治療製劑的製作方法

2023-06-05 17:12:16

專利名稱：治療製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療物質的製劑和遞送。更具體地，本發明涉及治療超增生性(hyperproliferative)疾病尤其是癌症的製劑和方法。本發明涉及藥理學和藥物化學領域。
背景作為埃坡黴素(epothilone)而為人知曉的聚酮類(polyketide)已顯現出可作為潛在的治療化合物來源，其具有與紫杉醇相似的作用模式(Bollag等，1995；Service1996；Winkler和Axelsen 1996；Bollag 1997；Cowden和Paterson 1997)。隨著發現某些埃坡黴素對已對紫杉醇產生抗性的腫瘤有活性(Harris等，1999a)，而且不良副作用可能性下降(Muhlradt和Sasse 1997)，對埃坡黴素以及埃坡黴素類似物的關注就越來越多了。在治療效果被研究的埃坡黴素和埃坡黴素類似物中，有埃坡黴素B1(0za等，2000)和半合成埃坡黴素B類似物BMS-2475502，也稱為「氮雜埃坡黴素B(azaepothilone B)」(Colevas等2001；Lee等2001；McDaid等2002；Yamaguchi等2002)，以及BMS-310705 3。

脫氧埃坡黴素(Desoxyepothilone)B4，也稱為「埃坡黴素D」，是另一種埃坡黴素衍生物，與紫杉醇相比它具有有前景的抗腫瘤特性，並且正在研究其治療效果(Su等，1997；Chou等，1998a；Chou等，1998b；Harris等，1999b；Chou等，2001；Danishefsky等，2001b；Martin和Thomas 2001；Danishefsky等，2002)。已表明，該化合物比含有12，13-環氧基的埃坡黴素(如埃坡黴素B或BMS-247550)的毒性更低，這可能是由於缺失了高反應性的環氧部分。
通常，藥理學家和醫生更喜歡具有良好口服利用率的治療製劑，以提高患者的順應性以及易於給藥(DeMario和Ratain 1998)。BMS-247550和BMS-310705(Lee 2002a；b)已經描述了在小鼠中顯示出口服活性的製劑；然而，這些化合物缺乏在埃坡黴素D中發現的內酯氧和烯烴的結構組合。
一份關於口服給予小鼠(劑量為50mg/kg)埃坡黴素D的聚乙二醇-400∶乙醇(10∶1)製劑的報告顯示對腫瘤大小沒有可辨別的作用(Chou等，1998b)。不幸的是，埃坡黴素D的水溶性弱；目前的埃坡黴素D製劑包括以商品名CREMOPHOR(BASFAktiengesellschaft)出售的蓖麻油衍生的增溶劑，以提高溶解度。這些製劑僅適合靜脈給藥。儘管目前的埃坡黴素D製劑被接受用於臨床和治療用途，但CREMOPHOR與患者的不適和毒性有關。已經描述了供靜脈給藥的不含CREMAPHOR的埃坡黴素B的製劑(Van Hoogevest 1999)。因此，宜提供不需要CREMAPHOR且更好可口服給藥的埃坡黴素D的增強制劑。
發明概述一方面，本發明提供了用於治療通常，但不必是，哺乳動物，優選人類的超增生性疾病的藥物組合物。在一個實施方式中，本發明提供了含有埃坡黴素和藥學上可接受的運載體的藥物組合物，所述運載體的實施方案將在下文詳細描述。所述埃坡黴素以治療有效濃度提供，且所述藥物組合物可通過口服給藥有效遞送治療有效量的埃坡黴素。
在本發明提供的藥物組合物的一個具體實施方案中，本發明的藥物組合物含有至少一種環糊精，且在一更加具體的實施方案中，所述環糊精是羥烷基-β-環糊精，且在一更加具體的實施方案中，是羥丙基-β-環糊精。在本發明的其它實施方案中，所述環糊精是磺烷基(sulfoalkyl)環糊精，且在更加具體的實施方案中，所述磺烷基環糊精是磺丙基-β-環糊精。
在本發明的其它實施方案中，所述埃坡黴素和環糊精以凍幹形式提供，其中，在一些實施方案中，是凍幹的「餅」。
在另一實施方案中，本發明的化合物和組合物與其它治療劑或治療方法聯用。在具體實施方案中，所述其它治療劑包括其它抗增生藥、提高抗增生化合物(例如，Hsp90抑制劑)抗增生活性的藥物以及減輕抗增生藥不良副作用的藥物。
在本發明的另一方面，所述藥物組合物被用來治療癌症。在具體實施方案中，所述含有埃坡黴素的組合物被用來在治療對埃坡黴素敏感的癌症。
在其它實施方案中，所述藥物組合物被用來治療以細胞超增生為特徵的非癌症類疾病(例如，銀屑病、再狹窄、多發性硬化、類風溼性關節炎、動脈粥樣硬化等)。
另一方面，本發明提供了給需要這種治療的患者有效提供治療有效劑量水平的埃坡黴素的藥物組合物。在具體實施方案中，所述組合物可有效提供約0.1mg/m2至約200mg/m2的劑量水平。
發明詳述一方面，本發明提供了治療通常，但不必是，哺乳動物，優選人類的超增生性疾病的藥物組合物(也簡稱為″組合物″)。在一實施方案中，本發明提供了含有埃坡黴素和藥學上可接受的運載體的藥物組合物，所述運載體的實施方案將在下文詳細描述。所述埃坡黴素以治療有效濃度提供，且所述藥物組合物可通過口服給藥有效遞送治療有效量的埃坡黴素。某些實施方案中，所述藥物組合物以適合口服給藥的外形提供，例如軟凝膠膠囊。
