一種製備2－脫氧－d－葡萄糖的新方法

2023-06-05 13:46:06 1

專利名稱：一種製備2－脫氧－d－葡萄糖的新方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的製備方法，特別涉及一種抗癌、抗菌藥物原料藥2-脫氧-D-葡萄糖的化學製備方法；屬於資源與醫藥化工技術領域。
背景技術：
2-脫氧-D-葡萄糖是D-葡萄糖的一種衍生物，英文名為2-Deoxy-D-glucose(簡寫為2DG)，化學結構式為 2-脫氧-D-葡萄糖是一種內酯抗生素和抗代謝物質，是正粘病毒、副粘病毒及皰疹病毒囊膜的重要組成成分，具有能干擾病毒特異性糖蛋白的合成，有效抑制皰疹單病毒、RNA和DNA包膜病毒、乳腺癌細胞增殖等功效。由2-脫氧-D-葡萄糖製成的抗病毒、乳腺癌藥物已應用於皰疹單病毒、流行感冒、Sars、AIDS和癌症臨床治療研究；由2-脫氧-D-葡萄糖製成的抗衰老化妝品和醫藥保健品也已上市。因此，作為一種治療癌症、病毒性疾病和抗細胞衰老的藥物以及殺滅真菌劑的替代品，2-脫氧-D-葡萄糖具有廣泛的應用前景和巨大市場需求。
到目前為止，2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法報導較少。主要報導是關於氨基葡萄糖方面的報導，如中國專利申請(02138131.3)涉及一種甲基α-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽及其製備方法，該專利申請通過酸解反應、烷基化反應得到一種甲基α-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，但該產品只能作為化學合成原料，作為原料藥治療效果較差，對人體的不良反應較多，所得的產品還需要進一步的進行反應，才能符合人們的需求。20世紀20年代，Bergmann等人報導了通過礦酸催化下的水對糖烯的加成來製備(Bergmann，M.；Schotte，H.；Lechinsky，W.Ber，1922，55，158；Bergmann，M.；Schotte，H.；Lechinsky，W.Ber，1923，56，1052)，但收率很低。1947年，Sowden報導了以D-阿拉伯糖為原料，與硝基甲烷加成延長碳鏈，再乙醯化、還原、水解來製備2-脫氧-D-葡萄糖的方法(Sowden，J.C.；Fishier，H.O.L；J.Am.Chem.Soc.1947，69，1048)；之後，Bolliger等人報導了通過葡萄糖與乙二硫醇形成縮醛的方法來製備2-脫氧-D-葡萄糖(Bolliger，H.R.；Schimd，M.D.Helv.Chim.Acta，1951，34，989；Bolliger，H.R.；Schimd，M.D.Helv.Chim.Acta，1951，34，1597；Bolliger，H.R.；Schimd，M.D.Helv.Chim.Acta，1951，34，1671)。這兩種方法不僅使用有毒試劑，而且還有許多不可避免的副反應發生，導致收率低和產品純度不高。2004年，美國專利US2004/185538報導了以糖烯的加成滷、化和高壓氫化脫滷為關鍵反應的2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，但也沒有實際生產價值。目前，2-脫氧-D-葡萄糖製備是以從植物和微生物的細胞囊膜中提取分離的內酯抗生素為原料，採用化學或生物酶法製備，生產工藝複雜，生產成本高，且容易導致2-脫氧-D-葡萄糖消旋化，加之植物和微生物中的天然內酯抗生素和蒽環類物質含量較低，通過該工藝製備的2-脫氧-D-葡萄糖產量低，已不能滿足日益擴大的市場需求。

發明內容
本發明的目的在於提供一種以氨基葡萄糖鹽酸鹽為原料，經過一系列反應製備2-脫氧-D-葡萄糖的新方法；而氨基葡萄糖鹽酸鹽可從沿海資源豐富的蝦殼、蟹殼等甲殼動物廢棄物中製備獲取，不僅價格低廉，而且原料豐富。
本發明還針對現有技術在生產2-脫氧-D-葡萄糖時副反應多，導致收率低和產品純度不高的問題，提供-種製備2-脫氧-D-葡萄糖新方法；本發明還解決了現有技術生產工藝複雜，生產成本高，且容易導致2-脫氧-D-葡萄糖消旋化，所製得的2-脫氧-D-葡萄糖產量低，不能滿足日益擴大的市場需求的問題提供一種新穎獨特、合理可行、原料易得、操作簡便，具有較好的生產價值和廣泛應用前景的製備2-脫氧-D-葡萄糖新方法。
本發明的上述技術問題是通過以下技術方案得以實施的一種製備2-脫氧-D-葡萄糖的新方法，包括如下步驟(1)、2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖的製備將氨基葡萄糖鹽酸鹽所有羥基選擇性保護；製得2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖；(2)、2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將上述步驟中製得的2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖經過2-脫氧-2-亞苯基甲基氨基-D-葡萄糖的羥基的鹼催化完全乙醯化反應製得2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(3)、2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將上述製得的2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖經過2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖酸催化選擇性水解反應製得2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(4)、2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