一種鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物及其製備的製作方法

2023-06-05 00:06:11 1

專利名稱：：一種鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物及其製備的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及到一種降糖口服製劑組合物及其製備。
背景技術：
：糖尿病是一種常見病和多發病，國際糖尿病聯合會最新統計數據顯示，在過去20年，全球糖尿病患者人數從3000萬人劇增到2.3億人。專家估計，在20年內，全球糖尿病患者總人數將增加到3.5億人。目前，每年全球有大約300萬人死於糖尿病，死亡率在未來十年內會增加到25%。糖尿病如果不及時治療或控制不好，可引發多種併發症，如①糖尿病性腎病腎功能損害，使腎臟不能保留對人體有用的蛋白質，不能排洩廢物，而引起浮腫，(下肢，臉部明顯)容易發展成為尿毒症；②糖尿病性眼病眼底視網膜血管病導致眼底出血，視力減退，引起白內障，青光服，重者失明；③糖尿病性心血管病易發生高血壓，冠心病，冠狀動脈硬化變形，狹窄和堵塞，導致心絞痛，心肌梗塞，甚至發生猝死；④糖尿病神經病變及糖尿病足。所以，目前糖尿病已經成為全球面臨的最嚴重的健康災難之一；人們力求種種辦法來控制糖尿病的發生和發展以及控制併發症的發生。糖尿病是一組以血糖水平增高為特徵的代謝性疾病群，患者在空腹下血糖高於止常人，進餐後血糖高峰值高於正常人，血糖升高持續時間比正常人顯著延長。流行病研究表明，高血糖狀態不僅降低胰島e細胞的功能和胰島素的敏感性，產生胰島素抵抗，而且與糖尿病的慢性併發症密切相關，而在空腹血糖和餐後血糖兩個指標中，餐後血糖水平增加是與血管併發症相關的一個重耍閃素。閃此，如何在保持降低空腹血糖的同時，更好地把餐後血糖降下來，使全天血糖譜保持平穩，對治療糖尿病是至關重要的一步。伏格列波糖是一種a-D葡萄糖苷酶抑制劑；其降糖作用機理是競爭抑制小腸膜上的麥芽糖酶，異麥芽糖酶、苷糖酶等，使雙糖向單糖分解減少，對胰腺的a-澱粉酶作用弱，岡此口服後可延緩澱粉和蔗糖的消化吸收，從而降低血糖，尤其是餐後高血糖。此種獨特的機制使伏格列波糖在降低血糖的基礎上，還具有以下獨特的優勢①不僅可以通過抑制碳水化合物的吸收減緩餐後血糖高峰，而且不引起低血糖，即所謂消峰去谷，減輕血糖波動，進一步降低患心血管疾病的危險；②不刺激胰島素分泌，不會因提高血胰島素濃度而引發高胰島素血症從而進一步引發糖尿病患者的高血壓、冠心病；③安全有效地降低糖尿病患者的餐後血糖，對空腹血糖也有不同程度的降低作用，同時可降低糖化血紅蛋白水平；④伏格列波糖小劑量即可改善餐後高血糖，同時胃腸道副作用也相應減輕。鹽酸二甲雙胍己上市多年，療效己經大量臨床資料肯定。藥理作用如下促進周圍組織中糖的無氧酵解，增加肌肉等組織對葡萄糖的攝取、利用及抑制肝內糖異性，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收，促進胰島素與胰島素受體的結合，增加胰島素對血糖的消除作用，除提高胰島素敏感性外，還能抑制飯後高胰島素症。目前人們對以上兩降糖藥物的單方製劑的進行了大量的臨床研究。孫紅疆就對比研究了伏格列波糖和鹽酸二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效，研究結果表明伏格列波糖降低餐後2h血糖效優於鹽酸二甲雙胍，鹽酸二甲雙胍降低空腹血糖效優於伏格列波糖，且兩者不通過刺激胰島素分泌而起作用，故可減輕餐後高胰島素血症的有害作用，減少胰島素抵抗，有利於對心血管併發症^代謝症候群的防治。(孫紅疆，伏格列波糖和鹽酸二甲雙胍治療2型糖尿病的療效比較，河北醫學，2000年，Vo116(12)，P1073-1075。)從上面的研究結果來看，由於兩者的降糖作用機理不一樣，儘管兩者都有降糖的作用，但兩者在降空股血糖和餐後2h血糖各有側重。如何使降糖藥物能安全、有效降低血糖的同時，乂使全天血糖譜保持平穩，且能改善胰島素抵抗，這才是人們尋求降糖藥劑的關鍵所在。兩種降糖作用機理不同的藥物組合成的複方製劑有許多優點可以發揮不同類型藥物的特點，作用機制優勢互補，提高療效，有效地控制血糖，減少併發症的發生；固定配比的複方製劑，還有利於提高患者的依從性，這一點對長期慢性疾病尤為重要。經相關專利和現有技術文獻檢索結果顯示，均未見鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物的相關報導。
