Il－8受體拮抗劑的製作方法

2023-06-05 03:13:51 1

專利名稱：Il－8受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯並異噻唑取代的化合物、含有該化合物的藥物組合物、其製備方法及其在治療IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介導的疾病中的用途。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也屬於趨化因子α家族。與IL-8一樣，這些趨化因子也有不同的名稱。例如GROα、β、γ分別被稱為MGSAα、β和γ(黑瘤生長刺激活性)，參見Richmond等，《細胞生理學雜誌》(J.CellPhysiology)129,375(1986)和Chang等，《免疫學雜誌》(J.Immunol.)148,451(1992)。所有在CXC基元之前直接有ELR基元的α家族的趨化因子均可與IL-β受體結合。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78可以在體外刺激多種功能。它們均對嗜中性白細胞具有化學引誘劑特性，而IL-8和GROα具有已經證實的T-淋巴細胞和嗜鹼細胞趨化活性。此外，IL-8還可誘導組胺從正常的以及特異反應性個體的嗜鹼細胞釋放。GROα和IL-8還可誘導嗜中性白細胞釋放溶菌酶和呼吸爆發。IL-8還可增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細胞上的表面表達而沒有從頭蛋白合成。這可以歸因於嗜中性白細胞向血管內皮細胞粘附的增加。許多已知的疾病均存在大量嗜中性白細胞浸潤的特點。由於IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2可以促進嗜中性白細胞的積聚和激活，這些趨化因子與多種急性和慢性炎性疾病有關，包括牛皮癬和類風溼性關節炎，Baggiolini等，FEBS Lett.307,97(1992)；Miller等.Crit.Rev.Immunol.12,17(1992)；Oppenheim等，《免疫學年評》(Annu.Rev.Immunol.)9,617(1991)；Seitz等，《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.)87,463(1991)；Miller等，《美國呼吸疾病評論》(Am.Rev.Respir.Dis.)146,427(1992)；Donnely等，(Lancet)341,643(1993)。此外，ELR趨化因子(在CXC基元前直接含有胺基酸ELR基元的趨化因子)還與angiostasis有關，參見Strieter等，《科學》(Science)258,1798(1992)。
在體外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2可以通過結合併激活七跨膜受體、G蛋白結合家族，特別是通過與IL-8受體、尤其是B受體結合而誘導嗜中性白細胞形狀的改變、趨化性、釋放顆粒和呼吸爆發。Thomas等，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)266,14839(1991)；和Holmes等，《科學》(Science)253 1278(1991)。已經對該受體家族成員的非肽類小分子拮抗劑進行了開發。綜述參見R.Freidinger:《藥物研究進展》(Progress in Drug Research),40卷，33-98頁，Birkhauser Verlag,Basel1993。因此，IL-8受體代表了開發新型抗炎劑的有前途的靶。
已經表徵了兩個高親和性的人IL-8受體(77％同源性):IL-8Rα，它僅與IL-8以高親和性結合；IL-8Rβ，它對IL-8以及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高親和性。參見Holmes等，同上文；Murphy等，《科學》(Science)253 1280(1991)；Lee等，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)267,16283(1992)；LaRosa等，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)267 25402(1992)和Gayle等，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)268,7283(1993)。
本領域仍需要治療用的可與IL-8α或β受體結合的化合物。因此，與IL-8生成增加有關的病症(它與嗜中性白細胞和T細胞亞型趨化進入炎症部位有關)將會因作為IL-8受體結合抑制劑的化合物而受益。
發明概述本發明提供了治療由趨化因子所介導之疾病的方法，其中的趨化因子是可與IL-8α或B受體結合的趨化因子，該方法包括施用有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽。具體地講，趨化因子是IL-8。
本發明還涉及在需要的哺乳動物中抑制IL-8與其受體結合的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。
本發明還提供了式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的新化合物以及含有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物和藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。
可用於本發明的式(Ⅰ)化合物由如下結構式所表示 (Ⅰ)其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 、選擇性取代的C1-10烷基、選擇性取代的C2-10鏈烯基或選擇性取代的C2-10鏈炔基；X是C(X1)2、O、N-R18、C=O或S(O)m＇；X1彼此獨立地是氫、滷素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、選擇性取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；條件是兩個X1不同時為氫；X2是=O或=S；A是CH2、C(O)或C(S)；R1彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)CR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；n是1至3的整數；m是1至3的整數；m＇是1或2的整數；p是1至3的整數；q是0或是1至10的整數；s是1至3的整數；t是0或是1或2的整數；v是0或是1至4的整數；HET是選擇性取代的雜芳基；R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、
(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；R6和R7彼此獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自氧、氮或硫的雜原子；R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫、C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜環或選擇性取代的雜環C1-4烷基；R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基烷基；R13和R14彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一可以是選擇性取代的芳基；R15和R16彼此獨立地是氫或選擇性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；R18是氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，這些基團均可以選擇性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；W是 或 含有E的環選擇性地選自 或 星號*表示環的連接點；或其可藥用鹽。
可用於本發明的式(Ⅱ)化合物由如下結構式所表示 其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 選擇性取代的G1-10烷基、選擇性取代的C2-10鏈烯基或選擇性取代的C2-10鏈炔基；X是C(X1)或N；X1是氫、滷素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、選擇性取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；X2是=O或=S；A是CR18；R1彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環
