4-去甲基五氯甲定的衍生物、其用途及其製備的製作方法

2023-06-04 21:55:26 2

專利名稱：：4-去甲基五氯甲定的衍生物、其用途及其製備的製作方法
技術領域：
：本發明涉及由下式代表的4-去甲基五氯甲定的新衍生物及其藥學可接受的鹽，且formulaseeoriginaldocumentpage10其中當X是O時，則Y是S;而當X是S時，則Y是O或S;Z,和Z2各自是含有d-Cu的垸基或環中含有6-12個碳原子的芳垸基更通常包含l-4個碳原子。烷基可以被非質子性基團如滷素(Cl、F、Br、1)、O-烷基、N(垸基)2、芳院基如苄基和苯乙基以及含io有1-3個選自N、O和S的雜原子的雜芳垸基取代。術語"芳基"是指環部分中具有6-12個碳原子的單環或二環芳烴基團，例如其各自可以被取代的苯基、萘基、聯苯基和二苯基，以及雜芳基例如吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基和噻吩基。15合適的垸基的實例包括甲基、乙基和丙基。支鏈烷基的實例包括異丙基和叔丁基。芳基最特別是苯基和被垸基取代的芳基如苯基Cw烷基和節基。藥學可接受的酸加成鹽的實例包括衍生於無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸以及有機酸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、20蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸如對甲苯磺酸。令人驚奇地，根據本發明己發現，本發明公開的化合物可有利地用於治療哺乳動物癌症，特別是人癌症。己證明本發明公開的化合物與4-去甲基五氯甲定和五氯甲定相比通常表現出更優異的活性。此夕卜，認為本發明公開的化合物與去甲基五氯甲定和五氯甲定(PEN)相比具有降低的毒性。本發明公開的化合物的合成5本發明以上公開的化合物的一般製備方法如下用鹼如0.5ml三乙胺處理於15ml無水二氯甲烷中的4-去甲基五氯甲定(DM-PEN)(1g)，然後在室溫下分別逐滴加入一當量的於5ml無水二氯甲垸中的硫趕碳醯氯(chlorothiolocarbonate)、硫羰碳醯氯(chlorothionocarbonate)、二硫代碳醯氯(chlorodithiocarbonate)或硫代氨io基甲醯氯。將溶液在室溫下攪拌約30分鐘，並通過吸水器蒸發至幹。用5ml丙酮研磨殘餘物，並過濾除去鹽酸三乙胺。將丙酮濾液濃縮至1ml，並在含有螢光指示劑的8英寸、2mm的矽膠板上分離。將主要的UV-可見帶用丙酮洗脫，蒸發溶劑，以高收率得到相應的產物。通過質譜和薄層色譜提供表徵，質譜表明適當的質量數+1對應於期15望的結構，薄層色譜得到單一的UV-可見組分。製備本發明的例示化合物的反應路線如下所示。硫趕碳酸酯formulaseeoriginaldocumentpage12硫代氨基甲酸酯體內抗腫瘤評價抗腫瘤評價如以前描述進行(參見Plowman等；同上和Harrison等；同上)。獲得NCr-ww/"w和CD2F!無胸腺小鼠，並將其在屏障設施中於無菌、蓋有過濾蓋的微隔離籠中飼養。為對小鼠進行腹膜內注10射，將DM-PEN和各衍生物製備為於羥丙基纖維素水溶液中的混懸液。將體內傳代的腫瘤碎±央(30-40mg灘入小鼠乳房脂肪墊中。當腫瘤質量達到約300mg時開始對每組5隻小鼠治療，對於所有治療組均持續治療5天。每周用卡尺測量各腫瘤的兩維尺寸，並將其轉化為腫瘤質量。抗腫瘤活性的評價基於與載體治療對照組相比腫15瘤生長的延遲、腫瘤消退(部分或完全)和無瘤存活小鼠，並當對照腫formulaseeoriginaldocumentpage12瘤大小達到l克時，通常是57-61天時，終止實驗。對於皮下植入，將0.03ml的MX-1腫瘤漿(含106細胞)植入小鼠大腦的右半球中。植入腫瘤1天後幵始皮下植入治療，並持續5天。每日檢測小鼠的存活情況。抗腫瘤活性的評價基於與載體治療對照組相比壽命(ILS)5增長百分比以及長期存活小鼠。結果同時評價經腹膜內治療的各衍生物與DM-PEN對照品針對植入乳房脂肪墊中的MX-1腫瘤的活性。使用的劑量範圍是135、90和60mg/kg/劑量，包括最大耐受劑量。所有的硫趕碳酸酯衍生物的活性io均優於DM-PEN，五隻小鼠中產生一或兩隻無瘤存活小鼠。