驗室合成，硼氫化鎂遇到空氣和水會發生劇烈反應，放出大量氫氣和熱量，對反應條件要求比較苛刻。
【發明內容】
[0005]針對現有技術的諸多不足，本發明提供了一種2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，以2-環丙基-4- (4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，以硼氫化鈉、無水乙醇和濃鹽酸為原料在THF中反應生成的乙硼烷-THF溶液作為還原劑溶液，把酯羰基還原成醇羥基，得到2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。該合成方法步驟簡單，反應條件溫和，所需設備較少，能耗低，反應周期短，產品純度和收率高。
[0006]本發明的具體合成路線為:
【權利要求】
1.一種2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:以2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，以硼氫化鈉、無水乙醇和濃鹽酸為原料在THF中反應生成的乙硼烷-THF溶液作為還原劑溶液，把酯羰基還原成醇羥基，得到2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。
2.根據權利要求1所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:具體步驟為: (1)將硼氫化鈉和無水乙醇加入THF中，加熱，保溫回流，得混合溶液； (2)在步驟(1)所述保溫回流下向所得混合溶液中滴加溶有2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液，滴加完成後，繼續加熱，滴加濃鹽酸保溫並攪拌，採用HPLC監測2-環丙基-4-(4-氟苯基)_喹啉-3-羧酸乙酯的質量分數〈1%時停止反應； (3)將步驟(2)所得反應液倒入冰水中淬滅，過濾，分液，萃取水相，合併有機相，洗滌，減壓回收甲苯，冷卻，再加入石油醚，攪拌，過濾、烘乾，得白色固體，即目標產物2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。
3.根據權利要求2所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:步驟(1)中所述反應溫度為70-84° C，保溫時間為5-6h。
4.根據權利要求2所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:步驟(1)中所述硼氫化鈉與無水乙醇的摩爾比為1:0.82。
5.根據權利要求2所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:所述合成方法中2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯:甲苯:硼氫化鈉:THF 的摩爾比為 1: 8-12:1.4-1.6:3-5。
6.根據權利要求2所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法， 其特徵在於:所述合成方法中硼氫化鈉與濃鹽酸的摩爾比為1:1.1。
7.根據權利要求2所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:步驟(2)所述使用的鹽酸為質量分數為37.5%的濃鹽酸。
8.根據權利要求2所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特徵在於:步驟(2)所述反應溫度為95-105° C，保溫時間6-8 h。
【文檔編號】C07D215/14GK103483252SQ201310396370
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月4日 優先權日:2013年9月4日
【發明者】孫自順, 吳文雷, 常忠臣, 王曉東, 王朋朋, 劉振學 申請人:黃河三角洲京博化工研究院有限公司