將上述製備的2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖經過重氮化脫氨基及氯代反應，選擇性地脫除氨基葡萄糖鹽酸鹽氨基，合成葡萄糖氯化衍生物；即2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(5)、2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將合成的葡萄糖氯化衍生物經硼氫化物還原去氯反應，脫除2位氯，製得2-脫氧-全乙醯葡萄糖；即2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(6)、2-脫氧-D-葡萄糖的製備將上述製備的2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖經鹼催化水解反應脫除乙醯基，分離、純化後製得2-脫氧-D-葡萄糖。
上述的一種製備2-脫氧-D-葡萄糖新方法的具體的過程如下述所示1、2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖的製備將鹼溶解於溶劑中，攪拌下加入2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖鹽酸鹽，待固體完全溶解後，加入醛，過濾，得到產物2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖。
其反應式為
作為優選所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉中的一種；所述的溶劑是水、甲醇、乙醇中的一種或多種混合物；所述的醛是苯甲醛、對甲氧基苯甲醛中的一種；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖鹽酸鹽∶鹼∶醛＝1∶(1.0-4.0)∶(1.0-3.0)；反應溫度為0～50℃。
2、2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備乙酸中加入上步反應的氨基亞胺化產物、乙酸酐和鹼，在0～60℃反應2～5h；除去溶劑，得到2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；溶劑回收套用。其反應式為 作為優選所述的酸酐溶液為乙酸酐或乙酸酐和乙酸的混合溶液；所述的鹼為乙酸鈉、三乙胺、吡啶中的一種或多種；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖∶鹼∶酸酐＝1∶(1.0～5.0)∶(2.0～8.0)，反應溫度優選為20～50℃。
3、2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖加入至酸性溶液中進行水解；反應結束後，過濾，得到2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖。
其反應式為
作為優選所述的溶劑為水、甲醇、乙醇中的一種；所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸中的一種；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶酸＝1∶(0.5～0.2)；反應溫度為0～40℃。
4、2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖、亞硝酸鹽溶液和氯化亞銅溶液加入至鹽酸中反應，反應結束後，過濾，用混合溶劑重結晶，得到2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖。
其反應式為 作為優選所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀的一種或兩種，所述鹽酸溶液的濃度為1.5～2.0mol/L；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶亞硝酸鹽∶氯化亞銅＝1∶(1.5～2.0)∶(1.5～1.8)；反應溫度為-5～5℃。
5、2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備鹼性溶液中，加入2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖溶和硼氫化物反應1～2h，得到2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖。
其反應式為 作為優選所述的鹼性溶劑是指用氫氧化鈉或氫氧化鉀調節PH值至8.0～10.0的水、甲醇、乙醇、四氫呋喃的溶液或其混合溶液；所述的硼氫化物是指硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種；反應的溫度為0～10℃；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶硼氫化物＝1∶(0.50～1.50)。
6、2-脫氧-D-葡萄糖的製備2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖加入至鹼性水溶液，反應結束後加入酸中和；反應液蒸乾，有機溶劑提取，提取液合併，減壓蒸乾，所得固體用混合溶劑重結晶、過濾，減壓真空乾燥，得到2-脫氧-D-葡萄糖。
其反應式為
