手性噻唑烷－2－硫酮類化合物的合成方法

2023-06-18 11:13:31 1

專利名稱：手性噻唑烷－2－硫酮類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成領域，具體地說涉及一種手性噻唑烷-2-硫酮(Chiral thiazolidine-2-thione)類化合物的合成方法。
背景技術：
手性噻唑烷-2-硫酮類化合物作為手性輔基用於合成手性化合物在二十世紀八九十年代就有報導(參見(a)Nagao，Y.；Hagiwara，Y.；Kumagai，T.；etal.J.Org.Chem.，1986，51(12)2391-2393.(b)Nagao，Y.；Dai，W.M.；Ochiai，M.；Shiro，M.J.Org.Chem.，1989，54(22)5211-5217.(c)Nagao，Y.；Dai，W.M.；Ochiai，M.；et al.J.Org.Chem.，1990，55(4)1148-1156.(d)Nam，K.S.；Nagao，Y.；B.Kor.Chem.Soc.1997，18(11)1208-1210.)。其中，4-單取代噻唑烷-2-硫酮類輔基由於在不對稱aldol反應中的出色表現更是在近年來備受重視。在不對稱反應中，與傳統的Evans輔基(噁唑烷-2-酮輔基)相比，4-單取代噻唑烷-2-硫酮類輔基在完成手性誘導後，更容易切除。這一點在複雜敏感分子的手性全合成中是非常難能可貴的優點。
由於4-單取代噻唑烷-2-硫酮類輔基在手性合成中的重要作用，尋找其廉價、高效的合成方法顯得非常必要。1985年，Brunet等報導(Brunet，E.；Carreno，M.C.；Garcia，R.J.L.Heterocycles，1985，23(5)1181-1195.)以2-碘-1-苯基乙基氨基甲酸酯為原料，與乙基黃原酸鉀反應後，在鹼性溶液中加熱即得到4-苯基-1，3-噻唑-2-硫酮(反應式1)。目前在文獻中引用最多的合成該類化合物的方法是Le Corre等在1995年報導的(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.，1995，60(20)6604-6607.)用手性氨基醇在KOH溶液中與二硫化碳長時間回流反應(反應式2)。
反應式1.
反應式2.
前一種方法要分兩步，第一步所用原料比較昂貴。後一種方法，反應時間較長，由於二硫化碳的閃點和沸點都很低，長時間回流易發生意外，並且，很難避免副產物噁唑烷-2-硫酮的生成，該副產物的存在不可避免地導致分離純化的困難。文獻中其他有關4-單取代噻唑烷-2-硫酮的合成報導((a)Nagao，Y.；Hagiwara，Y.；Kumagai，T.；et al.J.Org.Chem.1986，51(12)2391-2393.(b)Aitken，R.A.；Armstrong，D.P.；Galt，R.H.B.；et al.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11997，(14)2139-2145.(c)Yamada，S.；Misono，T.；Ichikawa，M.；et al.Tetrahedron，2001，57(43)8939-8949.)，方法與LeCorre的大致相同，只是將鹼作一些變化，改用NaOH或NEt3。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於提供一種手性噻唑烷-2-硫酮類化合物的合成方法，以解決現有技術中的缺陷。
本發明所提供的手性噻唑烷-2-硫酮類化合物(結構式1)的合成方法，是由手性噁唑烷酮(結構式2) 與五硫化二磷(P2S5)在有機溶劑中回流反應製備而成，用反應式3表示如下反應式3 其中R1、R2分別為氫或者苯基、苄基、異丙基、甲基、乙基、丙基、異丁基，即當R1為H(氫)時，R2為苯基、苄基、異丙基、甲基、乙基、丙基或異丁基，當R2為H(氫)時，R1為苯基、苄基、異丙基、甲基、乙基、丙基或異丁基。