文中，術語″埃坡黴素″用來表示任何埃坡黴素，例如，但不限於，埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C、埃坡黴素D、埃坡黴素E、埃坡黴素F、4-去甲基(desmethyl)埃坡黴素D、氮雜埃坡黴素B、21-氨基埃坡黴素B、9，10-脫氫埃坡黴素D、9，10-脫氫-26-三氟-埃坡黴素D、11-羥基埃坡黴素D、19-唑基埃坡黴素D、10，11-脫氫-埃坡黴素D、19-唑基-10，11-脫氫-埃坡黴素D、9，10-脫氫埃坡黴素B、9，10-脫氫埃坡黴素D、26-三氟-9，10-脫氫埃坡黴素B或D，以及其類似物和衍生物。用於本發明的藥物組合物的埃坡黴素可以是任何埃坡黴素，更具體是具有有用治療特性的任何埃坡黴素(Hoefle等，1993；Nicolaou等，1998；Reichenbach等，1998；Danishefsky等，1999a；Danishefsky等，1999b；Hoefle等，1999；Nicolaou等，1999a；Nicolaou等，1999b；Vite等，1999a；Vite等，1999b；Vite等，1999d；c；Hoefle等，2000a；Hoefle等，2000b；Danishefsky等，2001a；Danishefsky等，2001b；Santi等，2001；Avery 2002；Danishefsky等，2002；Nicolaou等，2002a；Nicolaou等，2002b；Wessjohann和Scheid 2002；White等，2002)。這種埃坡黴素可用完全化學合成法、部分化學合成法或化學生物合成法以及精通有機化學、藥物化學和生物技術領域的技術人員已知的物質的任何組合獲得(Hoefle等，1993；Hoefle和Kiffe 1997；Hofle和Kiffe 1997；Schinzer等，1997；1998；Hofle和Sefkow 1998；Mulzer和Mantoulidis 1998；Nicolaou等，1998；Reichenbach等，1998；Schinzer等，1998；Wessjohann和Gabriel 1998；Wessjohann和Kalesse 1998；Altmann等，1999；Danishefsky等，1999a；Danishefsky等，1999b；Hoefle等，1999；Hofmann等，1999；Kim和Borzilleri 1999；Kim和Johnson 1999；Klar等，1999a；b；Mulzer和Mantoulidis 1999；Nicolaou等，1999a；Nicolaou等，1999b；Schupp等，1999；Vite等，1999a；Vite等，1999b；Vite等，1999d；c；Beyer和Mueller 2000；Borzilleri等，2000；Buchmann等，2000；Cabral2000；Georg等，2000；Gustafsson和Betlach 2000；Hoefle等，2000a；Hoefle等，2000b；Hofle等，2000；Julien等，2000；Kim和Johnson 2000；Li等，2000；Mulzer等，2000；Arslanian等，2001；Danishefsky等，2001a；Danishefsky等，2001b；Kim和Johnson 2001；Klar等，2001；Kumar等，2001；Lee 2001；Li等，2001)；(Mulzer和Martin 2001；Santi等，2001；Strohhaecker 2001；Vite等，2001；Avery 2002；Danishefsky等，2002；Dimarco等，2002；Hoefle ana blaser zuuz；Julien等，2002；Khosla和Pfeifer 2002；Koch ana Oiseleur 2002；Kuesters和Unternaehrer 2002；Li等，2002；Nicolaou等，2002a；Nicolaou等，2002b；Santi等，2002a；Santi等，2002b；Santi等，2002c；Smith等，2002；Wessjohann和Scheid 2002；Wessjohann等，2002；White等，2002)。具有治療特性的埃坡黴素的具體例子包括，但不限於，埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C、埃坡黴素D、4-去甲基埃坡黴素D、氮雜埃坡黴素B、21-氨基埃坡黴素B、9，10-脫氫埃坡黴素D、9，10-脫氫-26-三氟-埃坡黴素D、11-羥基埃坡黴素D、19-唑基埃坡黴素D、10，11-脫氫-埃坡黴素D、19-唑基-10，11-脫氫-埃坡黴素D、9，10-脫氫埃坡黴素B、9，10-脫氫埃坡黴素D，以及其類似物和衍生物。
在本發明提供的藥物組合物更加具體的實施方案中，本發明的藥物組合物包含至少一種環糊精。術語″環糊精″在文中包括天然環糊精(例如，α、β、γ-環糊精等)，天然環糊精的衍生形式，如羥烷基化的環糊精(例如，羥乙基化和羥丙基化的環糊精)、磺烷基化的環糊精(例如，磺丙基化和磺丁基化的環糊精)，以及其它通過化學方法衍生的環糊精。在具體實施方案中，所述環糊精是羥烷基-β-環糊精，且在一更加具體的實施方案中，是羥丙基-β-環糊精。更優選的實施方案中，所述運載體包括羥丙基-β-環糊精，其中所述羥丙基-β-環糊精的取代程度至少約4.6％，且更具體地，取代程度至少約6.5％。更具體的本發明的藥物組合物的實施方案是，其中所述運載體包括取代程度在約4.6％和約6.5％之間的羥丙基-β-環糊精。在本發明的其它實施方案中，所述環糊精是磺丙基-β-環糊精。