C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；m是1至3的整數；n是1至3的整數；p是1至3的整數；q是O或是1至10的整數；s是1至3的整數；t是0或是1或2的整數；v是0或是1至4的整數；HET是選擇性取代的雜芳基；R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，
或者兩個Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；R6和R7彼此獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自氧、氮或硫的雜原子；R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫、C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜環或選擇性取代的雜環C1-4烷基；R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基烷基；R13和R14彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一可以是選擇性取代的芳基；R15和R16彼此獨立地是氫或選擇性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；R18是氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，這些基團均可以選擇性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；W是 或 含有E的環選擇性地選自 或 星號*表示環的連接點；或其可藥用鹽。
發明詳述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物還可用於對需要抑制IL-8或其它可與IL-8α和β受體結合的趨化因子的除人之外的其它哺乳動物進行治療。需要治療或預防的由趨化因子在哺乳動物中介導的疾病包括例如在本文的治療方法部分中所描述的疾病。
可以看出，式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物之間的區別在於含A環的不飽和，以及X和A部分上取代的不同。若無另外說明，以下定義的其它術語對於式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物是相同的。
優選R1彼此獨立地選自氫；滷素；硝基；氰基；滷素取代的C1-10烷基如CF3；C1-10烷基如甲基、乙基、異丙基或正丙基；C2-10鏈烯基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；滷素取代的C1-10烷氧基如三氟甲氧基；疊氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4，其中t是0、1或2；羥基；羥基C1-10烷基如甲醇或乙醇；芳基如苯基或萘基；芳基C1-4烷基如苄基；芳氧基如苯氧基；芳基C1-4烷氧基如苄氧基；雜芳基；雜芳基C1-4烷基；雜芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10鏈烯基；雜芳基C2-10鏈烯基；雜環C2-10鏈烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10鏈烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)N4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10鏈烯基C(O)R11；C2-10鏈烯基C(O)OR11；C(O)R11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)OR11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環。以上所有含有芳基、雜芳基和雜環的部分均可以選擇性地按照以下定義被取代。對於本文所用的方法，優選R1不是疊氮基。
可以理解，如果可能的話，R1部分可以在苯環或含A的環上被取代。優選s是1至3的整數，m是1至3的整數。
當R1形成二氧橋時，s優選是1。當R1形成額外的飽和或不飽和環時，優選其是6元環，優選形成亞萘基環系。這些額外的環可以彼此獨立地被以上所定義的其它R1部分取代1至3次。
優選R1是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)R4R10、C2-10鏈烯基C(O)OR12、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-10鏈烯基或S(O)2NR4R5。
優選R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子。
優選R6和R7彼此獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自氧、氮或硫的雜原子。
優選R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基。
優選q是0或是1至10的整數。
優選R10是C1-10烷基C(O)2R8，例如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
優選R11是氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基。
優選R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基C1-4烷基。
優選R13和R14彼此獨立地是氫、選擇性取代的直鏈或支鏈C1-4烷基，或者R13和R14之一是選擇性取代的芳基；v是0或是1至4的整數。
當R13或R14是選擇性取代的烷基時，烷基部分可以彼此獨立地被滷素；滷素取代的C1-4烷基如三氟甲基；羥基；羥基C1-4烷基；C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基；滷素取代的C1-10烷氧基；S(O)tR4；芳基；NR4R5；NHC(O)R4；C(O)NR4R5或C(O)OR8取代1至3次。
優選R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代。
優選Y彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環。對於本發明所用的方法，優選Y不是疊氮基。
優選n是1至3的整數。
當Y形成二氧橋時，s優選是1。以上Y中所描述的含有芳基、雜芳基和雜環的部分均可以選擇性地按照文中的定義被取代。當Y形成額外的飽和或不飽和環時，優選其是6元環，更優選形成了亞萘基環系。這些額外的環可以選擇性地被以上所定義的其它Y部分取代1至3次。
優選Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代。
Y優選是滷素、C1-4烷氧基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳氧基或芳基C1-4烷氧基、亞甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、滷素取代的C1-10烷氧基、C1-10烷基或羥基C1-10烷基。更優選Y是單取代的滷素、二取代的滷素、單取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亞甲二氧基、芳基或烷基。當Z是W並且W是苯環(例如不存在E基團)時，更優選這些基團在2＇-位或2＇,3＇-位被單取代或二取代。
當W是苯基時，儘管Y可以在5個環位置中的任何位置上取代，但優選Y在2＇-位或3＇-位單取代，而4＇-位優選是未取代的。如果苯環是二取代的，則取代基優選位於單環的2＇或3＇位。雖然R1和Y可以都是氫，但優選至少有一個環是取代的，優選兩個環均是取代的。
在式(Ⅰ)化合物中，優選A是CH2、C(S)或C(S)。可以注意到，在式(Ⅰ)中，含A的環是飽和的。在式(Ⅱ)化合物中，A優選是CR18。還可以注意到，在式(Ⅱ)中，含A的環是不飽和的。
優選R18是氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，這些基團均可以選擇性地被取代。
R優選是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z。優選Z是W、HET、 選擇性取代的C1-10烷基、選擇性取代的C2-10鏈烯基或選擇性取代的C2-10鏈炔基。優選p是1至3的整數。優選W是 或 優選含有E的環選擇性地選自 或 星號*表示環的連接點。優選Z是 用星號(*)指出其連接點的E環可以選擇性地存在。如果其不存在，則環是被以上給出的Y所取代苯環。E環可以在任何環(飽和或不飽和的)上被Y部分所取代，本文僅顯示出了在不飽和的環上取代。