作為優選所述的鹼性水溶液為30％～60％的氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；反應溫度為30～120℃，所述的提取用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮中的一種或多種混合，所述的重結晶過程中所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮、石油醚中的一種或多種混合；其中各反應物的投料比為2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶鹼性水溶液＝1g∶2～20毫升。
在本發明中將從蝦殼、蟹殼中製備獲得的氨基葡萄糖鹽酸鹽在低溫和鹽酸中，與NaNO2作用生成重氮鹽，重氮鹽分解釋放出氮氣，進而生成氯化衍生物，2-氯-全乙醯化葡萄糖與NaBH4發生還原反應，脫除2位氯，製得2-脫氧-全乙醯葡萄糖；2-脫氧-全乙醯葡萄糖再與40％NaOH水溶液反應，脫除乙醯基，分離、純化後製得的2-脫氧-D-葡萄糖產品的性能較好，抗病毒性較強。
因此本發明由於以下優點本發明的製備方法原料來源廣泛、價格低廉，合成路線設計新穎合理可行，操作簡便，所製得的2-脫氧-D-葡萄糖不僅質量好，可以很好的作為抗癌、抗菌等藥物的製備技術領域的原料藥；而且方便貯存，成本低於目前市售產品；此外整個製備過程對環境友好，節水節能，符合循環經濟要求，具有較大的經濟效益、社會效益和環境效益。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作進一步的描述，但本發明並不限於這些實施例。
實施例1(1)將氫氧化鈉4.0g於100mL水溶解後，冰鹽浴冷卻至0℃，攪拌下加入2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖鹽酸鹽10.8g，固體完全溶解，得到微黃色澄清透明溶液。0℃下加入苯甲醛5.3g，有大量白色固體狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖生成。反應2小時後結束，將白色固體狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖用水洗滌，過濾，所得濾餅於50℃減壓乾燥，得到白色粉末狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖12.1g，直接用於乙醯化反應。
(2)乙酸酐100mL中，加入(3)步產物2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖10.7g，乙酸鈉10.8g，常溫反應2h。30℃以下減壓蒸去溶劑，所得殘餘物加入至100mL冰水中，乙酸乙酯萃取、萃取液乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，30℃減壓真空乾燥，得到白色粉末狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖13.5g。兩步總收率70.9％。熔點159℃-160℃。
(3)攪拌下將(4)步產物2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖11g緩慢加入至冰冷的鹽酸-甲醇溶液(12mL鹽酸與120mL甲醇混合)中。維持0℃攪拌1h，其間有白色固體狀2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖析出，過濾，濾餅30℃減壓真空乾燥，得到白色粉末狀2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖8.8g，定量收率。熔點228-229℃。
(4)、將10g(5)步產物2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖、5mL鹽酸和10mL水置於200mL三頸瓶中，冷卻至-5-0℃，充分攪拌下滴加NaNO2溶液(3.4g NaNO2溶於10mL水配製而成，預先冷至-5-0℃)，快速加入氯化亞銅鹽酸溶液(氯化亞銅6.3g和25mL濃鹽酸配製)，反應到無氣泡放出為止，過濾，濾液用固體碳酸鈉中和到中性，氯仿萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸去溶劑，殘餘物以120mL乙酸乙酯-石油醚(體積比1∶2)重結晶，得到白色固體狀2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖，30℃減壓真空乾燥5h，得到白色粉末狀2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖9.1g，收率86.1％。
(5)用約0.3g氫氧化鈉將90mL四氫呋喃/乙醇的混合溶液(體積比1∶2)調至pH為8，向其中加入(6)步產物2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖11.0g，攪拌使其完全溶解。冰水浴冷卻至約5℃，將1.3g硼氫化鈉分四次加入，每次間隔10min。維持5℃繼續攪拌1h。加入50％醋酸4mL，乙酸乙酯萃取四次。合併萃取液，無水硫酸鈉乾燥，低於40℃減壓蒸乾，得到淡黃色固體狀2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖9.7g，粗收率97.5％。
(6)攪拌下將粉碎好的(7)步產品2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖6.7g加入至60mL 40％氫氧化鈉水溶液，維持95℃反應5h。冷卻至室溫，加入50％醋酸中和至中性。反應液低於50℃減壓蒸乾，所得淡黃粉末以熱的無水乙醇提取。乙醇提取液合併，減壓蒸乾，所得固體以甲醇-丙酮40mL(體積比3∶1)重結晶。過濾，減壓真空乾燥，得到白色粉末2.95g，通過結構表徵、熔點和比旋光度測試，該化合物即為目標化合物2-脫氧-D-葡萄糖，質量收率44.1％。熔點146.5℃；比旋光度[α]D2046.5°(0.5％-1.0％水溶液，45h穩定)。