在一實施方案中，用於所述藥物組合物的埃坡黴素是埃坡黴素D。在更具體的實施方案中，本發明的藥物組合物包含埃坡黴素D和羥烷基-β-環糊精，且在更具體的實施方案中是羥丙基-β-環糊精。在包含埃坡黴素D和羥丙基-β-環糊精的藥物組合物更具體的實施方案中，所述羥丙基-β-環糊精的取代程度至少約4.6％，且更具體地，所述取代程度至少約6.5％。更具體的本發明的藥物組合物的實施方案是，其中所述埃坡黴素是埃坡黴素D且所述運載體包括取代程度在約4.6％和約6.5％之間的羥丙基-β-環糊精。在包含埃坡黴素D和羥丙基-β-環糊精的本發明的藥物組合物中，更具體的實施方案包括，其中所述埃坡黴素D和羥丙基-β-環糊精以約10毫克埃坡黴素D比約0.4克羥丙基-β-環糊精的重量比組合。
在本發明的其它實施方案中，所述埃坡黴素和環糊精是以凍幹形式提供的，其中，在一些實施方案中，是凍幹″餅″。這種實施方案可用精通藥學領域的技術人員熟悉的材料和技術來製造(Gennaro 2000)。在一具體實施方案中，埃坡黴素和羥烷基-β-環糊精是在醇-水溶液中混合，所述溶液進行凍幹。更具體的實施方案包括，其中埃坡黴素D和羥丙基-β-環糊精是在醇-水溶液中混合，然後進行凍幹。在更優選的實施方案中，將約10毫克埃坡黴素D和約0.4克羥丙基-β-環糊精在60％的叔丁醇-水溶液中混合，然後進行凍幹。在更優選的實施方案中，將約10毫克埃坡黴素D和約0.4克羥丙基-β-環糊精在60％的叔丁醇-水溶液中混合，然後凍幹形成「餅」。
奇怪的是，如上所述，發現本發明提供的凍乾物(lyophilate)在藥學上有用的運載體，尤其是預計比含有CREMAPHOR的運載體能被更好耐受的藥學上有用的運載體中具有良好溶解度。因此，另一方面，本發明提供了在藥學上可接受的基本上不含CREMAPHOR的運載體中的含有上述埃坡黴素和羥烷基-β-環糊精的有用的藥物組合物。更具體的本發明的實施方案包括用含有水、乙醇和至少一種二醇的混合物重建上述凍乾物得到的藥物組合物。文中，術語″二醇″是指包括諸如丙二醇、聚乙二醇400、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(以商品名吐溫80出售)以及相關的氧合烴類的分子。應理解為，各種鏈長和分子量的二醇(例如，聚乙二醇1000、其它吐溫類化合物)都包括在該定義內。出於治療用途，用於重建混合物的水是純度適合注射的水。
在一些實施方案中，用來重建凍乾物的混合物包括水、乙醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)。在更具體的實施方案中，所述混合物包括至少約10％水(％體積/體積(v/v))，更具體為至少約40％水(％體積/體積)，更具體為至少約60％水(％體積/體積)。在一些實施方案中，用於重建凍乾物的混合物包括約60％至約70％的水(％體積/體積)，更具體為約60％至約65％的水(％體積/體積)，在一具體實施方案中為約62.5％的水(％體積/體積)。
在一些含有剛才描述濃度的水的重建混合物的實施方案中，所述混合物還含有濃度約25％(％體積/體積)至約10％(％體積/體積)的吐溫80，更具體為約20％(％體積/體積)至約15％(％體積/體積)。在一具體實施方案中，吐溫80的濃度為約15％(％體積/體積)。
在一些實施方案中，剛才描述的重建混合物含有剛才所述濃度的水和吐溫80，並用乙醇補足所述混合物。合適的重建混合物的例子包括水/乙醇/吐溫80濃縮物(％體積/體積)為10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20和60/25/15。在另一實施方案中，所述重建混合物是比例為40/10/50(％體積/體積)的丙二醇/乙醇/水。
上述重建混合物適合與任何用上述埃坡黴素與羥烷基-β-環糊精或磺烷基-β-環糊精的任何組合形成的凍乾物一起使用。更具體的實施方案包括通過重建含有埃坡黴素D的凍乾物得到的組合物。再具體的實施方案包括通過重建那些其中埃坡黴素是埃坡黴素D且所述羥烷基-β-環糊精是羥丙基-β-環糊精的凍乾物得到的組合物。再具體的實施方案包括通過重建那些埃坡黴素是埃坡黴素D且所述磺烷基-β-環糊精是磺丙基-β-環糊精的凍乾物得到的組合物。
本發明的一些實施方案包括通過重建從混合在60％的叔丁醇-水溶液中的約10毫克埃坡黴素D和約0.4克羥丙基-β-環糊精形成的凍乾物得到的組合物，且該重建混合物中水/乙醇/吐溫80的濃度(％體積/體積)為10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20或60/25/15。在更具體的實施方案中，所述凍乾物是從已經混合在60％的叔丁醇-水溶液中的約10毫克埃坡黴素D和約0.4克羥丙基-β-環糊精形成的，且所述重建混合物的水/乙醇/吐溫80濃度(％體積/體積)為62.5/12.5/25、60/20/20或60/25/15。再具體的實施方案是通過重建從已經混合在60％的叔丁醇-水溶液中的約10毫克埃坡黴素D和約0.4克羥丙基-β-環糊精形成的凍乾物得到的組合物，且所述重建混合物的水/乙醇/吐溫80濃度(％體積/體積)為62.5/12.5/25。