優選X2是=O或=S。
在式(Ⅰ)化合物中，X優選是C(X1)2、N-R18、O、C=O或S(O)m＇，其中m＇是1或2的整數。優選X是O、N-R18、C=O或S(O)m＇。更優選X是S(O)m＇。當A是CH2時，首選X是S(O)m＇並且m＇是2。當X是C(X1)2時，兩個X1不能同時為氫。
優選在式(Ⅰ)化合物中，當X是C(X1)2時，則其中的一個X1是吸電子基團如滷素取代的烷基如CF3或C(O)N4R5。
在式(Ⅱ)化合物中，X優選是C(X1)或N，優選C(X1)。
優選X1彼此獨立地是氫、滷素、NR4R5、C(O)NR4R5、選擇性取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基。烷基可以選擇性地被羥基、NR4R5或滷素取代一次或多次。對於式(Ⅰ)化合物，優選當X是C(X1)2時，至少有一個X1是氫。
對於式(Ⅱ)化合物，X1優選是氫或吸電子基團，例如滷素取代的烷基如CF3或C(O)NR4R5。
HET是選擇性取代的雜芳基，其定義如以下選擇性的取代基和具體的雜芳基部分所述。
優選R15和R16彼此獨立地是氫或以上關於R13和R14所定義的選擇性取代的C1-4烷基。
若無特別定義，本文所用的「選擇性取代的」是指如下基團，例如滷素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；S(O)m″C1-10烷基，其中m″是0、1或2，例如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；氨基、單和二取代的氨基如NR4R5基團；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OH；S(O)2NR4R5；NHS(O)2R19；C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；滷素取代的C1-10烷基如CF3；選擇性取代的芳基如苯基或選擇性取代的芳基烷基如苄基或苯乙基；選擇性取代的雜環；選擇性取代的雜環烷基；選擇性取代的雜芳基；選擇性取代的雜芳基烷基；其中這些含有芳基、雜芳基或雜環的部分可以被滷素、羥基、羥基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m″C1-10烷基、氨基、單和二取代的氨基如NR4R5、C1-10烷基或滷素取代的C1-10烷基如CF3取代一次至兩次。
優選R19是C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基。
適宜的可藥用鹽是本領域技術人員熟知的，其包括無機酸和有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸的鹼鹽。此外，如果取代基含有羧基部分，還可以與可藥用的陽離子形成式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽。適宜的可藥用陽離子是本領域技術人員熟知的，包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和季銨陽離子。
本文所用的如下術語是指·「滷素」-全部的滷素，即氯、氟、溴和碘。
·「C1-10烷基」或「烷基」-如果鏈的長度沒有另外的限制，是指1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，包括但不僅限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文所用的「環烷基」是指環狀的基團，優選3至8個碳原子，包括但不僅限於環丙基、環戊基、環己基等。
·如果對其鏈長沒有限制，本文所用的「鏈烯基」是指2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括但不僅限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·「芳基」-苯基和萘基；·「雜芳基」(該基團本身或各種組合形式，例如「雜芳氧基」或「雜芳基烷基」)-5-10元芳香族環系，其中的一個或多個環含有一個或多個選自N、O或S的雜原子，例如但不僅限於吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯並咪唑。
·「雜環」(該基團本身或各種組合形式，例如「雜環烷基」)-飽和或部分不飽和的4-10元環系，其中的一個或多個環含有一個或多個選自N、O或S的雜原子，例如但不僅限於吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
·若無另外描述，本文所用的「芳基烷基」或「雜芳基烷基」或「雜環烷基」是指以上所定義的C1-10烷基與文中所定義的芳基、雜芳基或雜環部分連接。
·「亞磺醯基」-相應的硫化物的氧化物S(O)，術語「硫代」是指硫化物，術語「磺醯基」是指完全氧化的S(O)2部分。
·本文所用的「其中兩個R1部分(或兩個Y部分)可以合在一起形成5或6元飽和或不飽和環」是指形成二環環系或與5或6元飽和或不飽和環如C6環鏈烯基(即環己烯)或C5環鏈烯基部分(環戊烯)或完全不飽和的5或6元環如苯連接的苯基，即，形成亞萘基環。
式(Ⅰ)化合物的例子包括N-(2-溴苯基)-N＇-(1,3-二氫-2,2-二氧代-2,1-苯並異噻唑-7-基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氟-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2,3-二氯苯基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-氯苯基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-甲氧基苯基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-異丙基脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氰基-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-溴-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲其它式(Ⅰ)化合物的例子包括N-(4-溴苯基)-N＇-(1,3-二氫-2,2-二氧代-2,1-苯並異噻唑-7-基)脲式(Ⅱ)化合物的例子包括N-(2-吲唑)-N＇-(2-溴苯基)脲製備方法式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物可以通過以下反應方案中所描述的合成方法製得。這些反應方案中所提供的合成方法可用於製備具有各種不同的Z、R1和E基團的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，它採用適宜保護的選擇性取代基進行反應以能夠與文中所列的反應相容。在這些情況下，隨後進行脫保護得到所公開的化合物。一旦脲母核已經建立，就可以採用本領域已知的功能基互換的常規方法來製備這些結構式的其它化合物。儘管在反應方案中列出了多種式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物，但它僅以說明為目的，而並非是對可用這些方法進行合成的範圍的限定。
反應方案1 a)SnCl2,EtOAcb3)Et3N,CH2Cl2如果所需的環狀磺醯胺2-反應方案1不能購買到，則相應的雜環磺醯胺可以從市售的化合物1-反應方案1通過將硝基用適宜的還原條件例如SnCl2、氫和Pd/C或金屬鋅在適宜有機溶劑如乙酸乙酯中還原，然後用三乙胺在二氯甲烷中環化製得。製備環狀磺醯胺2-反應方案1的另一種反應條件可以通過將2-氯苄基磺醯胺用碳酸鉀和青銅粉用極性溶劑在加壓條件下環化或用高沸點溶劑如2,3-二甲基苯胺在100-180℃、優選約180℃下環化來完成，或通過將2-氨基苄基磺酸的鈉鹽與三氯氧磷在30-170℃、優選約170℃下反應1-24小時，優選約3小時來完成。
反應方案2 a)Ph3Poxide,Et3N,TFAA,1,2二氯乙烷如果所需的雜環化合物2-反應方案2不能購買到，則該化合物可以從市售的化合物1-反應方案2通過與三苯膦氧化物、三乙胺、三氟乙酸酐在非質子溶劑例如1,2-二氯乙烷中反應製得。
反應方案3 a)zn,NH4Cl,THF/H2O如果所需的雜環化合物2-反應方案3不能購買到，則該化合物可以從市售的化合物1-反應方案3用鋅和氯化銨在THF/H2O中製得。
反應方案4 a)鋁汞齊，Et2O如果所需的雜環化合物2-反應方案4不能購買到，則該化合物可以從市售的化合物1-反應方案4用鋁汞齊在乙醚或THF中製得。
反應方案5 a)HONO b)Na2NO3c)H2SO4如果所需的雜環化合物3-反應方案5不能購買到，則該化合物可以從市售的化合物1-反應方案5製備將其用亞硝酸處理生成重氮鹽，然後用亞硫酸鈉處理生成肼2-反應方案5。用硫酸完成環化生成3-反應方案5。製備3-反應方案5的另一種方法是將吲唑啉酮用氫化鋰鋁還原。