發明內容為了克服伏格列波糖和鹽酸二甲雙胍兩種單方製劑應用於臨床存在的缺陷，我們依據以上兩種降糖藥物的作用機理，從多靶點、作用優勢互補考慮，經過反覆探索，開發研製了--組降糖口服製劑組合物，主藥包括伏格列波糖和鹽酸二甲雙胍。這種複方製劑通過兩種不同降血糖藥物的精緻科學組合，達到作用機制互補、多靶點，並且能確保患者依從性、便利性。本發明的目的是提供一組以伏格列波糖和鹽酸二甲雙胍為主藥的降糖口服製劑組合物及其製備方法。本發明的技術方案為一組以伏格列波糖和鹽酸二甲雙胍為主藥的降糖口服製劑組合物，該組合物包含伏格列波糖、鹽酸二甲雙胍和一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑。鹽酸—甲雙胍丄J伏格列波糖的重量比範圍為8000:1375:l優選2500:1625:1。所述的降糖口服製劑組合物包含IOOmg2000mg的鹽酸二甲雙胍，優選150mg1500mg。所述的降糖口服製劑組合物包含0.05mg0.6mg的伏格列波糖，優選0.lmg0.4mg。所述的鹽酸二甲雙胍為選自以下形式的鹽鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、乙醇酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己垸羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六烷酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙酸酸鹽、穀氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或磷酸鹽；優選鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽。所述的降糖口服製劑組合物，還可進一步含有製藥工業上常用的載體和/或輔料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、潤溼劑、助流劑等，所得到的組合物可以按常規方法製成片劑、顆粒劑、軟硬膠囊劑和緩控釋製劑。通過實驗發現，要是將本發明的組合物普通片劑包腸溶衣，能減輕本發明的組合物主藥對胃腸道的刺激，胃腸道反應少，所以本發明組合物劑型優選腸溶片劑、腸溶顆粒劑和腸溶軟硬膠囊劑。片劑和顆粒劑可按幹法或溼法制粒工藝製備，制粒後按常規方法乾燥、整粒成顆粒劑，或進一步壓片、包衣製成片劑，膠囊可將組合物製成的適當混合顆粒填入到軟和硬的明膠囊中或腸溶膠囊中製備完成。所述的降糖口服製劑組合物，其用於2型糖尿病的一線治療，或可在鹽酸二甲雙胍或磺醯脲藥物未能單一有效控制血糖的條件下，用於二線治療，尤其適用於LADA(成人晚發自身免疫性糖尿病)、高胰島素血症的糖尿病病人的治療。具體實施例方式實施例1(規格伏格列波糖O.lmg:鹽酸二甲雙胍250mg)製成腸溶膠囊，以1000粒為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍295.85g(按鹽酸二甲雙胍計250.00g)、伏格列波糖O.10g、微晶纖維素180.00g、聚乙烯吡咯垸酮25.00g分別過100目篩，於混合器內，充分混合，加入適量的60%乙醇溶液製成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網制粒。將上述製得的顆粒於5(TC乾燥30min。再通過搖擺式顆粒機，用18目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，並確定腸溶囊殼容量範圍填充。檢査合格後，包裝。