在本發明的另一實施方案中，用於所述藥物組合物的埃坡黴素是9，10-脫氫埃坡黴素D。在更具體的本發明的實施方案中，所述藥物組合物包含9，10-脫氫埃坡黴素D和羥烷基-β-環糊精，在更具體的實施方案中為羥丙基-β-環糊精。在更優選的含有9，10-脫氫埃坡黴素D和羥丙基-β-環糊精的藥物組合物的實施方案中，羥丙基-β-環糊精的取代程度至少約4.6％，更具體地，取代程度至少約6.5％。更具體的本發明的藥物組合物的實施方案是，其中所述埃坡黴素是9，10-脫氫埃坡黴素D且所述運載體包含取代程度在約4.6％和約6.5％之間的羥丙基-β-環糊精。
在本發明的其它實施方案中，所述埃坡黴素是以注射濃縮物提供的，包含溶解在藥學上可接受的運載體中的埃坡黴素，且該注射濃縮物在給藥前被稀釋。在本發明的具體實施方案中，用來製造注射濃縮物的藥學上可接受的運載體包括醇，例如乙醇。在本發明的具體實施方案中，用來製造注射濃縮物的藥學上可接受的運載體包括醇和二醇，例如丙二醇。在具體實施方案中，所述注射濃縮物含有溶於濃度為約0.1mg/mL至約50mg/mL的含有乙醇和丙二醇的藥學上可接受的運載體中的9，10-脫氫埃坡黴素D。在更具體的實施方案中，所述注射濃縮物含有溶於濃度為約0.1mg/mL至約50mg/mL的含有約50-90％(體積/體積)乙醇和約10-50％(體積/體積)丙二醇的藥學上可接受的運載體中的9，10-脫氫埃坡黴素D。在更具體的實施方案中，所述注射濃縮物含有溶於濃度為約0.1mg/mL至約50mg/mL的含有約70％(體積/體積)乙醇和約30％(體積/體積)丙二醇的藥學上可接受的運載體中的9，10-脫氫埃坡黴素D。再更加具體的實施方案中，所述注射濃縮物含有溶於濃度為約1mg/mL至約10mg/mL的含有約70％(體積/體積)乙醇和約30％(體積/體積)丙二醇的藥學上可接受的運載體中的9，10-脫氫埃坡黴素D。在更具體的實施方案中，所述注射濃縮物含有溶於濃度為約5mg/mL的含有約70％(體積/體積)乙醇和約30％(體積/體積)丙二醇的藥學上可接受的運載體中的9，10-脫氫埃坡黴素D。
上述注射濃縮物在給藥之前被稀釋到合適的稀釋劑中。在本發明的某些實施方案中，這些稀釋劑包括一種或多種環糊精，所述環糊精選自上述那些，並溶於注射用水。在具體的實施方案中，所述稀釋劑包括溶於注射用水的羥烷基-β-環糊精。在更具體的本發明的實施方案中，所述稀釋劑包括溶於注射用水，濃度在約10mg/mL和約1000mg/mL之間的羥丙基-β-環糊精。在更具體的本發明的實施方案中，所述稀釋劑包括溶於注射用水，濃度在約50mg/mL和約500mg/mL之間的羥丙基-β-環糊精。在更具體的本發明的實施方案中，所述稀釋劑包括溶於注射用水，濃度在約50mg/mL和約250mg/mL之間的羥丙基-β-環糊精。在更具體的本發明的實施方案中，所述稀釋劑包括溶於注射用水，濃度約133mg/mL的羥丙基-β-環糊精。本發明的某些實施方案中，所述注射濃縮物以約2倍(體積/體積)至約20倍(體積/體積)稀釋在所述稀釋劑中。在本發明的具體實施方案中，所述注射濃縮物以約5倍(體積/體積)至約15倍(體積/體積)稀釋在所述稀釋劑中。在更具體的本發明的實施方案中，所述注射濃縮物以約10倍(體積/體積)稀釋在所述稀釋劑中。
因此，本發明的某些實施方案提供了含有溶於藥學上可接受的運載體的埃坡黴素的藥物組合物，其中，所述運載體包括醇、二醇和環糊精。在具體的實施方案中，本發明提供了含有溶於藥學上可接受的運載體的9，10-脫氫埃坡黴素的藥物組合物，其中，所述運載體包括醇、二醇和環糊精。在更具體的實施方案中，本發明提供了含有溶於藥學上可接受的運載體的9，10-脫氫埃坡黴素的藥物組合物，其中，所述運載體包括乙醇、丙二醇和羥丙基-β-環糊精。在更具體的實施方案中，本發明提供了由溶於藥學上可接受的運載體的9，10-脫氫埃坡黴素構成的藥物組合物，其中，所述運載體基本上由乙醇、丙二醇和羥丙基-β-環糊精構成。在更具體的實施方案中，本發明提供了由以約0.5mg/mL溶於藥學上可接受的運載體的9，10-脫氫埃坡黴素構成的藥物組合物，其中，所述運載體基本上由佔注射用水約7％(體積/體積)的乙醇、約3％(體積/體積)的丙二醇和約12％(重量/體積(w/v))的羥丙基-β-環糊精構成。
不希望局限於任何特定作用理論，這裡描述的一種含水重建混合物中的羥烷基-β-環糊精凍乾物組合形成治療有效組合物的效力與在凍乾物中形成羥烷基-β-環糊精和埃坡黴素複合物，更具體的說是在凍乾物中形成羥烷基-β-環糊精和埃坡黴素的包含複合物(inclusion complexe)一致。因此，一些實施方案中，本申請包括埃坡黴素D-羥丙基-β-環糊精複合物，更具體說是埃坡黴素D-羥丙基-β-環糊精包含複合物。上述複合物和包含複合物可被製成凍乾物混合重建的溶液。