反應方案6 a)NaNO3,3M H2SO4,CH2Cl2,23℃b)Pd/C,MeOH如果所需的苯胺3-反應方案6不能購買到，則相應的硝基化合物可以從1-反應方案6在常規的硝化條件(使用HNO3或NaNO3)下在0-100℃、優選約23℃、在酸性條件例如在乙酸、乙酸酐中或兩相條件例如在硫酸水溶液和含氯試劑如二氯甲烷中製得。然後將硝基化合物用適宜的還原劑如H2/Pd在有機溶劑如MeOH、DMF或乙酸乙酯中(或用SnCl2在EtOH中，或是LiAlH4或金屬鋅在乙酸中)在0-100℃下還原成相應的苯胺。其它可購買到的雜環化合物例如二氫吲哚、吲哚、羥吲哚、靛紅、吲唑和吲唑啉酮也可以通過該方法轉變成所需的苯胺。
反應方案7 a)PhNCO,DMF,80℃鄰位取代的雜環苯基脲2-反應方案7可以通過常規方法製備，該方法包括，將可購買到的選擇性取代的異氰酸芳基酯(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wi)與相應的苯胺1-反應方案7在非質子溶劑例如DMSO、DMF、甲苯或二氯甲烷中在室溫或升高的溫度下縮合1至24小時。
或者，所需的異氰酸酯可以通過將胺與三光氣在鹼(例如碳酸鉀)的存在下縮合或通過將羧酸與二苯基磷酸疊氮化物在鹼(例如三乙胺)的存在下反應製得。
化合物的芳環可以通過本領域公知的條件例如溴化或其它親電取代反應進一步功能基化。這些取代基可以通過常規的親核取代反應例如與陰離子(例如甲醇鈉)反應或在鈀催化的偶聯反應中被進一步利用。
另一方面，本發明涉及製備式(Ⅰ)化合物、特別是A是CH2並且X是S(O)m的式(Ⅰ)化合物的新方法，該方法包括製備以上定義的其中A是CH2並且X是S(O)m的式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法包括a)將式(A)化合物 (A)與下式化合物反應生成式(Ⅰ)化合物C(X2)-N-(CR13R14)v-Z。
另一方面，本發明涉及式(A)的新化合物以及製備式(A)化合物的新方法，該方法包括，將相應的式(B)的硝基化合物在常規的還原條件下反應生成相應的苯胺衍生物。
另一方面，本發明涉及製備式(B)化合物的新方法 (B)該方法包括，將式(C)化合物 (C)在常規的硝化條件下反應生成式(B)化合物。
另一方面，本發明還涉及製備式(C)化合物的方法，該方法包括，將式(D)化合物 (D)在還原條件下反應然後將相應還原了的胺環化生成式(C)化合物。
合成實施例以下將參照如下實施例對本發明進行描述，這些實施例僅僅是說明性的，不應將其看作是對本發明範圍的限定。若無另外說明，所有的溫度均為攝氏度，所有溶劑均為可以獲得的最高純度，所有反應均在無水條件下在氬氣氛下進行。
在實施例中，所有的溫度均為攝氏度(℃)。若無另外說明，質譜在VG Zab質譜儀上採用快原子轟擊條件進行。1H-NMR(以下稱為「NMR」)波譜用Bruker AM 250或Am 400波譜儀在250 MHz記錄。多重性的表示為s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br表示寬信號。Sat.表示飽和的溶液，eq表示試劑相對於主要反應物的摩爾當量的比例。一般方法N,N＇-苯基脲的合成向異氰酸苯酯(1.0當量)的二甲基甲醯胺(1ml)溶液中加入相應的苯胺(1.0當量)。將反應混合物於80℃攪拌直至反應完全(3-16小時)，然後真空蒸除溶劑。以下列出了各化合物的純化、收率和波譜特徵。其它合成方法可以參見PCT US96/02260(1996年2月16日申請)，其公開的內容引入本文作為參考。
實施例1N-(2-溴苯基)-N＇-(1,3-二氫-2,2-二氧代-2,1-苯並異噻唑-7-基)脲的製備a)1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-2,2-二氧化物的製備向2-硝基-α-甲苯磺醯氯(5.0g,21.3mmol)的250ml乙酸乙酯溶液中加入氯化錫(Ⅱ)(19.2g,85mmol)。將反應液於70℃攪拌過夜，然後倒入冰中並用碳酸氫鈉中和。將溶液用乙酸乙酯萃取然後蒸除溶劑。將粗品反應混合物用二氯甲烷稀釋並加入過量的三乙胺。將溶液於25℃攪拌過夜然後蒸除溶劑，將得到的固體進行矽膠色譜純化(EtOAc/己烷(1當量/1當量))得到產物。(500mg,14％)。1NMR(CDcl3):δ7.25(d,1H),7.24(t,1H),7.07(t,1H),6.91(d,1H),6.62(s,1H),4.40(s,2H)。b)4-硝基-1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-2,2-二氧化物的製備將1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-2,2-二氧化物(400mg,2.40mmol)溶於二氯甲烷(40ml)，然後加入硝酸鈉(0.22g,2.60mmol)。加入硫酸(5.0ml/3M)，隨後再加入催化量的亞硝酸鈉。將該混合物進行攪拌。24小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋然後用水萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後過濾。蒸除溶劑並將得到的固體進行矽膠色譜(4％甲醇/二氯甲烷)得到所需產物(150mg,29％)。1HNMR(CD3OD):δ8.11(d,1H),7.57(d,1H),7.09(t,1H),4.50(s,2H)。c)4-氨基-1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-2,2-二氧化物的製備向4-硝基-1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-2,2-二氧化物(100mg,5.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。將混合物用氬氣吹洗,然後向溶液中通入氫氣10分鐘並將氫氣範圍保持在氣囊壓力下過夜。將混合物用硅藻土過濾並將硅藻土用甲醇洗滌。蒸除溶劑並將得到的固體進行矽膠色譜(10％甲醇/二氯甲烷)得到所需產物(64mg,74％)。1H NMR(CD3OD):δ6.86(t,1H),6.62(d,1H),6.55(d,1H),4.35(s,2H)。d)N-[1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-3,3-二氧化物]-N＇-[2-溴苯基]脲的製備N-[1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-3,3-二氧化物]-N＇-[2-溴苯基]脲從4-氨基-1,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-2,2-二氧化物(64mg,0.35mmol)按照一般方法B中的方法製備。將得到的固體進行矽膠色譜(乙酸乙酯/己烷(1當量/1當量))對產物進行純化。(45mg,34％)。1HNMR(CD3SO2CD3):δ9.70(s,1H),9.04(s,1H),8.51(s,1H),8.08(d,1H),7.67(t,1H),7.60(d,1H),7.34(t,1H),7.04(d,2H),6.96(t,1H),4.58(s,2H)。
採用與以上描述類似的方法或反應方案中的方法，可以合成如下化合物實施例2:N-(1,3-二氫-4-溴-1,2-苯並異噻唑-3,3-二氧化物)-N＇-苯基脲實施例3:N-[(1,3-二氫-2 2-二氧代-4-氟-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:398.1,400.1)實施例4:N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2,3-二氯苯基)脲；(M-:403.9,406.2,408.0)實施例5:N-[(1,3-二氫-2 2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-氯苯基)脲；(M-:370.1,372.1)實施例6:N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-甲氧基苯基)脲；(M-:366.2,358.1)實施例7:N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-異丙基脲；(M-:304.1,306.2)實施例8:N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氯-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:414,416)實施例9:N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-氰基-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:404.9,407.1)實施例10:N-[(1,3-二氫-2,2-二氧代-4-溴-2,1-苯並異噻唑)-7-基]-N＇-(2-溴苯基)脲；(M-:457.9,459.9,461.9)實施例11:N-(2-吲唑)-N＇-(2-溴苯基)脲；MS(M+H=331.1；M-H=329.2)治療方法可將式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽用於製造預防或治療人或其他哺乳動物的任何疾病狀態的藥物，所述疾病狀態所因所述哺乳動物細胞過量或上調的IL-8細胞因子或與IL-8α或β受體(也稱為Ⅰ型或Ⅱ型受體)結合的其他趨化因子生產而加劇或引起的，所述哺乳動物細胞例如但不限於單核細胞和/或巨噬細胞。