實施例2(規格伏格列波糖0.2mg:鹽酸二甲雙胍150mg)製成腸溶膠囊，以1000粒為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍177.51g(按鹽酸二甲雙胍計150.00g)、伏格列波糖0.20g、澱粉109.30g、聚乙烯吡咯垸酮13.00g分別過100目篩，於混合器內，充分混合，加入適量的85%乙醇溶液製成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網制粒。將上述製得的顆粒於5CTC乾燥30min。再通過搖擺式顆粒機，用18目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，並確定腸溶膠囊殼容量範圍填充。檢查合格後，包裝。實施例3(規格伏格列波糖O.lmg:鹽酸二甲雙胍250mg)製成腸溶片劑，以1000片為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍295.85g(按鹽酸二甲雙胍計250.OOg)、伏格列波糖0.10g、預膠化澱粉157.00g、聚乙烯吡咯烷酮25.00g、羧甲基澱粉鈉20.OOg分別過100目篩，放入攪拌機中，混合均勻，再加入適量85%乙醇溶液製成軟材。軟材通過搖擺顆粒機上18曰篩網制粒，將顆粒於50°C乾燥30min，將幹顆粒與硬脂酸鎂2.05g總混，用搖擺式顆粒機過16目篩網整粒，對顆粒進行含量測定，並確定片重範圍，壓片。或後用80%乙醇配置包衣液，用包衣鍋包衣，乾燥。實施例4(規格伏格列波糖O.2mg:鹽酸二甲雙胍150mg;0.5g/袋)製成顆粒劑，以1000袋為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍177.51g(按鹽酸二甲雙胍計150.00g)、伏格列波糖0.20g、乳糖200.00g、微晶纖維素107.30g、檸檬酸15.OOg分別過100目篩，於混合器內充分混合，加入適量的80%乙醇溶液製成軟材，軟材通過搖擺顆粒機上18目篩網制粒，再將製得的顆粒於5(TC乾燥30min，通過搖擺式顆粒機過16目篩網整粒，對混合顆粒進行含量測定，確定裝量。5實施例5規格伏格列波糖O.2mg:鹽酸二甲雙胍250mg)製成腸溶膠囊，以1000粒為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍295.85g(按鹽酸二甲雙胍計250.OOg)、伏格列波糖O.20g、微晶纖維素130.00g、聚乙烯吡咯垸酮24.00g分別過100目篩，於混合器內，充分混合，加入適量的60°/。乙醇溶液製成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網制粒。將上述製得的顆粒於5CTC乾燥30min。再通過搖擺式顆粒機，用18目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，並確定腸溶囊殼容量範圍填充。檢查合格後，包裝。實施例6(規格伏格列波糖0.2mg:鹽酸二甲雙胍250rag;0.5g/袋)製成顆粒劑，以1000袋為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍295.85g(按鹽酸二甲雙胍計250.00g)、伏格列波糖0.20g、乳糖100.00g、微晶纖維素89.00g、檸檬酸15.OOg分別過100目篩，T混合器內充分混合，加入適量的80%乙醇溶液製成軟材，軟材通過搖擺顆粒機上18目篩網制粒，再將製得的顆粒於5(TC千燥30min,通過搖擺式顆粒機過16目篩網整粒，對混合顆粒進行含量測定，確定裝量。實施例7(規格伏格列波糖O.lmg:鹽酸二甲雙胍500mg;lg/袋)製成顆粒劑，以1000袋為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍591.70g(按鹽酸二甲雙胍計500.OOg)、伏格列波糖O.10g、乳糖150.00g、微晶纖維素243.20g、檸檬酸15.OOg分別過100目篩，丁混合器內充分混合，加入適量的80%乙醇溶液製成軟材，軟材通過搖擺顆粒機上18目篩網制粒，再將製得的顆粒於50'C乾燥30min，通過搖擺式顆粒機過16目篩網整粒，對混合顆粒進行含量測定，確定裝量。