結果見表不過，硫羰碳酸酯和二硫代碳酸酯衍生物在該腫瘤模型中只有低的活性(數據未顯示)。評價DM-PEN的甲基硫趕碳酸酯衍生物(DM-SMTC-PEN)針對顱15內植入的U251人膠質母細胞瘤異種移植物的活性，觀察到其抗該腫瘤的活性與醯基衍生物相當(參見Struck等，同上)，還評價DM-SMTC-PEN針對顱內植入的高度耐藥的腦腫瘤D54人多形性膠質母細胞瘤的活性，其使壽命增加18%，產生輕度的反應，但與BCNU產生的反應沒有顯著性差異，BCNU是目前在美國選擇用於臨床治療20主要腦瘤惡性膠質瘤的藥物。硫代氨基甲酸酯的抗腫瘤活性顯示在表2中。觀察到二甲基衍生物(DM-DMTC-PEN)和二乙基衍生物(DM-DETC-PEN)針對MX-1人乳房腫瘤異種移植物的抗腫瘤活性高於對於DM-PEN所觀察到的，其中觀察到二甲基衍生物的活性稍高。25在平行實驗中與DM-SMTC-PEN的活性相比DM-DMTC-PEN針對顱內植入的U251人腦瘤異種移植物的活性評價揭示，DM-DMTC-PEN使壽命(ILS)增加44%，該值稍低於獲得56%的ILS的DM-SMTC-PEN，但與DM-SMTC-PEN的乙基和苯基類〗以物相同。五氯甲定(PEN)系列衍生物的一個主要問題是它們可能的神經毒性。PEN作為潛在的用於治療乳癌的藥物被從臨床開發中剔出是因為其劑量限制性的神經毒性。因此，在神經毒性的行為測試中同時評價DM-SMTC-PEN與PEN，觀察到DM-SMTC-PEN沒有神經毒性，這由與PEN組相比在DM-SMTC-PEN組中沒有產生震顫所表明。表l植入乳房脂肪墊中的MX-1乳房腫瘤對用4-DM-PEN、DM-SETC-PEN、DM-SPTC-PEN和DM-SMTC-PEN治療的反應tableseeoriginaldocumentpage1410硫趕碳酸酯衍生物R^甲基-DM-SMTC-PENR=乙基-DM-SETC-PENR=苯基-DM-SPTC-PENoformulaseeoriginaldocumentpage1415植入乳房脂肪墊中的MX-1乳腺腫瘤對用4-DM-PEN、DM-DETC-PEN和DM-DMTC-PEN治療的反應tableseeoriginaldocumentpage15硫代氨基甲酸酯衍生物R=甲基-DM-DMTC-PENR=乙基-DM-DETC-PENformulaseeoriginaldocumentpage15根據本發明，4-去甲基五氯甲定的衍生物可以單獨使用或適當地組合使用，也可以與藥學可接受的載體和其它藥學活性化合物如其它癌症治療藥物組合使用。4-去甲基五氯甲定的衍生物還可以作為其酸加成鹽使用。活性劑可以以任何合適的量存在於所述藥物組合物中。本文描述的藥學可接受的載體例如載體、輔劑、賦形劑或稀釋劑對於本領域技術人員而言是熟知的。通常，所述藥學可接受的載體對於活性化合物而言是化學惰性的，在使用條件下沒有有害的副作用或毒性。所述藥學可接受的載體可以包括聚合物和聚合物基體。載體的選擇將部分地由給予所述組合物的具體方法所決定。因此，本發明的藥物組合物具有多種合適的劑型。以下的用於口服、氣霧齊IJ、腸胃外、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、鞘內、直腸和陰道給藥的劑型都僅是例示，而決不是限制性的。適合用於口服給藥的劑型可包括(a)液體溶液劑，例如有效量的化合物溶於稀釋劑如水、鹽水或橙汁中；(b)膠囊劑、小藥袋(sachet)、片劑、錠劑和糖錠劑，其各自含有預定量的固體或顆粒的活性成分；(c)散劑；(d)於適當液體中的混懸劑，和(e)適當的乳劑。液體製劑5可以包含稀釋劑，例如水和醇如乙醇、苄醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇，加入或不加入藥學可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。膠囊劑形式可以是普通的硬殼或軟殼明膠膠囊，其含有例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉。片劑形式可以包含以下一種或多種物質乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬10鈴薯澱粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜耳膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、溼潤劑、防腐劑、調味劑和藥理學相容的載體。錠劑形式可以包含於調味劑通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分，包含於惰性基質如明膠5和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠齊l」，以及含有於惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的乳劑和凝膠劑，和除含活性成分外還含有本領域己知的載體的乳劑和凝膠劑。4-去甲基五氯甲定的衍生物單獨或與其它合適的組分組合可以製備為經吸入給藥的氣霧劑製劑。這些氣霧劑製劑可置於壓縮的可接20受的拋射劑如二氯二氟甲垸、丙垸和氮氣中。也可將它們配製為用於非壓縮製劑的藥物，例如在噴霧器或霧化器中。適合用於腸胃外給藥的製劑包括含水和非水等滲無菌注射溶液劑，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑以及使製劑與目標接受者血液等滲的溶質，以及含水和非水無菌混懸劑，其可含有助懸劑、助溶25齊IJ、增稠劑、穩定劑和防腐劑。所述化合物可以在於藥學載體中的生理學可接受的稀釋劑，例如無菌液體或液體的混合物，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關糖溶液、醇如乙醇、異丙醇或十六醇、多元醇如丙二醇或聚乙二醇如聚(乙二醇)400、甘油縮酮如2，2-二甲基-1,3-二氧戊環_4-甲醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯、或乙醯化脂肪酸甘油酯中給藥，其中可加入或不加入藥學可接受的表面活性劑如皂或洗滌劑、助懸劑如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或5羧甲基纖維素或乳化劑以及其它藥學輔劑。可用於腸胃外製劑的油包括石油、動物油、植物油或合成油。油的特定實例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉花子油、玉米油、橄欖油、凡士林油和礦物油。用於腸胃外製劑的合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯是合適的脂肪酸酯的io實例。用於腸胃外製劑的合適的皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括(a)陽離子洗滌劑如二甲基二烷基滷化銨和垸基氯化吡啶鐺，(b)陰離子洗滌劑如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和單甘油酯硫酸鹽以及磺基琥珀酸鹽，(c)非離子洗滌劑如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)15兩性洗滌劑如烷基P-氨基丙酸鹽和2-垸基咪唑啉季銨鹽，禾n(e)它們的混合物。腸胃外製劑通常含有約0.5%至約25重量％的於溶液中的活性成分。合適的防腐劑和緩衝劑可用於這些製劑中。為使對注射部位的刺激最小化或消除刺激，這些組合物可以含有一種或多種親水親油平衡20值(HLB)為約12至約17的非離子表面活性劑。在這些製劑中的表面活性劑的量為約5至約15重量％。合適的表面活性劑包括聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯以及環氧乙烷與疏水性鹼的高分子量加合物，其通過環氧丙垸與丙二醇縮合而形成。藥學可接受的賦形劑對於本領域技術人員而言也是熟知的。賦形25劑的選擇將部分地由具體的化合物以及用於給予所述組合物的具體方法所決定。因此，本發明的藥物組合物具有多種合適的劑型。以下的方法和賦形劑僅是例示，而決不是限制性的。藥學可接受的賦形劑優選不幹擾所述活性成分的作用，且不引起不良的副作用。合適的載體和賦形劑包括溶劑如水、醇和丙二醇、固體吸收劑和稀釋劑、表面活性劑、助懸劑、製片粘合劑、潤滑劑、調味劑和著色劑。