實施例2在反應溫度、反應物濃度、投料方式不變的情況下，將實施例1中各步反應物投料按比例擴大5倍，各步收率與總收率與實施例1基本相同。
實施例3採用與實施例1相同的操作過程，在步驟(1)中以氫氧化鉀7.0g代替氫氧化鈉4.0g、100ml乙醇代替100ml水，對甲基氧苯甲醛6.5g代替苯甲醛5.3g，反應1小時，反應溫度為50℃，在步驟(2)中以三乙胺26.8g代替乙酸鈉10.8g，乙酸代替乙酸酐作反應介質，反應4小時，反應溫度20℃，兩步收率68.2％，在步驟(3)中硫酸—水溶液代替鹽酸—甲醇溶液，反應溫度為10℃；在步驟(4)中KNO2代替NaNO2，在步驟(5)中以100ml水/甲醇溶液代替90ml四氫呋喃/乙醇溶液，1.8g硼氫化鉀代替1.3g硼氫化鈉，反應2小時，收率95.1％；在步驟(6)中以甲醇代替乙醇作為提取溶劑，反應溫度為30℃，質量收率43.2％。
實施例4採用與實施例1相同的操作過程，在步驟(1)中以碳酸氫鈉5.5g代替氫氧化鈉4.0g、150ml甲醇代替100ml水，苯甲醛6.8g代替苯甲醛5.3g，反應1小時，反應溫度為40℃，在步驟(2)中以吡啶33.6g代替乙酸鈉10.8g，乙酸代替乙酸酐作反應介質，反應3小時，反應溫度30℃，兩步收率69.3％，在步驟(3)中硝酸—溶液代替鹽酸—甲醇溶液，反應溫度為30℃；在步驟(5)中以150ml四氫呋喃/甲醇溶液代替90ml四氫呋喃/乙醇溶液，1.6g硼氫化鉀代替1.3g硼氫化鈉，反應2小時，收率93.8％；在步驟(6)中以甲醇代替乙醇作為提取溶劑，反應溫度為20℃，質量收率44.3％。
實施例5(1)將20g洗淨後的蝦殼室溫下在200mL 4-8％的HCl浸泡5-6h後，過濾，再一次用100mL 4-8％的HCl溶液在室溫下浸泡攪拌5-6h，使鹽酸與蝦殼、蟹殼充分反應。濾去廢液，用清水洗滌至中性後，用150mL 6-8％的NaOH在90-100℃溫度下浸泡1.5-2h，濾去廢液後重複反應一次。最後用清水將固體物洗至中性，烘乾，得到甲殼素。經過多次平行實驗，測得甲殼素的平均為收率為17％，含氮量為6.8％。
(2)將20g乾燥的(1)步產物粉末置於500mL的燒瓶中，加入100mL 31％濃鹽酸，於80-90℃溫度下反應4h後採用離心法固、液分離，並將液相於75-80℃溫度下減壓濃縮4h，回收母液中殘留的部分產品，獲得氨基葡萄糖鹽酸鹽粗品；將粗品在水中溶解，加入活性炭於80-90℃溫度下脫色1-1.5h，過濾後將濾液減壓濃縮4h，獲得氨基葡萄糖鹽酸鹽結晶，將結晶用99％乙醇進行精製漂洗，分離後，再於80℃溫度下乾燥2h，製得氨基葡萄糖鹽酸鹽純品，收率均在40％左右，紅外光譜特徵與氨基葡萄糖鹽酸鹽標準品的紅外光譜特徵完全相同。IR1616cm-1(NH+3)，1418cm-1(CH2)，1073cm-1和1062cm-1(C-O-C-O-C)的特徵吸收峰，848cm-1(NH2)，783cm-1(糖單元環)。
(3)將乙酸鈉3.5g於150mL水溶解後，冰鹽浴冷卻至0℃，攪拌下加入2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖鹽酸鹽10.8g，固體完全溶解，得到微黃色澄清透明溶液。50℃下加入甲基氧苯甲醛4.8g，有大量白色固體狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖生成。反應1小時後結束，將白色固體狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖用水洗滌，過濾，所得濾餅於50℃減壓乾燥，得到白色粉末狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖12.1g，直接用於乙醯化反應。
(4)乙酸酐100mL中，加入(3)步產物2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖10.7g，乙酸鈉15.7g，常溫反應2h。60℃以下減壓蒸去溶劑，所得殘餘物加入至100mL冰水中，乙酸乙酯萃取、萃取液乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，30℃減壓真空乾燥，得到白色粉末狀2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖13.5g。兩步總收率68.7％。熔點159℃-160℃。
(5)攪拌下將(4)步產物2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖11g緩慢加入至冰冷的醋酸—乙醇溶液(12mL鹽酸與120mL甲醇混合)中。維持40℃攪拌1h，其間有白色固體狀2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖析出，過濾，濾餅30℃減壓真空乾燥，得到白色粉末狀2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖8.8g，定量收率。熔點228-229℃。
(6)、將10g(5)步產物2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖、5mL鹽酸和10mL水置於200mL三頸瓶中，冷卻至-5-0℃，充分攪拌下滴加KNO2溶液(3.4g KNO2溶於10mL水配製而成，預先冷至-5-0℃)，快速加入氯化亞銅鹽酸溶液(氯化亞銅6.3g和25mL濃鹽酸配製)，反應到無氣泡放出為止，過濾，濾液用固體碳酸鈉中和到中性，氯仿萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸去溶劑，殘餘物以120mL乙酸乙酯-石油醚(體積比1∶2)重結晶，得到白色固體狀2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖，30℃減壓真空乾燥5h，得到白色粉末狀2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖9.1g，收率86.1％。