就本文的目的而言，術語式(Ⅰ)也指式(Ⅱ)的化合物，除非特別說明。
因此，本發明提供了治療趨化因子介導的疾病的方法，其中所述趨化因子與IL-8α或β受體結合，所述方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。具體地講，所述趨化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
以足以抑制細胞因子功能，具體地講是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的量施用式(Ⅰ)化合物，以便將所述細胞因子下調至正常生理功能的水平，或者在某些情況下降至亞正常水平，以便緩解疾病狀態。例如在本發明中，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的異常水平包括(ⅰ)游離IL-8的水平大於或等於1 pg/mL；(ⅱ)IL-8、GROαGROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78高於正常生理水平的任何細胞；或者(ⅲ)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的存在高於分別產生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的細胞或組織中的基本水平。
有許多因過量或者上調的IL-8生產而加劇和/或引起的疾病。趨化因子介導的疾病包括牛皮癬、特應性的皮炎、關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫症候群、炎性腸疾病、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、中風、膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒休克症候群、心臟和腎再灌注損傷、腎小球性腎炎、血栓形成、移植物-宿主反應、早老性痴呆、同種移植物排斥反應、瘧疾、再狹窄、血栓生成或不希望的造血幹細胞釋放、鼻病毒感染和各種骨吸收跡象，例如骨質疏鬆或骨關節炎。
在例如下列文章中可發現IL-8與鼻病毒的關係Tumer等，《臨床傳染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)(1998),26(4),840-846；Sanders等，《病毒學雜誌》(J.Virol.),(1998)72(2),934-942；Sethi等，《臨床試驗免疫學》(Clin.Exp.Immunol.),(1997)110(3),362-369；Zhu等，《美國生理學雜誌》(Am.J.Physiol.),(1997)273(4,Pt.1),L814-L824；Terajima等，《美國生理學雜誌》(Am.J.Physiol.),(1997)273(4,Pt.1),L749-L759；Grunberg等，《臨床實驗過敏反應》(Clin.Exp.Allergy)(1997),27(1),36-45；以及Johnston等，《傳染病學雜誌》(J.Infect.Dis.),(1997)175(2),323-329。
可在下列文章中發現IL-8與骨質疏鬆症的關係Streckfus等，《老年醫學雜誌》(J.Gerontol.),Ser.A(1997),52A(6),M343-M351；Hermann,T.WO95/31 722；和Chaudhary等，《內分泌學》(Endocrinology)(Baltimore)(1992),130(5),2528-34。
這些疾病的主要特徵是大量的嗜中性白細胞浸潤、T細胞浸潤或者新血管生長，並與引起嗜中性白細胞趨化至炎症部位或內皮細胞的定向生長有關的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78生產有關。與其他炎症性細胞因子相反，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有獨特的促嗜中性白細胞趨化、促進酶釋放包括但不限於彈性酶釋放以及超氧化物生產和激活的特性。α趨化因子，特別是通過IL-8Ⅰ型或Ⅱ型受體起作用的GROα、GROβ、GROγ或NAP-2可通過促進內皮細胞的定向生長來促進腫瘤的新血管生成作用。因此，IL-8誘導的趨化或激活的抑制作用將會定向減少嗜中性白細胞浸潤。
最近的證據還表明了趨化因子在治療HIV感染中的作用，Littleman等《自然》(Nature)381,661頁(1996)和Koup等，《自然》(Nature)381,667頁(1996)。
本發明還提供了通過式(Ⅰ)的趨化因子受體拮抗劑化合物用於治療急性發作以及在對CNS損傷敏感的個體中預防所述疾病的方法。
本文定義的CNS損傷包括例如因外科手術引起的打開或穿透性頭創傷以及例如因頭部區域損傷引起的封閉性頭創傷。該定義還包括局部中風，特別是腦區的中風。
可將局部中風定義為因向特定腦區的供血不足引起的局部神經學疾病，通常是栓塞物、血栓或血管的局部動脈粥樣化閉合的結果。炎症性細胞因子在這方面的作用已經顯示出來，而本發明提供了可潛在治療這些損傷的方法。
TNF-α是一種基因原炎症作用的細胞因子，包括內皮白細胞粘附分子表達。白細胞可浸潤到局部腦損傷中，因此抑制或降低TNF水平的化合物將可用於治療局部腦損傷。參見Liu等，《中風》(Stoke)卷.25.,No.7,1481-88頁(1994)，該文獻引入本文作為參考。
在Shohami等，J.of VaiscClinical Physiology and Pharmacology,Vol.3,No.2,99-107頁(1992)(所述文獻引入本文作為參考)中討論了閉合的頭部損傷模型以及用混合的5-LO/CO劑治療。發現可減少水腫形成的治療概述了所治療動物中的功能結果。
現有的證據還表明了IL-8抑制劑在治療動脈粥樣硬化中的用途。首選的文獻Boisvert等，《臨床研究雜誌》(J Clin Invest.)1998,101:353-363表明通過骨髓移植，幹細胞上不存在IL-8受體(因此，在單核細胞/巨噬細胞上也如此)導致在LDL受體缺乏型小鼠中動脈粥樣硬化斑的減少。其他支持性的文獻是Apostolopoulos等，Arterioscler Thromb Vasc Biol.1996,16:1007-1012；Liu等，Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997,17:317-323；Rus等，《動脈粥樣硬化》(Atherosclerosis)1996,127:263-271；Wang等，《生物化學雜誌》(J Biol.Chem.)1996,271:8837-8842；Yue等，《歐洲藥理學雜誌》(Eur J.Pharmacol.)1993,240:81-84；Koch等，《美國病理學雜誌》(Am J.Pathol.)1993,142:1423-1431；Lee等，《免疫學通訊》(ImmunolLett.)1996,53,109-113；以及Terkeltaub等，Arterioscler Thromb,1994,14:47-53。
以足以抑制IL-8與IL-8α或β受體結合的量施用式(Ⅰ)化合物，所述抑制例如是由嗜中性白細胞趨化或激活作用的降低而表明的。式(Ⅰ)化合物是IL-8結合抑制劑的發現是基於式(Ⅰ)化合物在本文所述的體外受體結合試驗中的作用。已表明式(Ⅰ)化合物是Ⅱ型IL-8受體抑制劑。
文中所用術語「IL-8介導的疾病或疾病狀態」指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78通過IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身的生成或通過IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起的另一單核因子釋放，例如但不限於IL-1、IL-6或TNF而起作用的任何及所有疾病狀態。因此，認為其中例如IL-1是主要組分以及其生成因IL-8而加劇或分泌的疾病狀態是由IL-8介導的疾病狀態。
文中所用術語「趨化因子介導的疾病或疾病狀態」指其中結合IL-8α或β受體的趨化因子例如但不限於IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的任何及所有疾病狀態。這包括其中IL-8通過IL-8本身的生成或通過IL-8引起的另一單核因子釋放，例如但不限於IL-1。IL-6或TNF而起作用的任何及所有疾病狀態。因此，認為其中例如IL-1是主要組分以及其生成因IL-8而加劇或分泌的疾病狀態是由IL-8介導的疾病狀態。