本發明組合物的治療用途這裡描述的組合物可有效輸送治療有效量的埃坡黴素給患者，如哺乳動物，尤其是人，以治療埃坡黴素-介導的疾病，即有利響應埃坡黴素給藥的疾病，以實現埃坡黴素給藥。因此，本發明還包括治療埃坡黴素介導的疾病的方法。埃坡黴素介導的疾病的例子包括，但不限於，超增生性疾病，如癌症，包括頭頸癌，其中包括頭、頸、鼻腔、鼻旁竇、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽、唾液腺的腫瘤和神經節細胞瘤；肝臟和膽道系統的癌症，尤其是肝細胞癌；腸癌，尤其是結腸直腸癌；治療卵巢癌；小細胞和非小細胞肺癌；乳腺癌肉瘤，如纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、環胎性橫紋肌肉瘤(embryonal rhabdomysocarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomysosarcoma)、神經纖維肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和軟組織腺泡狀肉瘤；中央神經系統瘤、尤其是腦癌；淋巴瘤、如霍奇金淋巴瘤、淋巴漿細胞樣淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、B-系大細胞淋巴瘤(B-lineage large celllymphoma)、伯基特淋巴瘤和T細胞間變性大細胞淋巴瘤。臨床上，該方法的實踐和這裡所述組合物的應用將導致癌生長的大小和數量減小和/或相關症狀減輕(當適用時)。病理學上，該方法的實踐和這裡所述組合物的應用將產生病理學上有關的反應，諸如癌細胞增殖的抑制、癌症或腫瘤大小的減小、進一步轉移的預防以及腫瘤血管發生的抑制。
本發明的方法和組合物可用於聯合療法。換句話說，本發明的方法和組合物可與一種或多種其它所需治療或醫學方法同時、在這之前或之後給予。聯合方案中療法和方法的具體組合將考慮到療法和/或方法的相容性以及需要達到的治療效果。因此，這裡描述的組合物可與其它治療方法，如手術和/或放療，聯合。這裡描述的組合物也可與其它溶瘤劑聯合使用，如5-氟尿嘧啶或5′-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(以商品名ZELODA出售(Roche))。其它抗癌藥的例子包括但不限於(i)烷基化藥，如氮芥，苯丁酸氮芥，環磷醯胺，美法侖，異磷醯胺；(ii)抗代謝物，如甲氨喋呤；(iii)微管穩定劑，如長春鹼，紫衫醇，紫杉萜和discodermolide；(iv)血管生成抑制劑；(v)和細胞毒抗生素，如阿黴素(亞德裡亞黴素)、博來黴素和絲裂黴素。其它抗癌方法包括(i)手術；(ii)放射療法；和(iii)光療。
在另一實施方案中，本發明的化合物和組合物可與緩和本發明化合物或組合物可能副作用的藥物或方法聯用，所述副作用如腹瀉、噁心和嘔吐。腹瀉可用止瀉藥治療，如阿片類藥物(例如可待因、地芬諾酯，地芬諾辛和loeramide)、鹼式水楊酸鉍和奧曲肽。噁心和嘔吐可用止吐藥治療，如地塞米松、甲氧氯普胺、二苯羥胺(diphenyhydramine)、蘿拉西泮、昂丹司瓊、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪和屈大麻酚。
本發明的另一方面，本發明的組合物被用來治療以細胞超增生為特徵的非癌疾病。這種疾病的例子包括但不限於萎縮性胃炎、炎性溶血性貧血、移植排斥、炎性中性白細胞減少、大皰性類天皰瘡、腹部疾病、脫髓鞘性神經病變、皮肌炎、炎性腸病(潰瘍性結腸炎和克羅恩病)、多發性硬化、心肌炎、肌炎、鼻息肉、慢性(鼻)竇炎、尋常天皰瘡、原發性腎小球腎炎、銀屑病、外科粘連(surgical adhesion)、狹窄或再狹窄、鞏膜炎、硬皮病、溼疹(包括特應性皮炎、刺激性皮炎、變應性皮炎)、牙周病(即牙周炎)、多囊性腎病和I型糖尿病。其它例子包括血管炎(例如，巨細胞動脈炎(顳動脈炎、大動脈炎)、結節性多動脈炎、過敏性脈管炎和肉芽腫病(丘-施二氏病)、小血管炎重疊症候群、高敏感性脈管炎(亨-舍二氏紫癜)、血清病、藥物引起的血管炎、傳染性血管炎，瘤性血管炎，與結締組織疾病有關的血管炎，與先天性補體系統缺陷有關的血管炎、韋氏肉芽腫病、川崎病、中央神經系統的血管炎、伯格病和系統性硬化病)；胃腸道疾病(例如，胰腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎、原發性硬化性膽管炎、包括特發性(idiopathic)狹窄在內的任何原因造成的良性狹窄(例如，膽管、食道、十二指腸、小腸和結腸狹窄)；呼吸道疾病(例如，哮喘、超敏感性肺炎、石棉沉著病、矽沉著病和其它形式的肺塵埃沉著病、慢性支氣管炎和慢性阻塞性氣道疾病)；鼻淚管疾病(例如，包括特發性狹窄在內的任何原因造成的狹窄)；以及咽鼓管(eustachean tube)疾病(例如，包括特發性狹窄在內的任何原因造成的狹窄)。
治療此類疾病的方法包括給予患有此類疾病的對象治療有效量的本發明的化合物。需要的話該方法可被重複。下面將參考三個例舉性的非癌疾病更加詳細地描述本發明的方法。
在一實施方案中，本發明的化合物被用來治療銀屑病，銀屑病是一種以角質形成細胞的細胞超增生為特徵的病症，它累積在皮膚上形成隆起的鱗狀損傷。該方法包括給予銀屑病患者治療有效量的本發明的化合物。需要的話該方法可被重複以減輕損傷的數量或嚴重性或消除損傷。臨床上，該方法的實踐將導致皮膚損傷大小和數量減小，減少皮膚症狀(受感染皮膚的疼痛、灼燒和出血)和/或相關症狀減輕(例如，關節發紅、發熱、腫脹、腹瀉、腹部疼痛)。病理學上，該方法的實踐將導致至少一種以下結果抑制角質形成細胞增生、皮膚炎症減輕(例如，通過以下方法吸引生長因子、抗原呈遞、製造反應性氧類型和基質金屬蛋白酶)以及抑制真皮血管生成。