(7)用約0.3g氫氧化鈉將120ml水/乙醇醇溶液調至pH為8，向其中加入(6)步產物2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖11.0g，攪拌使其完全溶解。冰水浴冷卻至約5℃，將1.1g硼氫化鈉分四次加入，每次間隔10min。維持5℃繼續攪拌1h。加入50％醋酸4mL，乙酸乙酯萃取四次。合併萃取液，無水硫酸鈉乾燥，低於40℃減壓蒸乾，得到淡黃色固體狀2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖9.7g，粗收率92.6％。
(8)攪拌下將粉碎好的(7)步產品2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖6.7g加入至60mL 40％氫氧化鈉水溶液，維持25℃反應5h。冷卻至室溫，加入50％醋酸中和至中性。反應液低於50℃減壓蒸乾，所得淡黃粉末以熱的異丙醇提取。異丙醇提取液合併，減壓蒸乾，所得固體以甲醇-丙酮40mL(體積比3∶1)重結晶。過濾，減壓真空乾燥，得到白色粉末2.95g，通過結構表徵、熔點和比旋光度測試，該化合物即為目標化合物2-脫氧-D-葡萄糖，質量收率42.6％。熔點146.5℃；比旋光度[α]D2046.5°(0.5％-1.0％水溶液，45h穩定)。
本發明中所描述的具體實施例僅僅是對本發明精神作舉例說明。本發明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或採用類似的方式替代，但並不會偏離本發明的精神或者超越所附權利要求書所定義的範圍。
儘管對本發明已作出了詳細的說明並引證了一些具體實例，但是對本領域熟練技術人員來說，只要不離開本發明的精神和範圍可作各種變化或修正是顯然的。
權利要求
1.一種製備2-脫氧-D-葡萄糖的新方法，包括如下步驟(1)、2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖的製備將氨基葡萄糖鹽酸鹽所有羥基選擇性保護；製得2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖；(2)、2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將上述步驟中製得的2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖經過2-脫氧-2-亞苯基甲基氨基-D-葡萄糖的羥基的鹼催化完全乙醯化反應製得2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(3)、2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將上述製得的2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖經過2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖酸催化選擇性水解反應製得2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(4)、2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將上述製備的2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖經過重氮化脫氨基及氯代反應，選擇性地脫除氨基葡萄糖鹽酸鹽氨基，合成葡萄糖氯化衍生物；即2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(5)、2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備將合成的葡萄糖氯化衍生物經硼氫化物還原去氯反應，脫除2位氯，製得2-脫氧-全乙醯葡萄糖；即2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；(6)、2-脫氧-D-葡萄糖的製備將上述製備的2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖經鹼催化水解反應脫除乙醯基，分離、純化後製得2-脫氧-D-葡萄糖。
2.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的製備2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖的具體的過程為將鹼溶解於溶劑中，攪拌下加入2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖鹽酸鹽，待固體完全溶解後，加入醛，過濾，得到產物2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖。
3.根據權利要求2所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉中的一種；所述的溶劑是水、甲醇、乙醇中的一種或多種混合物；所述的醛是苯甲醛、對甲氧基苯甲醛中的一種；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖鹽酸鹽∶鹼∶醛＝1∶(1.0-4.0)∶(1.0-3.0)；反應溫度為0～50℃。
4.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備為乙酸中加入上步反應的氨基亞胺化產物、乙酸酐和鹼，在0～60℃反應2～5h；除去溶劑，得到2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖；溶劑回收套用。