實施例8(規格伏格列波糖0.2mg:鹽酸二甲雙胍150mg)製成腸溶片劑，以1000片為例，取鹽酸鹽酸二甲雙胍177.51g(按鹽酸二甲雙胍計150.00g)、伏格列波糖0.20g、預膠化澱粉112.30g、聚乙烯吡咯烷酮30.00g、羧甲基澱粉鈉25.OOg分別過100目篩，放入攪拌機中，混合均勻，再加入適量85%乙醇溶液製成軟材。軟材通過搖擺顆粒機上18目篩網制粒，將顆粒於50°C乾燥30min，將幹顆粒與硬脂酸鎂5.OOg總混，用搖擺式顆粒機過16目篩網整粒，對顆粒進行含量測定，並確定片重範圍，壓片。或後用80%乙醇配置包衣液，用包衣鍋包衣，乾燥。本發明的創造性、實用性是通過以下實驗進行驗證的以按本發明實施例l提供的膠囊作為成品驗證樣品，做以下藥效及毒性試驗1.藥效學試驗選用Wistar大鼠，雌雄各半，體重150-200g,隨機分為5組1.正常對照組(n=32)、2.模型地照組(n=32)、3.伏格列波糖組(n=32)、4.鹽酸二甲雙胍組(n=32)、5.組合物組(n=32)。用鏈脲佐菌素造成大鼠2型糖尿病實驗模型。實驗方法:伏格列波糖組每次胃管灌入辰欣膠囊(山東魯抗製藥公司提供)劑量為0.lmg的1/50,每日3次；鹽酸二甲雙胍組每次胃管灌入二消平膠囊(常州蘭陵製藥有限公司生產)250mg的1/50，每日3次；組合物組每次胃管灌入成品驗證樣品的1/50量，每日3次；正常對照組和模型對照組同時灌入10ml/kg體重生理鹽水；連續12周給藥。於給藥O、4、8、12周分別檢測空腹及餐後2h血糖(FBS、P2hBS)，於給藥O、12周分別檢測空腹及餐後2h胰島素、糖化血紅蛋白。結果見表1和表2，實驗結果以x士s表示，用t檢驗分析結果。表l各組大鼠血糖水平的變化(mmol/L)\tableseeoriginaldocumentpage7注FBG為空腹血糖，BG2h為餐後2h血糖表2各組大鼠胰島素和糖化血紅蛋白水平的變化tableseeoriginaldocumentpage7由表l和表2可看出，於實驗觀察的第4、8及12周，正常對照組各時點血糖水平無差異、12周糖化血紅蛋白及胰島素水平與用藥前無差異；在相同時點，模型對照組血糖、糖化血紅蛋白、餐後2h胰島素水平均高於正常對照組，而空腹胰島素水平均低於正常對照組，模型對照組較正常對照組有顯著性差異(P<0.05)。於療程第12周結束時，組合物組、伏格列波糖組、鹽酸二甲雙胍組與模型對照組間比較，血糖、糖化血紅蛋白水平均低於模型對照組，組合物組較模型對照組有顯著性差異(P0.05);且組合物組較伏格列波糖組、鹽酸二甲雙胍組空腹及餐後2h血糖更接近，全天血糖更平穩。實驗結果表明使用鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物，能有效控制糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白，治療糖尿病患者療效明顯。2.毒性試驗急毒按《化學藥物急性毒性試驗技術指導原則》(2005年3月版)進行急性毒性試驗，實驗結果如下。小鼠單次口服給予三種配比的組合物鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖出現的毒性反應基本一致，給藥後1030分鐘部分動物活動減少、閉眼，藥後1小時部分動物腹瀉、步態不穩，毒性反應發生的動物數及嚴重程度與給藥劑量呈正相關。動物死亡最早出現在藥後45小時，所有動物死亡均發生在藥後18小時內。對死亡動物剖檢，可見部分動物輕度肺出血，其它臟器未見任何明顯病變。藥後18小時，所有存活動物基本恢復正常活動。存活動物在14天的觀察期內未見死亡。第14大取部分存活動物剖檢未見明顯病變。小鼠口服給予組合物鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖不同配比(150:0.2、250:0.2、250:0.1、500:0.1)的半數致死量(L,)分別為3405.3、3321.5、3223.8、3047.1mg/kg。L;毐按《化學藥物長期毒性試驗技術指導原則》(2005年3月版)進行長期毒性試驗，實驗結果如下。