一種合成2－氯－5－三氟甲基吡啶的方法

2023-06-05 09:01:31 1

專利名稱：一種合成2－氯－5－三氟甲基吡啶的方法
技術領域：
本發明涉及合氟、雜環有機中間體的製備，特別提供了一種合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。
2-氯-5-三氟甲基吡啶是一種含氟、雜環關鍵有機中間體，在農藥、醫藥等精細化工領域有著廣泛的用途。US 4241213，US 4497955，US 2590279，US 5198547，EP 0557967A1，等專利文獻都述及到2-氯-5-三氯甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法，但這些方法都是以吡啶為原料，通過氯化、氟化步驟，合成2-氯-5-三氟甲基吡啶；由於產品的收率低、反應選擇性差、反應中間體易聚合和結焦，副產物較多等，使得工業實現存在有許多困難。
本發明的目的是提供一種製備2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其具有高選擇性、高收率。
本發明的具體內容如下1.2-氯-5-甲基吡啶的氯化反應以2-氯-5-甲基吡啶為原料，在有機溶劑和氯氣等存在條件下，通過光照或引發劑引發，一步直接氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶。所用有機溶劑可以是氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等芳香族化合物，也可以是二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳等脂肪族滷代烴，最好是二氯苯、三氯苯等芳香族氯化物。溶劑是原料2-氯-5-甲基吡啶的0.1-10.0倍重量，最好在1.0～5.0倍的範圍內。
氯化反應所用的引發劑可以是過氧化苯甲醯、偶氮二異丁腈或α，α二羥基過氧化二乙醯基三氯乙醛等有機化合物引發劑，也可是過硫酸氨等無機化合物引發劑，最好是採用有機引發劑；引發劑的加入量是原料2-氯-5-甲基吡啶的0.01～0.5倍(wt.)，最好在0.02～0.08倍(wt.)之間；引發劑的加料方式可根據反應時間長短分批均勻加入，以保證反應體系在反應過程中有引發劑的存在。除了使用引發劑引發反應外，也可以用光輻射來引發反應，所用光源波長可在190～700nm範圍內，最好在270～480nm之間；波長大於480nm時，光化離解反應困難，引發反應的效率低，而波長小於300nm的紫外光又不能透過普通玻璃照射到反應物上。
氯化反應的溫度可以在80℃～200℃內；溫度低於80℃時，反應速度慢，反應不完全；反應溫度高於200℃後，在吡啶環上氯化取代的副產物含量增多，主產物選擇性低，最好的溫度範圍在120℃～140℃。在引發劑作用下，反應8-12小時即可得到含2-氯-5-三氯甲基吡啶的混合物。
氯化後反應混合物通過減壓蒸餾的方法，提純2-氯-5-三氯甲基吡啶；減壓蒸餾的目的是除去反應體系中的有機溶劑和其他雜質；減壓蒸餾的真空度，要求能夠以一定速度蒸餾出溶劑，但蒸餾釜溫不超過180℃為宜；溫度過高容易引起產物結焦。
2.2-氯-5-三氯甲基吡啶的氟化反應以氯化純化後中間物產品2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料，一步氟化合成2-氯-5-三氟甲基吡啶。氟化試劑可以用無水HF，也可以用SbF3、KF、NaF等氟化試劑；考慮氟化效率和經濟因素，使用無水HF更好，在該反應中，HF既是氟化試劑，又是容劑；HF的加入量可以是2-氯-5-三氯甲基吡啶的5.0～50.0倍(mol.)左右，最好是10-20倍。氟化反應溫度可以在100℃-250℃之間，但最好是在150℃～200℃之間。反應溫度低於150℃時，反應速度慢、氟化反應不徹底；反應溫度高於200℃後，環上氯容易被氟化取代，生成副產物2-氟-5-三氟甲基吡啶。為提高氟化效率，反應最好在加壓下進行；反應三力範圍可以是1.0-15.0MPa之間，從反應本身特性和工業設備成本考慮，反應壓力最好在4.0～10.0MPa範圍。
本發明是以2-氯-5-甲基吡啶(CMP)為原料，通過氯化、氟化兩步反應，高選擇性合成高純度的2-氯-5-三氟甲基吡啶。氯化過程是在有機溶劑存在下進行的，通過減壓蒸餾除去溶劑的方法，合成高純度的2-氯-5-三氯甲基吡啶；然後以2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料，一步氟化合成2-氯-5-三氟甲基吡啶。本發明的原料轉化率高，反應選擇性好，中間體聚合和結焦少，容易分離，產品純度高。
實施例1.