在另一實施方案中，本發明的化合物被用來治療多發性硬化，多發性硬化是一種以腦中的進行性脫髓鞘為特徵的症狀。儘管與髓磷脂流失有關的確切機制還不清楚，但髓磷脂破壞區域存在星形膠質細胞增生增加和累積。在這些部位存在巨噬細胞樣活性和增強的蛋白酶活性，這至少造成了髓磷脂鞘的降解。該方法包括給予多發性硬化患者治療有效量的本發明的化合物。需要的話該方法可被重複以抑制星形膠質細胞增生和/或減輕運動功能損失的嚴重性和/或防止或減緩疾病的慢性進展。臨床上，該方法的實踐將改善視覺症狀(視力喪失、復視)、步態障礙(無力、軸向不穩定、感覺缺失、痙攣狀態、反射亢進、喪失靈活性)、上肢功能障礙(無力、痙攣狀態、感覺缺失)、膀胱功能障礙(尿急、失禁、排尿猶豫、排空不完全)、抑鬱、情緒不穩和認知缺損。病理學上，該方法的實踐將導致以下一種或多種症狀的減輕，如髓磷脂損失、血腦屏障崩潰、單核細胞血管周圍浸潤、免疫異常、膠質瘢痕(gliotic scar)形成和星形膠質細胞增生、產生金屬蛋白酶和受損的傳導速率。
在另一實施方案中，本發明的組合物被用於治療類風溼性關節炎，類風溼性關節炎是一種多系統的慢性復發性炎性疾病，有時會導致受影響關節被破壞和關節強直(ankyiosis)。類風溼性關節炎的特徵有，滑膜顯著增厚形成延伸到關節空間的絨毛狀芽枝、滑膜細胞襯多層化(滑膜細胞增生)、滑膜被白血細胞(巨噬細胞、淋巴細胞、血漿細胞和淋巴樣濾泡；稱為″炎性滑膜炎″)浸潤以及纖連蛋白沉積和滑膜內細胞壞死。作為這種過程的結果形成的組織被稱為血管翳，且最終血管翳生長到填充關節空間。血管翳通過血管發生過程發展一廣闊的新生血管網絡，這是演變成滑膜炎的實質。從血管翳組織的細胞中釋放消化酶類(基質金屬蛋白酶類(例如，膠原酶、溶基質素))和其它炎症過程介質(例如，過氧化氫、超氧化物、溶酶體酶和花生四烯酸(arachadonic acid)代謝產物)導致軟骨組織進行性破壞。血管翳侵入關節軟骨導致軟骨組織糜爛和碎裂。最後軟骨下骨糜爛同時纖維性關節強硬並最終導致有關關節骨性關節強直。
在另一實施方案中，本發明的組合物被用來治療動脈粥樣硬化和/或再狹窄，尤其是對於阻塞可用血管內支架(stent)治療的患者。動脈粥樣硬化是一種慢性血管損傷，其中動脈壁內通常控制血管緊張度調節血流的一些正常的血管平滑肌細胞(″VSMC″)的性質發生變化並發展成「癌樣」行為。這些VSMC變得異常增生，分泌能使它們侵入並擴展到內血管襯、阻塞血流並使血管異常易於被局部凝血完全阻塞的物質(生長因子、組織降解酶類和其它蛋白質)。再狹窄，矯正過程後狹窄或動脈狹窄的復發，是動脈粥樣硬化的加速形式。另一方面，本發明的組合物可用於在支架上提供含有治療有效量埃坡黴素的塗層並將支架運送到動脈粥樣硬化患者的患病動脈。用化合物塗布支架的方法描述在例如美國專利Nos.6,156,373和6,120,847中。臨床上，本發明的實踐將導致以下一種或多種結果(i)增加的動脈血流；(ii)減輕疾病臨床症狀的嚴重性；(iii)降低再狹窄速度；或(iv)防止/減輕動脈粥樣硬化的慢性進展。病理學上，本發明的實踐將在支架植入部位產生至少一種以下結果(i)炎症反應減少，(ii)抑制基質金屬蛋白酶的VSMC分泌；(iii)抑制平滑肌細胞累積；和(iv)抑制VSMC表型去分化。
劑量水平和給藥在一實施方案中，本發明的組合物可有效提供埃坡黴素(尤其是埃坡黴素D或選自以下的埃坡黴素埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C、4-去甲基埃坡黴素D、氮雜埃坡黴素B、21-氨基埃坡黴素B、9，10-脫氫埃坡黴素D、9，10-脫氫-26-三氟-埃坡黴素D、11-羥基埃坡黴素D、19-唑基埃坡黴素D、10，11-脫氫-埃坡黴素D、19-唑基-10，11-脫氫-埃坡黴素D、9，10-脫氫埃坡黴素B、9，10-脫氫埃坡黴素D、26-三氟-9，10-脫氫(dehydo)埃坡黴素D和26-三氟-9，10-脫氫埃坡黴素B)的劑量水平，被給予患有癌症或以細胞超增生為特徵的非癌疾病的患者的劑量級別為約0.1mg/m2至約200mg/m2，它可按需每周、每兩周或每三周通過推注(以任何合適的給藥途徑，包括口服或靜脈內給藥)或連續輸注(例如，1小時、3小時、6小時、24小時。48小時或72小時)給予。然而還應理解，任何特定患者的有效劑量水平取決於許多因素。這些因素包括所用特定化合物的活性；對象的年齡、體重、綜合健康度、性別和飲食；給藥時間和途徑以及藥物排除速度；治療時是否使用藥物組合物；以及被治療症狀的嚴重性。
在另一實施方案中，劑量水平為從約10mg/m2至約150mg/m2，優選從約10mg/m2至約75mg/m2且更優選從約15mg/m2至約50mg/m2，按照需要和耐受性每三周一次。在另一實施方案中，劑量水平為從約1毫克至約150mg/m2，優選從約10mg/m2至約75mg/m2且更優選從約25mg/m2至約50mg/m2，按照需要和耐受性每兩周一次。在另一實施方案中，劑量水平為從約1mg/m2至約100mg/m2，優選從約5mg/m2至約50mg/m2且更優選從約10mg/m2至約25mg/m2，按照需要和耐受性每周一次。在另一實施方案中，劑量水平為從約0.1mg/m2至約25mg/m，優選從約0.5mg/m2至約15mg/m2且更優選從約1mg/m2至約10mg/m2，按照需要和耐受性每天一次。
在另一實施方案中，劑量水平為從約0.1mg/m2至約50mg/m2，優選從約0.1mg/m2至約25mg/m2，且更優選從約0.5mg/m2至約25mg/m2，按照需要和耐受性每三周一次。