給藥期間各組一般症狀均未見異常，外觀體徵、行為活動、體重增長均無異常變化；血液和生化學各項指標均在正常範圍之內，與對照組比較無顯著性差異；各組動物於給藥9個月及停藥14d後處死剖檢，各主要臟器心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦肉眼均未發現異常變化，病理學檢查亦未見萎縮、變性、壞死等明顯的病理改變。實驗結果顯示採用本發明所提供的鹽酸一甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物的比例，毒性試驗數據顯示其安全性好。結論本發明所提供的鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物是一種高效、安全的複方口服組合物。權利要求1、一種降糖口服製劑組合物及其製備，其特徵在於該組合物包含伏格列波糖、鹽酸二甲雙胍和一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑。2、按照權利要求1所述的降糖口服製劑組合物，其特徵在於鹽酸二甲雙胍為選自以下形式的鹽鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、乙醇酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧異r酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六烷酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛垸羧酸鹽、乙醛酸鹽、穀氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或磷酸'鹽；優選鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽。3、按照權利要求1所述的降糖口服製劑組合物，其特徵在於鹽酸二甲雙胍與伏格列波糖的重量比為8000:1375:l優選2500:1625:14、按照權利要求1所述的降糖口服製劑組合物，其特徵在於包含100mg2000mg的鹽酸二甲雙胍，優選150mg1500mg。5、按照權利要求1所述的降糖口服製劑組合物，其特徵在於包含0.05mg0.6mg的伏格列波糖，優選0.1mg0.4mg。6、按照權利要求15所述的降糖口服製劑組合物，還可進一步含有藥用的粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、潤溼劑、助流劑，所得到的組合物可以按常規方法製成片劑、顆粒劑、軟硬膠囊劑和緩控釋製劑，優選腸溶片劑、腸溶顆粒劑和腸溶軟硬膠囊劑。7、如權利要求16任一項所述的降糖口服製劑組合物，其可用於2型糖尿病的一線治療，或可在鹽酸二甲雙胍或磺醯脲藥物未能單一有效控制血糖的條件下，用於二線治療，尤其適用於LADA(成人晚發自身免疫性糖尿病)、高胰島素血症的糖尿病病人的治療。全文摘要本發明提供一種鹽酸二甲雙胍/伏格列波糖降糖口服製劑組合物及其製備；所含的兩種主藥的重量比為8000∶1～375∶1優選2500∶1～625∶1。除主藥外，還可進一步含有常用藥物輔料，如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、潤溼劑、助流劑，所得到的組合物可以按常規方法製成片劑、顆粒劑、軟硬膠囊劑和緩控釋製劑，優選腸溶片劑、腸溶顆粒劑和腸溶軟硬膠囊劑。本發明提供的組合物具有主藥作用機制互補、多靶點，患者依從性好等優點。該降糖口服製劑組合物可用於2型糖尿病的一線治療；或可在鹽酸二甲雙胍或磺醯脲藥物未能單一有效控制血糖的條件下，用於二線治療；尤其適用於LADA(成人晚發自身免疫性糖尿病)、高胰島素血症的糖尿病病人的治療。文檔編號A61K31/155GK101590007SQ200810112968公開日2009年12月2日申請日期2008年5月27日優先權日2008年5月27日發明者英安,張慧英,張玲玲,鋼羅申請人:北京瑞伊人科技發展有限公司;安英