在1L的反應瓶中加入2-氯-5-甲基吡啶164.0g(1.29mol)，1，2-二氯苯618.0g，通入氮氣、攪拌加熱至60℃，停止通氮氣並切換通入氯氣，加入偶氮二異丁腈1.0g，繼續攪拌加熱至140℃，在恆溫、通氯氣鼓泡反應。在反應過程中，每隔1.5小時補加一次偶氮二異丁腈1.0克。反應進行到8小時以後開始進行取樣分析，當反應12小時後，反應液中2-氯-5-三氯甲基吡啶的含量＞96.0％，停止加熱，關閉氯氣進樣閥，結束反應。然後將反應體系降溫至120℃，減壓蒸餾除去溶劑1，2-二氯苯，將倒出的反應釜液在0℃下冷卻2小時後，抽濾、烘乾；得到固體2-氯-5-三氯甲基吡啶218.0g，純度97.78％(GC)；抽濾殘液重109.3g，2-氯-5-三氯甲基吡啶含量為45.58％。計算得到2-氯-5-三氯甲基合成反應的結果為轉化率99.33％選擇性90.39％收率89.79％實施例2.
將實施例1.衝的溶劑1，2-二氯苯改用1，2，4-三氯苯，反應時間為11小時，其它操作條件(包括後處理步驟)與實施例1.相同。結果得到固體2-氯-5-三氯甲基吡啶213.2g，純度95.5％(GC)；抽濾殘液重106.4g，2-氯-5-三氯甲基吡啶含量為45.58％。計算得到2-氯-5-三氯甲基合成反應的結果為轉化率98.78％選擇性87.20％收率86.13％實施例3.
將實施例1.中的引發劑偶氮二異丁腈去掉，改用汞燈(發出光的波長範圍為300～500nm)發光輻射引發反應，反應時間為12小時，其它操作條件(包括後處理步驟)與實施例1.相同。結果得到固體2-氯-5-三氯甲基吡啶189.5g，純度93.5％(GC)；抽濾殘液重116.4g，2-氯-5-三氯甲基吡啶含量為40.56％。計算得到2-氯-5-三氯甲基合成反應的結果為轉化率97.65％選擇性77.46％收率75.64％實施例4.
將實施例1.中的溫度改為120℃，反應時間為11小時，其它操作條件(包括後處理步驟)與實施例1.相同。結果得到固體2-氯-5-三氯甲基吡啶168.2g，純度94.40％(GC)。抽濾殘液重121.0g，分析2-氯-5-三氯甲基吡啶含量52.7％。計算得到2-氯-5-三氯甲基合成反應的結果為轉化率98.86％選擇性76.74％收率75.87％實施例5.
在200毫升高壓釜中，加入2-氯-5-三氯甲基吡啶20.0g(0.087mol)，上好釜蓋，充氮氣10.0MPa保持壓力5小時，對反應釜試漏；確認反應釜不漏氣後，放空釜內壓力；然後將反應釜置於冰鹽浴中進行冷卻；當釜內溫度降至-5.0℃以下時，向反應釜內充無水氟化氫50.0g(～2.5mol.)，在攪拌條件下，將反應體系加熱至195℃，在該溫度下反應10小時。
反應完畢後，降溫至30℃，向反應釜內通氮氣置換半小時(置換出的氣體通入氫氧化鈉水溶液中進行中和吸收)，將反應液壓入100ml的冰水中，用20％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝10左右。然後，反應混合液用100ml乙醚分三次萃取，合併萃取液，用去離子水洗至中性；向萃取液中加入10克無水硫酸鈉乾燥6小時，過濾掉其中的固體物，再進行常壓蒸餾，以除去其中的乙醚，得到的液體在減壓蒸餾條件下，收集沸點在80.0～81.0℃(70.0mmHg)的餾分，得到2-氯-5-三氟甲基吡啶產品11.5g，分析測得產品中2-氯-5-三氟甲基吡啶的含量為99.60％(GC)。將減壓蒸餾前餾分和釜底殘液合併，稱重為3.4g，其中2-氯-5-三氟甲基吡啶的含量為84.9％。計算得到2-氯-5-三氟甲基吡啶合成反應的結果為轉化率98.8％選擇性91.9％收率91.2％實施例6.