5.根據權利要求4所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的酸酐溶液為乙酸酐或乙酸酐和乙酸的混合溶液；所述的鹼為乙酸鈉、三乙胺、吡啶中的一種或多種；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-D-葡萄糖∶鹼∶酸酐＝1∶(1.0～5.0)∶(2.0～8.0)，反應溫度優選為20～50℃。
6.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備為將2-脫氧-2-亞苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖加入至酸性溶液中進行水解；反應結束後，過濾，得到2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖。
7.根據權利要求6所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的溶劑為水、甲醇、乙醇中的一種；所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸中的一種；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶酸＝1∶(0.5～0.2)；反應溫度為0～40℃。
8.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備為將2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖、亞硝酸鹽溶液和氯化亞銅溶液加入至鹽酸中反應，反應結束後，過濾，用混合溶劑重結晶，得到2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖。
9.根據權利要求8所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀的一種或兩種，所述鹽酸溶液的濃度為1.5～2.0mol/L；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶亞硝酸鹽∶氯化亞銅＝1∶(1.5～2.0)∶(1.5～1.8)；反應溫度為-5～5℃。
10.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖的製備為鹼性溶液中，加入2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖溶和硼氫化物反應1～2h，得到2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖。
11.根據權利要求10所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的鹼性溶劑是指用氫氧化鈉或氫氧化鉀調節PH值至8.0～10.0的水、甲醇、乙醇、四氫呋喃的溶液或其混合溶液；所述的硼氫化物是指硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種；反應的溫度為0～10℃；其中各反應物的摩爾比為2-脫氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶硼氫化物＝1∶(0.50～1.50)。
12.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的2-脫氧-D-葡萄糖的製備為2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖加入至鹼性水溶液，反應結束後加入酸中和；反應液蒸乾，有機溶劑提取，提取液合併，減壓蒸乾，所得固體用混合溶劑重結晶、過濾，減壓真空乾燥，得到2-脫氧-D-葡萄糖。
13.根據權利要求12所述的一種2-脫氧-D-葡萄糖的製備方法，其特徵在於，所述的鹼性水溶液為30％～60％的氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；反應溫度為30～120℃，所述的提取用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮中的一種或多種混合，所述的重結晶過程中所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮、石油醚中的一種或多種混合；其中各反應物的投料比為2-脫氧-3，4，5，6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖∶鹼性水溶液＝1g∶2～20毫升。
全文摘要
本發明提供了一種製備2－脫氧－D－葡萄糖的新方法，屬於資源與醫藥化工技術領域。它解決了現有的2－脫氧－D－葡萄糖的製備方法所存在的生產工藝複雜、生產成本高等問題。本製備2－脫氧－D－葡萄糖的新方法包括如下步驟1.2－脫氧－2－亞苯甲基氨基－D－葡萄糖的製備；2.2－脫氧－2－亞苯甲基氨基－3，4，5，6－四－O－乙醯基－D－葡萄糖的製備；3.2－脫氧－2－氨基－3，4，5，6－四－O－乙醯基－D－葡萄糖的製備；4.2－脫氧－2－氯－3，4，5，6－四－O－乙醯基－D－葡萄糖的製備；5.2－脫氧－3，4，5，6－四－O－乙醯基－D－葡萄糖的製備；6.2－脫氧－D－葡萄糖的製備。本發明的製備方法原料來源廣泛、價格低廉、操作簡便，具有較大的經濟效益、社會效益和環境效益。
文檔編號C07H3/08GK1775791SQ200510111188
公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月6日 優先權日2005年12月6日
發明者鄭化, 嶽智洲, 徐君義, 林榮業 申請人:浙江金殼生物化學有限公司