文中所用術語「細胞因子」指影響細胞功能並且是條件免疫、炎症或造血反應中的細胞間相互作用的分子的任何分泌的多肽。細胞因子包括但不限於單核因子和淋巴因子，無論是什麼細胞生成的。例如單核因子通常指由單核細胞例如巨噬細胞和/或單核細胞生成和分泌的。但是許多其他細胞也生成單核因子，例如天然殺傷細胞、成纖維細胞、嗜鹼性白細胞、嗜中性白細胞、內皮細胞、腦星形細胞、骨髓基質細胞、上皮角質細胞和B淋巴細胞。淋巴因子通常指由淋巴細胞生成的。細胞因子包括，但不限於白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)。
文中所用術語「趨化因子」指影響細胞功能並且是條件免疫、炎症或造血反應中的細胞間相互作用的分子的任何分泌的多肽，與上述術語「細胞因子」類似。趨化因子主要是通過細胞跨膜分泌的並引起特異性白血細胞和白細胞、嗜中性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞、內皮細胞和平滑肌細胞的趨化和激活。趨化因子的實例包括，但不限於IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1,2和3。
為了將式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽用於治療，通常可以按照常規的藥學實踐將其配製成藥物組合物。因此，本發明還涉及含有效、非毒性量的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
式(Ⅰ)化合物、其可藥用鹽及其藥物組合物可以方便地以任何常用的給藥途徑進行給藥，例如口服、局部、胃腸外或吸入給藥。式(Ⅰ)化合物可以以常規的劑量形式給藥，所述劑量形式通過將式(Ⅰ)化合物與常規的藥物載體根據常規的方法混合製得。式(Ⅰ)化合物還可以以常規的劑量形式與已知的第二種治療活性成分聯合給藥。這些方法包括混合、制粒和壓片，或者將適宜的成分溶於所需的製劑。可以理解，可藥用載體或稀釋劑的形式和特點取決於與其混合的活性成分的量、給藥途徑以及其它公知的因素。就與製劑中其它成分的相容性以及對使用者無害而言，載體必需是「可接受的」。
所用的藥物載體可以是，例如固體或液體的。固體載體的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，載體或稀釋劑還可以包括本領域熟知的延時材料，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或其與蠟的混合物。
可以採用各種藥物形式。因此，如果使用固體載體，則製劑可以是片劑、置於硬明膠膠囊中的粉末或小糖丸的形式，或者是錠劑或糖錠的形式。固體載體的量可以有很大的變化，但優選從約25mg至約1g。當使用液體載體時，製劑可以是糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌可注射液體如安瓿或非水液體混懸液的形式。
式(Ⅰ)化合物可以進行局部給藥，即，非全身性的給藥。這包括將式(Ⅰ)化合物外部塗抹於表皮或頰面洞上以及將所述化合物滴注到耳、眼和鼻內，從而使化合物不會明顯進入血流。相反，全身性給藥是指口服、靜脈內、腹膜內和肌肉內給藥。
適於局部給藥的製劑包括適於穿透皮膚到達炎症部位的液體或半液體製劑，例如搽劑、洗劑、霜劑、軟膏或硬膏劑，以及適於對眼、耳和鼻進行給藥的滴劑。對於局部給藥，活性成分可以是製劑重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。儘管它可以高達10％w/w，但優選其含量低於5％w/w，更優選為製劑的0.1％至1％w/w。
本發明的洗劑包括適於皮膚和眼應用的製劑。眼用洗劑可以含有無菌含水溶液，其中可選擇性地含有殺菌劑，並且可以通過與製備滴劑類似的方法製備。用於皮膚的洗劑或搽劑還可以含有用來加速皮膚乾燥和冷卻的試劑如醇或丙酮，和/或增溼劑如甘油或油如蓖麻油或花生油。
本發明的霜劑、軟膏或硬膏劑是用於外部應用的活性成分的半固體製劑。它們可以通過將細碎或粉末形式的活性成分單獨或以在水或非水液體中的溶液或混懸液的形式用適宜的機器與含油或不含油的基質混合製得。所述基質可以含有烴，例如硬的、軟的或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸以及醇如丙二醇或聚乙二醇。製劑中可以摻入任何適宜的表面活性劑如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，例如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以含有助懸劑如天然膠、纖維素衍生物或無機材料如矽酸鹽和其它成分如羊毛脂。
本發明的滴劑可以包括無菌的含水或油溶液或混懸液，它可以通過將活性成分溶於殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它適宜的防腐劑、優選含有表面活性劑的適宜含水溶液中製得。然後可將形成的溶液通過過濾使其澄清、轉移至適宜的容器中然後密封並用高壓釜滅菌或通過保持在98-100℃半小時進行滅菌。或者，可將溶液過濾然後通過無菌技術轉移至容器中進行滅菌。適用於滴劑的殺菌劑和殺真菌劑的例子是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、氯苄烷銨(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。用於製備油溶液的適宜溶劑包括甘油、稀釋的醇和丙二醇。
式(Ⅰ)化合物可以進行胃腸外給藥，即通過靜脈內、肌肉內、皮下、鼻內、直腸內、陰道內或腹膜內給藥。通常優選皮下和肌肉內的胃腸外給藥形式。用於所述給藥的適宜劑量形式可以通過常規的方法製備。式(Ⅰ)化合物還可以通過吸入給藥，即通過鼻內和口腔吸入給藥。用於所述給藥的適宜劑量形式如氣霧劑或計量劑量吸入器可以通過常規的方法製備。
對於本文所公開的式(Ⅰ)化合物的所有使用方法，每日的口服劑量優選為約0.01至約80mg/kg總體重。每日的胃腸外劑量為約0.001至約80mg/kg總體重。每日的局部給藥劑量優選為0.1mg至150mg，每日給藥1至4次，優選2或3次。每日的吸入劑量優選為約0.01mg/kg至約1mg/kg/天。本領域技術人員可以理解，式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的最佳用量和各劑量的間隔取決於所治療病症的性質和嚴重程度、給藥的形式、途徑和部位以及所治療的具體患者，所述的最佳量可以通過常規的方法確定。本領域技術人員還可以理解，最佳的療程，即式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽在指定的天數內每天給藥的次數，可以由本領域技術人員根據常規的療程確定實驗來確定。
現將參考下列生物學實施例描述本發明，下列實施例僅僅是為了說明而不是限制本發明的範圍。生物學實施例通過下列體外實驗確定本發明化合物的IL-8和GRO-α的趨化因子抑制作用受體結合實驗從Amersham Corp.,Arlington Heights.IL獲得比活性為2000 Ci/mmol的[125I]IL-8(人重組體)。從NEN-New England Nuclear獲得Gro-α。所有其化學品均是分析級的。按先前所述(Holmes.等，《科學》(Science),1991,253,1278)用中國倉鼠卵巢細胞分別表達高水平的重組人IL-8α和β型受體。按一種以前描述的方法(Haour等，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.),249,2195-2205頁(1974))將中國倉鼠卵巢細胞膜勻漿。不同的是，將勻漿緩衝液變成10mM Tris-HCl,1mM MgSO4,0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸),1mM MPMSF(α-甲苯磺醯氟化物),0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。用牛血清白蛋白作為標準，用Pierce Co.的微檢測試劑盒確定膜蛋白濃度。所有實驗均在96孔微平板中完成。每個反應混合物含有在20mMBis-Trispropane和0.4mM Tris HCl緩衝液，pH 8.0中的125I IL-8(0.25 mM)或125I GRO-α和0.5μg/mL IL-8Rα或1.0μg/mL IL-8Rβ膜，所述緩衝液含有1.2mM MgSO4,0.1mM EDTA,25mM NaCl和0.03％CHAPS。另外，加入預先溶解於DMSO中的所需藥物或化合物以便使其濃度達到0.01nM和100uM。通過加入125I-IL-8啟動反應。在室溫反應1小時後，用Tomtec 96孔收集器將平板收集到用1％聚乙烯亞胺/0.5％BSA阻斷的玻璃纖維濾墊上，然後用25mM NaCl,10mM TrisHCl,1mM MgSO4,0.5mM EDTA,0.03％CHAPS,pH7.4洗滌3次。然後將濾紙乾燥，用Betaplate液體閃爍計數器計數。本文還將重組IL-8Rα，或Ⅰ型，受體稱為非允許受體，將重組IL-8Rβ，或者Ⅱ型，受體稱為允許受體。