將實施例4.中的溫度換為180℃，其它操作條件包括後處理步驟與實施例4.相同。得到2-氯-5-三氟甲基吡啶10.8g，純度98.9％(GC)。將減壓蒸餾前餾分和釜底殘液合併，稱重為4.2g，其中2-氯-5-三氟甲基吡啶的含量為60.3％。計算得到2-氯-5-三氟甲基吡啶合成反應的結果為轉化率98.8％選擇性86.5％收率85.5％
權利要求
1.一種合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於該方法包括下述步驟(1)2-氯-5-三氯甲基吡啶的合成以2-氯-5-甲基吡啶為原料，在有機溶劑和氯氣存在條件下，通過光照或引發劑引發，一步直接氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶；所用有機溶劑為氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯的芳香族化合物，或者是二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳的脂肪族氯代烴，溶劑的加入量是原料2-氯-5-甲基吡啶的0.1-10.0倍重量；氯化反應的溫度在80℃～200℃內；氯化後反應混合物通過減壓蒸餾的方法提純2-氯-5-三氯甲基吡啶；(2)2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成以氯化純化後中間物產品2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料，一步氟化合成2-氯-5-三氟甲基吡啶；氟化試劑為無水HF、SbF3、KF、NaF，加入量為2-氯-5-三氯甲基吡啶的5.0～50.0倍摩爾；氟化反應溫度在100℃～250℃之間；反應壓力範圍在1.0-15.0MPa之間。
2.按權利要求1所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於氯化反應所用的引發劑是過氧化苯甲醯、偶氮二異丁腈或α，α二羥基過氧化二乙醯基三氯乙醛的有機化合物引發劑，或者是過硫酸氨的無機化合物引發劑，引發劑的加入量是原料2-氯-5-甲基吡啶的0.01～0.5倍重量。
3.按權利要求2所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於氯化反應所用的引發劑為有機化合物，加入量是原料2-氯-5-甲基吡啶的0.02～0.08倍反應所用的引發劑是過氧化苯甲醯、偶氮二異丁腈或α，α二羥基過氧化二乙醯基三氯乙醛的有機化合物引發劑，引發劑的加入量是原料2-氯-5-甲基吡啶的0.02～0.08倍重量。
4.按權利要求1所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於用光輻射來引發反應時，所用光源波長在190～700nm範圍內。
5.按權利要求4所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於所用光源波長在270～480nm之間。
6.按權利要求1所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於所用有機溶劑為二氯苯、三氯苯等芳香族氯化物，溶劑的加入量是原料2-氯-5-甲基吡啶的1.0～5.0倍重量。
7.按權利要求1所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於氯化試劑為無水HF，HF的加入量是2-氯-5-三氯甲基吡啶的10-20倍摩爾。
8.按權利要求1所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於氯化反應的溫度在120℃～140℃之間；氟化反應溫度在150℃～200℃之間，反應壓力在4.0～10.0Mpa之間。
9.按權利要求1所述合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其特徵在於減壓蒸餾溫度不超過180℃。
全文摘要
一種合成2－氯－5－三氟甲基吡啶的方法,其特徵在於以2－氯－5－甲基吡啶為原料,在有機溶劑和氯氣存在條件下,通過光照或引發劑引發,一步直接氯化合成2－氯－5－三氯甲基吡啶;再以氯化純化後中間物產品2－氯－5－三氯甲基吡啶為原料,一步氟化合成2－氯－5－三氟甲基吡啶。本發明具有高選擇性、高收率。
文檔編號C07D213/61GK1342648SQ0012298
公開日2002年4月3日 申請日期2000年9月13日 優先權日2000年9月13日
發明者張偉, 徐傑 申請人:中國科學院大連化學物理研究所