為確保未超出毒性界限，監測包括外周神經病在內的副作用，外周神經病本身可表現為四肢麻木、頭暈等。監測應在輸注後的相應時間開始；通常，劑量越低則治療和監測之間的間隔就越長。例如，在每次輸注的劑量水平為9-60mg/m2時監測將在第5天開始並持續至第15天；然而，在較高劑量時，如90-120mg/m2，監測應在輸注結束的那天開始。其它副作用可能包括噁心和嘔吐、疲勞、發疹、脫髮和生命體徵的改變，例如直立性低血壓。骨髓抑制也應被監測，儘管該藥物通常不會造成骨髓抑制。骨髓抑制本身可表現為貧血、嗜中性白細胞減少、血小板減少等。
總之，藥代動力學是令人滿意的。藥代動力學不是劑量依賴性的，在9-150mg/m2時曲線下面積(AUC)對劑量的相關性是線性的。埃坡黴素D的半衰期的平均值為9.6±2.2小時，分布體積(Vz)為172±74l，顯示了良好的藥物滲透性。平均而言，該值高於紫杉醇的值(其為140±70l)。與第一次輸注相比，第二次輸注時這些藥代動力學參數未改變。
藥物的功效可以通過測量間期細胞中微管的成束情況來監測。這被認為是微管穩定劑(如紫杉醇或埃坡黴素)功效的合理指標。微管束的形成可以通過免疫螢光或Western印跡方便地檢測。在一種典型測定法中，從患者中採集全血，並且分離單核細胞(PBMC)，以評估微管束的形成。當劑量低至18mg/m2時就觀察到微管束形成的實質量，且該量隨劑量增加。當劑量在120mg/m2時大多數微管成束。
實施例以下提供的實施例用於闡述本發明的某些方面，以及用於協助本領域技術人員實施本發明。這些實施例並非用於以任何方式限定本發明的範圍。
實施例1形成埃坡黴素D-羥丙基-β-環糊精凍乾物將10毫克(″mg″)埃坡黴素D和0.4克(″g″)羥丙基-β-環糊精(″HPβCD″)的混合物溶於60％的叔丁醇-水以製成1毫升(″mL″)溶液。製備溶於60％叔丁醇-水的含有10毫克埃坡黴素D和10毫克甘露醇的第二溶液。製備在60％叔丁醇-水中的10毫克埃坡黴素D和10毫克甘露醇的第三溶液。將含有10mg/mL埃坡黴素D的製劑溶液倒入8mL玻璃瓶進行凍幹。
用可通過商業獲得的凍幹設備冷凍乾燥三種溶液中的每一種以形成極好的凍幹餅。含有羥丙基-β-環糊精的餅相比其它兩種餅較硬且不太光滑。
實施例2重建埃坡黴素D-羥丙基-β-環糊精凍乾物及其在生理鹽水中的溶解度在室溫(即約20℃-25℃)下用多種重建溶劑測定按第0段的描述製造的凍乾物的溶解度。將約1毫克埃坡黴素D置於玻璃試管中。連續加入重建溶劑以在試管中製成體積為100微升(″μL″)-、900μL-和9.0mL的溶液。每次加入重建組合物後將溶液劇烈振蕩30秒鐘。在凍乾物溶解後確定用生理鹽水稀釋的溶解度。
只有用羥丙基-β-環糊精製造的凍乾物顯示出理想的溶解度(即溶解度大於約1mg/mL)。各種重建溶劑的結果示於表1。(″WfI″是水，″PG″是丙二醇，″EtOH″是乙醇，″PEG400″是聚乙二醇400。符號″D″表示溶解；字母″P″表示沉澱)表1
結果表明，用三組分溶劑系統WfI/EtOH/吐溫80＝60/25/15(％體積/體積)獲得了最佳結果，它可用生理鹽水稀釋高達100倍而未出現沉澱。吐溫80的量超過約20％體積或小於約10％體積的組合物顯示出不太好的稀釋特性。
實施例3埃坡黴素D的口服活性3組每組5隻大鼠接受了靜脈注射(i.v.)埃坡黴素D劑量(10mg/kg)、20mg/kg的口服埃坡黴素D劑量或40mg/kg的口服埃坡黴素D劑量。給藥後24小時收集大鼠的血樣。20mg/kg和40mg/kg口服劑量的絕對生物利用度分別為7-10％和10-20％。半衰期為i.v.組8小時，口服組5.6-6小時。如所預計的，i.v.給藥的Cmax明顯較高且清除較快。
在類似的研究中，3隻小獵犬接受了單次2mg/kg的i.v.埃坡黴素D劑量，1周後通過管飼法給予以1∶10稀釋的與i.v.給藥相同載體(30％丙二醇、20％Chremophor和50％乙醇)的2mg/kg和4mg/kg的口服埃坡黴素D劑量。在給藥前、輸注結束時或在口服給藥後給藥後立即到給藥後48小時時採集血樣。監測Hetamology和血液化學以確保動物在每次給藥之前已經恢復。接受i.v.埃坡黴素D的狗出現了顯著的超敏反應，但口服給藥可良好耐受。
狗的血漿樣品用LC/MS/MS測定分析，校準範圍在2ng/ml-500ng/ml，數據用Kinetica版本4.1.1(InnaPhase Corporation，Philadelphia，PA)分析。藥代動力學參數用非區室(non-compartmental)分析計算並用二-區室血管外模型(two-compartmentextravascular model)建模。對2mg/kg和4mg/kg口服劑量計算出的AUC分別為9,856±3,879ng*h/mL和15,486±8,060ng*h/mL，且口服生物利用度＞50％。口服給藥的平均半衰期為9.13小時，且4mg/kg劑量的半衰期較長(10.9小時，2mg/kg劑量為6.4小時)。口服給藥的平均清除率為0.27L/h/kg，Vss＝2.57L/kg，MRT＝9.81小時。i.v.給藥觀察到的清除率、Vss、MRT和半衰期基本相同。
這些數據證實，埃坡黴素D有良好的口服生物利用度，說明對癌症患者和其它超增生症狀患者進行口服給藥是可行的。
實施例49，10-脫氫埃坡黴素D的製劑將反-9，10-脫氫埃坡黴素(peothilone)D以5mg/mL的濃度溶於70％(體積/體積)乙醇和30％(體積/體積)丙二醇來製備注射濃縮物。將此注射濃縮物(2mL+0.2mL漫溢)無菌填裝到5-mL的I型玻璃血清管(頸徑22毫米)，用20-mm塗有Teflon的塞子蓋住，並用塗有白漆的按鈕密封。在將注射濃縮物裝入每個瓶子的過程中用無菌的乾燥氮氣代替空氣。