已發現式(1)的代表性化合物，實施例1、3至10以及式(Ⅱ)的代表性化合物，實施例11在本實驗中有＜30μmg的陽性抑制活性。趨化性實驗按《免疫學現有工具》(Current Protocols in Immunology)，第Ⅰ卷，Suppl1,Unit 6.12.3中所述，用嗜中性白細胞趨化性實驗確定這些化合物的體外抑制特性，所述文獻全文引入本文作為參考。按《免疫學現有工具》(CurrentProtocols in Immunology)第1卷，Supp1 I Unit 7.23.1)所述從人血液中分離嗜中性白細胞，該文獻全文引入本文作為參考。將化學引誘劑IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0.1-100mM的濃度放在48多孔室(Neuro Probe,Cabin John.MD)的室底部。兩個室間用5um聚碳酸酯濾紙隔開。當檢測本發明化合物時，在將細胞加至室上部前，將它們與細胞(0.001-1000nM)混合。在含5％CO2的溼保溫箱中，於37℃保溫約45-90分鐘。在保溫結束時，除去聚碳酸酯膜，洗滌頂側，然後用DiffQuick染色法(Baxter Products,McGaw Park,IL.USA)將膜染色。用顯微鏡計數已趨化成趨化因子的細胞。一般來說，每個樣品計數四個區，將這些數字平均得到已遷移的細胞的平均數。每個樣品檢測一式三份，每個化合物至少重複4次。向特定的細胞(陽性對照細胞)中不加入化合物，這些細胞代表了細胞的最大趨化性反應。在需要陰性對照(未刺激的)的情況下，不向室底部加入趨化因子。陽性對照與陰性對照間的差異代表了細胞的趨化活性。彈性酶釋放實驗檢測本發明化合物抑制從人嗜中性白細胞中釋放彈性酶的能力。按《免疫學現有工具》(Current Protocols in Immunology)Vol.1,Suppl IUnit 7.23.1所述從人血液中分離嗜中性白細胞。將懸浮在Ringer＇s溶液(NaCl 118,KCl 4.56,NaHCO325,KH2PO41.03，葡萄糖11.1,HEPES 5mM,pH 7.4)中的0.88×106個PMN細胞放在體積為50ul的96孔平板的各孔中。向平板中加入體積為50ul的檢測化合物(0.001-1000nM)，體積為50μl(20ug/ml)的細胞松馳素以及體積為50μl的Ringers緩衝液。將這些細胞加熱(37℃,5％CO2,95％RH)，然後加入終濃度為0.01-1000nM的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。使反應進行45分鐘，然後將96孔平板離心(800xg 5分鐘)，取出100μl上清液。將該上清液加至第二個96孔平板，然後向該平板加入溶解於磷酸緩衝的鹽的終濃度為6μg/ml的人工彈性酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Nova Biochem,LaJolla,CA)。按照Nakajima等《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)2544027(1979)所述，立即將平板放在螢光96孔平板閱讀器(Cytofluor 2350,Millipore,Bedford,MA)上，並以3分鐘的間隔收集數據。通過測定MeoSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC的降解率計算從PMN中釋放的彈性酶量。TNFGα在創傷性腦損傷實驗中本實驗用於檢測在大鼠中實驗性誘導的旁側液體撞擊創傷性腦損傷(TBI)後，在特定腦區域中腫瘤壞死因子mRNA的表達。由於TNF-α能夠有方神經生長因子(NGF)並刺激從激活的星形細胞中釋放前體細胞因子，所以TNFα基因表達的這種創傷後改變在對CNS創傷的急性和再生性反應中均起重要作用。在WO97/35856或WO97/49286中可以發現適宜的檢測方法，所述文獻全文引入本文作為參考。IL-βmRNA的CNS損傷模型本實驗表徵了在大鼠實驗性旁側液體撞擊創傷性腦損傷(TBI)後，在特定腦區域中白介素-1β(IL-1β)mRNA的區域性表達。來自這些實驗的結果表明在TBI後，在特定的腦區域，區域性地刺激了IL-1βmRNA的暫時性表達。細胞因子，例如IL-1β的這些區域性改變在腦損傷的創傷後病理學或再生性後遺症方面有作用。在WO97/35856或WO97/49286中可以發現適宜的檢測方法，所述文獻全文引入本文作為參考。體內-動脈粥樣硬化實驗用於測定小鼠動脈粥樣硬化的體內模型是以Paigen等的實驗為基礎，只是按如下所述稍加修改。參見Paigen B,Morrow A,Holmes PA,Mitchell D,Williams RA.小鼠動脈粥樣硬化損傷的定量評估，《動脈粥樣硬化》(Atherosclerosis)68:231-240(1987)；和Groot PHE,van Vlijmen BJM,Benson GM,Hofker MH,Schiffelers R,Vidgeon-Hart M,Havekes LM.，在APOE*3 Leiden轉基因小鼠中主動脈動脈粥樣硬化的定量評估及其與血清膽固醇暴露的關係，Arterioscler Thromb Vasc Biol.16:926-933(1996)。主動脈竇的切片和染色按前述(1,2)取主動脈根部的橫切片。簡而言之，在心房水平下切開心臟，然後取出心臟底部與主動脈根用於分析。將組織在OCT化合物中平衡過夜後，將心臟浸在低溫恆溫器卡盤(Bright Instrument Company Ltd.,UK)上的OCT化合物中，主動脈對著卡盤。通過在卡盤周圍放上乾冰來冷凍組織。然後以垂直於主動脈軸的方向將心臟切片，從心臟內開始，沿主動脈方向切割。通過三個瓣膜小葉的出現而確定主動脈根後，每隔10mm取切片，然後固定在明膠化玻片上。將切片空氣乾燥1小時，隨後簡單地在60％異丙醇中漂洗。將切片用油紅O染色，用Mayer＇s蘇木精復染色，用甘油明膠蓋玻片，用指甲油密封。在主動脈根部動脈粥樣硬化的定量分析用備有4倍物鏡和攝影機(Hitachi,HV-CIO)的Olympus BH-2顯微鏡將10個主動脈根切片成象。需要24 bit的彩色圖象，然後用配備有幀捕獲板(Snapper.ActiveImaging Ltd.Berks,U.K.)和運行Optimas軟體(version5.1,Optimas Corp.,WA,U.S.A.)的PC(Datacell Pentium P5-133,Datacell,Berks,U.K.)分析圖象。在相同的光、顯微鏡、攝像機和PC條件下捕獲圖象。用Optimas軟體通過手畫出損傷的輪廓，從而定量分析動脈粥樣硬化損傷區。設定可量化損傷內染成紅色的區域的顏色閾。用血細胞測量玻片上柵格的圖象通過校正軟體獲得損傷橫切面區和染成紅色區的決定值。
本說明書中引用的所有文獻，包括但不限於專利、專利公開均引入本文作為參考，如同每份文獻具體單獨地被說明要全文引入本文一樣。
上文描述全部公開了本發明包括其優選的實施方案。本文具體公開的實施方案的修飾和改進在下列權利要求範圍內。不用進一步說明，應認為本領域技術人員可以利用前文描述全部實現本發明。因此，本文的實施例僅僅是為了說明而不以任何方式限制本發明的範圍。以下定義要求了排他財產權或特權的本發明的實施方案。
權利要求
1．式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽 (Ⅱ)其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 、選擇性取代的C1-10烷基、選擇性取代的C2-10鏈烯基或選擇性取代的C2-10鏈炔基；X是N；X1是氫、滷素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、選擇性取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；X2是=O或=S；A是CR18；R1彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qN4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)s-O或5至6元飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；m是1至3的整數；n是1至3的整數；p是1至3的整數；q是0或是1至10的整數；s是1至3的整數；t是0或是1或2的整數；v是0或是1至4的整數；HET是選擇性取代的雜芳基；R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；R6和R7彼此獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自氧、氮或硫的雜原子；R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫、C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜環或選擇性取代的雜環C1-4烷基；R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基C1-4烷基；R13和R14彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一可以是選擇性取代的芳基；R15和R16彼此獨立地是氫或選擇性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；R18是氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，這些基團均可以選擇性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；W是 或 含有E的環選擇性地選自 或 星號*表示環的連接點。