所述製劑可以在單元劑量或多劑量密封容器如安剖和小瓶中提5供，並且可以在冷凍乾燥(凍幹)條件下儲存，只需要在臨用前加入無菌液體賦形劑例如水用於注射。臨時配製的注射溶液劑和混懸劑可以從無菌散劑、顆粒劑和片劑製備。對用於注射用組合物的有效的藥物載體的要求對於本領域技術人員而言是熟知的。參見PharmaceuticsandPharamcyPractice,丄B.LippincottCo.,Philadelphia,PA，BankerandioChalmers,Eds"238-250(1982)禾卩ASHPHandbookonInjectableDrugs,Toissel,4thed.，622-630(1986)。適合用於局部給藥的製劑包括錠劑，其含有於調味劑通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分；軟錠劑，其含有於惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；漱口劑，其含有於合適的15液體載體中的活性成分；以及乳膏、乳劑和凝膠劑，其除了含有活性成分之外還含有本領域已知的載體。此外，適合用於直腸給藥的製劑可以作為栓劑提供，其通過將各種基質如乳化基質或水溶性基質混合來製備。適合用於陰道給藥的製劑可以作為陰道栓劑、衛生棉條、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴20霧劑提供，其除了含有活性成分之外還含有本領域技術人員已知的合適的載體。本領域技術人員將理解現有技術存在向動物給藥本發明化合物的合適方法，雖然可以使用多於一種途徑用於給藥具體化合物，但是一種具體途徑可能提供比另一種途徑更迅速、更有效的反應。25本發明還提供治療哺乳動物特別是人中的癌症的方法。該方法包括向哺乳動物給藥有效治療量的以上所公開的4-去甲基五氯甲定的衍生物。關於這些應用，本發明的方法包括向動物，特別是哺乳動物，更特別是人給藥治療有效量的有效抑制瘤形成和腫瘤生長的化合物。本發明公開的化合物和組合物可以給藥以治療多種癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴性白血病、急性非淋巴性白血病、慢性淋巴5性白血病、慢性髓性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤和多發性骨髓瘤、兒童實體瘤如腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、維爾姆斯瘤、骨腫瘤和軟組織肉瘤、常見的成人實體瘤如肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、尿道癌、子宮癌、口腔癌、胰腺癌、黑色素瘤和其它皮膚癌、胃癌、卵巢癌、腦瘤、肝癌、喉癌、甲狀腺癌、食10管癌和睪丸癌。本文公開的方法特別適用於治療腦、結腸、直腸和乳房腫瘤，優選結腸、腦和乳房腫瘤。該方法可以施用於哺乳動物，特別是人。本發明中給藥於動物特別是人的劑量應該在合理的時間段內足以在動物中引發治療反應。本領域技術人員將認識到，劑量將取決於15包括所述動物的狀況、所述動物的體重以及所述癌症的嚴重程度和階段在內的多種因素。合適的劑量將得到在腫瘤組織中已知引發期望反應的活性成分的濃度。優選的劑量是使得最大地抑制癌症而不產生無法控制的副作用的量。20在典型治療中給藥的本發明化合物的總量優選為約60mg/kg至約2000mg/kg小鼠體重，以及約5mg/kg至約100mg/kg體重，更優選5mg/kg至約20mg/kg人體重。該總量通常但是不一定以一系列較小劑量在約1天至約24個月的時間內，優選28天至約12個月的時間內給藥。25劑量的大小也由給藥途徑、時間安排和頻率，以及可能與給予該化合物伴隨的任何不良反應的存在、性質和程度，以及期望的生理學作用所決定。本領域技術人員將理解，各種病症或疾病狀態，特別是慢性病症或疾病狀態可能需要包括多次給藥的長期治療。本發明公開的方法還包括給予除本發明的衍生物之外的化療藥。任何合適的化療藥都可用於該目的。化療藥通常選自垸化劑、抗代謝齊廿、天然產物、激素藥以及各種活性劑。5垸化劑化療藥的實例包括卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、洛莫司汀、環磷醯胺、美法蘭、氮芥、甲基苄肼、塞替哌、尿嘧啶氮芥、曲他胺、白消安、哌泊溴垸、鏈佐星、異環磷醯胺、氮烯唑胺、卡鉑、六甲嘧胺。