將羥丙基-β-環糊精以133mg/mL的濃度溶於注射用水來製造稀釋液。將稀釋液(18mL)無菌填裝到20-mL的I型玻璃血清管(頸徑22毫米)，用20-mm塗有Teflon的塞子蓋住，並用塗有白漆的按鈕密封。
取出2mL注射濃縮物並將其加入含有18mL稀釋劑的小瓶中以製造反-9，10-脫氫埃坡黴素D的腸胃外劑型。溫和混合含有0.5mg/mL反-9，10-脫氫埃坡黴素D的所得溶液。該腸胃外劑型還可用鹽水(0.9％重量/體積的NaCl)進一步稀釋以提供反-9，10-脫氫埃坡黴素D濃度降低的注射溶液。這些稀釋液的範圍通常從約0.05mg/mL到約0.1mg/mL，但也可根據治療需要而變。
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權利要求
1.一種含有9，10-脫氫埃坡黴素以及藥學上可接受的運載體的藥物組合物，其特徵在於，所述9，10-脫氫埃坡黴素在給予患者時以治療上可接受的濃度提供。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述9，10-脫氫埃坡黴素是9，10-脫氫-12，13-脫氧埃坡黴素。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述9，10-脫氫埃坡黴素是9，10-脫氫埃坡黴素D。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述9，10-脫氫埃坡黴素是反-9，10-脫氫-埃坡黴素D。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含至少一種環糊精。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，所述環糊精選自β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丙基-β-環糊精。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述環糊精是羥丙基-β-環糊精。
8.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物還包含二醇。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，所述二醇是丙二醇。
10.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物還包含乙醇。
11.如權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物還包含乙醇。
12.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括環糊精、乙醇，丙二醇。
13.一種含有在藥學上可接受的運載體中的反-9，10-脫氫埃坡黴素D的藥物組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括羥丙基-β-環糊精、乙醇和丙二醇。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括約5％重量/體積至約20％重量/體積的羥丙基-β-環糊精、約5％體積/體積至約20％體積/體積的乙醇和約1％體積/體積至約10％體積/體積的丙二醇。
15.如權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括約12％重量/體積的羥丙基-β-環糊精，約7％體積/體積的乙醇和約3％體積/體積的丙二醇。
16.如權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體基本上由溶於水的約12％重量/體積的羥丙基-β-環糊精、約7％體積/體積的乙醇和約3％體積/體積的丙二醇構成。
17.一種含有在藥學上可接受的運載體中的9，10-脫氫埃坡黴素的注射濃縮物，其特徵在於，在稀釋所述注射濃縮物後給予患者時所述9，10-脫氫埃坡黴素以治療上可接受的濃度提供。
18.如權利要求17所述的注射濃縮物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括乙醇和丙二醇。
19.如權利要求17所述的注射濃縮物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括約50％體積/體積至約90％體積/體積的乙醇以及約10％體積/體積至約50％體積/體積的丙二醇。
20.如權利要求17所述的注射濃縮物，其特徵在於，所述藥學上可接受的運載體包括約70％體積/體積的乙醇和約30％體積/體積的丙二醇。
全文摘要
含有一種或多種埃坡黴素以及藥學上可接受的運載體的製劑。
文檔編號A61K31/715GK1867343SQ200480029613
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月8日 優先權日2003年10月9日
發明者M·謝裡爾, R·G·小詹森 申請人:高山生物科學股份有限公司