2．權利要求1的化合物，其中X2是氧。
3．權利要求1的化合物，其中v是0。
4．權利要求1的化合物，其中R1是滷素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、C2-10鏈烯基C(O)OR12、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-10鏈烯基或S(O)2NR4R5。
5．權利要求1的化合物，其中R18是氫。
6．權利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中Z是W。
7．權利要求6的化合物，其中Y是滷素、C1-10烷氧基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷氧基、亞甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、滷素取代的C1-10烷氧基、C1-10烷基或羥基C1-10烷基。
8．權利要求1的化合物，所述化合物是N-(2-吲唑)-N＇-(2-溴苯基)脲或其可藥用鹽。
9．含有權利要求1至8中任意一項所述化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
10．治療由趨化因子介導的疾病的方法，其中的趨化因子可與哺乳動物的IL-8α或β受體結合，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物。
11．權利要求10的方法，其中由趨化因子介導的疾病選自牛皮癬、特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫症候群、炎性腸疾病、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒休克症候群、中風、心臟和腎再灌注損傷、腎小球性腎炎、血栓形成、血管生成或不希望的造血幹細胞釋放、鼻病毒感染、骨吸收跡象、早老性痴呆、移植物-宿主反應或同種移植物排斥反應。
12．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的生產方法， (Ⅰ)其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 、選擇性取代的C1-10烷基、選擇性取代的C2-10鏈烯基或選擇性取代的C2-10鏈炔基；X是S(O)m；X2是=O或=S；A是CH2；R1彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；n是1至3的整數；m是1至3的整數；m＇是2的整數；q是0或是1至10的整數；s是1至3的整數；t是0或是1或2的整數；v是0或是1至4的整數；p是1至3的整數；HET是選擇性取代的雜芳基；R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個Y部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；R6和R7彼此獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自氧、氮或硫的雜原子；R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫、C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜環或選擇性取代的雜環C1-4烷基；R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基烷基；R13和R14彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基，或者R13和R14之一可以是選擇性取代的芳基；R15和R16彼此獨立地是氫或選擇性取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；W是 或 含有E的環選擇性地選自 或 星號*表示環的連接點；該方法包括a)將式(A)化合物 (A)與下式化合物反應生成式(Ⅰ)化合物C(X2)-N-(CR13R14)v-Z；其中R1、m、X2、R13、R14、v和Z如式(Ⅰ)中所定義。
13．權利要求12的方法，其中，式(A)的化合物通過a)將式(B)化合物在常規的還原條件下反應製得 其中R1和m如式(Ⅰ)所定義。
14．權利要求13所述的製備式(B)化合物的方法， (B)其中R1和m如式(Ⅰ)所定義；該方法包括，將式(C)化合物 (c)其中R1和m如式(Ⅰ)所定義；在常規的硝化條件下反應製得式(B)化合物。
15．權利要求14的方法，其中，以上定義的式(C)化合物通過如下方法製備，所述方法包括，將式(D)化合物 (D)在還原下條件反應生成相應的還原部分，然後在環化條件下反應生成式(C)的化合物。
16．式(B)化合物 (B)其中R1彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；n是1至3的整數；m是1至3的整數；q是0或是1至10的整數；s是1至3的整數；t是0或是1或2的整數；R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫、C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜環或選擇性取代的雜環C1-4烷基；R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代。
17．式(A)化合物 (A)其中R1彼此獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、滷素取代的C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、滷素取代的C1-10烷氧基、疊氮化物、(CR8R8)qS(O)R4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)OR11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1部分可以合在一起形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代；n是1至3的整數；m是1至3的整數；q是0或是1至10的整數；s是1至3的整數；t是0或是1或2的整數；R4和R5彼此獨立地是氫、選擇性取代的C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮合在一起形成5至7元環，所述環可以選擇性地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；R8彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫、C1-4烷基、選擇性取代的芳基、選擇性取代的芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳基C1-4烷基、選擇性取代的雜環或選擇性取代的雜環C1-4烷基；R12是氫、C1-10烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳基烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環或雜環C1-4烷基，其中含有芳基、雜芳基和雜環的環均可以選擇性地被取代。
18．權利要求1所述化合物的製備方法，該方法包括，將式(A)化合物 (A)其中A、X、R1和m如式(Ⅰ)所定義，R是NH2，與下式化合物反應生成式(Ⅰ)化合物C(X2)-N-(CR13R14)v-Z；其中X2、R13、R14、v和Z如式(Ⅰ)中所定義。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅱ)的新化合物及其組合物,該化合物可用於治療由趨化因子白介素－8(IL－8)所介導的疾病。
文檔編號A61P37/06GK1314893SQ98814176
公開日2001年9月26日 申請日期1998年7月23日 優先權日1998年7月23日
發明者K·L·維多夫遜, H·聶, 小M·C·魯特萊格 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司