抗代謝劑化療藥的實例包括胞嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西10他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨喋呤、硫鳥嘌呤、氟尿苷、氟達拉濱、克拉屈濱和L-天冬醯胺酶。天然產物化療藥的實例包括放線菌素D、博來黴素、喜樹鹼、道諾黴素、阿黴素、足葉乙甙、絲裂黴素C、TAXOL(紫杉醇)、紫杉特爾、替尼泊苷、長春新鹼、長春瑞濱、依達比星、MITHRACINTM(普15卡黴素)和噴司他丁。激素性化療藥的實例包括他莫西芬。前述混雜化療藥的實例包括米託坦、米託蒽醌、長春鹼和左旋咪唑。以上的描述例示並描述了本發明的公開內容。此外，本發明的公開內容只是顯示並描述優選的實施方案，但是如上所述，應該理解本20發明能夠使用多種其它的組合、修改和環境，並且能夠在本文表達的本發明的概念的範圍內、與上述教導和/或相關領域的技術或知識一致的範圍內進行變化和修改。本文以上描述的實施方案意在進一步解釋申請人已知的具體實施方式，並使本領域其它技術人員使用這種或其它實施方案中的公開內容以及其具體應用所需要的各種修改。因25此，本發明的具體實施方式無意將本發明限制於本文公開的形式。此夕卜，所附的權利要求書應該理解為包括替代的實施方案。本申請中引用的所有出版物和專利申請都引入本文作為參考，對於所用的情況，如同特別地、單獨地指出將每個單個的出版物或專利申請引入本文作為參考。權利要求1.由下式代表的4-去甲基五氯甲定的衍生物及其藥學可接受的formulaseeoriginaldocumentpage2其中當X是O時，則Y是S;而當X是S時，則Y是O或S;和Z2各自是具有CrC12的垸基或環中具有6-12個碳原子的芳2.權利要求l的衍生物，其中所述烷基包含l-4個碳原子。3.權利要求l的衍生物，其中所述垸基是甲基。4.選自以下的權利要求1的衍生物及其藥學可接受的鹽，formulaseeoriginaldocumentpage2formulaseeoriginaldocumentpage35.由下式代表的權利要求1的衍生物及其藥學可接受的鹽,formulaseeoriginaldocumentpage36.由下式代表的權利要求1的衍生物及其藥學可接受的鹽,7.由下式代表的權利要求1的衍生物及其藥學可接受的鹽，formulaseeoriginaldocumentpage48.由下式代表的權利要求1的衍生物及其藥學可接受的鹽，formulaseeoriginaldocumentpage49.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學可接受5的載體。10.—種治療哺乳動物中的癌症的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效的癌症治療量的權利要求1的化合物。11.權利要求10的方法，其中所述癌症選自乳房腫瘤和腦瘤。12.權利要求10的方法，其中所述治療量為約5mg/kg至約100iomg/kg哺乳動物體重。13.權利要求12的方法，其中所述治療量為約5mg/kg至約100mg/kg哺乳動物體重。14.權利要求10的方法，其中所述治療在約1天至約24個月的時間內進行。1515.權利要求10的方法，其中所述衍生物經口服、靜脈內或腹膜內給藥。16.權利要求10的方法，其中所述哺乳動物是人。17.權利要求1的衍生物的製備方法，其包括使4-去甲基五氯甲定與由下式代表的化合物反應其中Hal是滷素，而X和Y是O或S，但是在同一化合物中X5和Y不能都是O。18.權利要求17的方法，其中Hal是Cl。19.權利要求17的方法，其中所述反應在鹼存在下進行。全文摘要本發明提供4-去甲基五氯甲定的硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯衍生物以及包含它們的藥物組合物。本發明還提供所述衍生物的製備方法。文檔編號C07D213/24GK101146774SQ200680006615公開日2008年3月19日申請日期2006年2月1日優先權日2005年2月1日發明者R·F·斯特拉克申請人:南方研究所