該合成方法的具體步驟為①將手性噁唑烷酮溶解於有機溶劑，加入五硫化二磷，升溫至反應液沸騰，回流2-4小時；②上述反應完成後，析出上層清液，剩下固體冷至室溫後，滴加鹼液；待固體完全溶解後，加入有機溶劑萃取，分出有機層，與之前上層清液合併，蒸發去除有機溶劑後，得到手性4-單取代噻唑烷-2-硫酮；其中步驟①中五硫化二磷與手性噁唑烷酮的摩爾比為2-3∶1；所述的有機溶劑為甲苯或二甲苯；其中步驟②中所述的鹼液為20-60％(質量百分比)的NaOH溶液、20-60％(質量百分比)的KOH溶液、飽和Na2CO3溶液或飽和NaHCO3溶液；萃取所用的有機溶劑為乙酸乙酯。
其中，所述的五硫化二磷為化學純或工業級，黃綠色片狀固體。
與現有製備方法相比，本發明方法具有操作簡便，安全，成本低廉等特點。
具體實施例方式
為了進一步理解本發明，下列實施例闡述了更特定的細節。
實施例1 室溫攪拌下向手性噁唑烷酮1(1.63g，10mmol)中加入甲苯(20mL)，完全溶解後，加入五硫化二磷(5.55g，25mmol)，加熱回流3小時，T.L.C顯示反應完全，停止攪拌，靜置10分鐘，趁熱傾析出上層清液。剩下固體冷至室溫，冰浴，快速攪拌下慢慢加入飽和NaHCO3溶液，使固體完全溶解，溶液呈中性，然後，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將萃取所得的有機相與傾析出的清液合併，依次用飽和NaHCO3溶液(40mL)，水(40mL)，飽和食鹽水(40mL)洗，無水Na2SO4乾燥，常溫減壓蒸去溶劑後，得到(R)-4-苯基-噻唑烷-2-硫酮2(白色固體，1.72g，收率88％)。[α]D22-209.54°(c0.41，CHCl3)。文獻(Nagao，Y.；Fujitae，H.；Agiwara Y.；et al.JP 620429 64，1987-02-24.)[α]D22-210.0°(c0.5，CHCl3)。其他光譜數據與文獻報導相符。
實施例2
室溫攪拌下向手性噁唑烷酮3(1.77g，10mmol)中加入甲苯(20mL)，完全溶解後，加入五硫化二磷(5.55g，25mmol)，加熱回流3小時，T.L.C顯示反應完全，停止攪拌，靜置10分鐘，趁熱傾析出上層清液。剩下固體冷至室溫，冰浴，快速攪拌下慢慢加入飽和NaHCO3溶液，使固體完全溶解，溶液呈中性，然後，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將萃取所得的有機相與傾析出的清液合併，依次用飽和NaHCO3溶液(40mL)，水(40mL)，飽和食鹽水(40mL)洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮去溶劑，得到(S)-4-苄基-噻唑烷-2-硫酮4(淺黃色固體，1.80g，收率86％)。[α]D20-128.95°(c0.92，CHCl3)。文獻(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.，1995，60(20)6604-6607.)[α]D22-129.17°(c0.96，CHCl3)。其他光譜數據與文獻報導相符。
實施例3 室溫攪拌下向手性噁唑烷酮5(1.29g，10mmol)中加入甲苯(20mL)，完全溶解後，加入五硫化二磷(5.55g，25mmol)，加熱回流3小時，T.L.C顯示反應完全，停止攪拌，靜置10分鐘，趁熱傾析出上層清液。剩下固體冷至室溫，冰浴，快速攪拌下慢慢加入飽和NaHCO3溶液，使固體完全溶解，溶液呈中性，然後，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將萃取所得的有機相與傾析出的清液合併，依次用飽和NaHCO3溶液(40mL)，水(40mL)，飽和食鹽水(40mL)洗，無水Na2SO4乾燥，濃縮去溶劑，得到(S)-4-異丙基-噻唑烷-2-硫酮6(黃色油狀物，1.30g，收率81％)。[α]D19-35.72°(c0.96，CHCl3)。文獻(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.，1995，60(20)6604-6607.)[α]D22-34.60°(c0.94，CHCl3)。其他光譜數據與文獻報導相符。
權利要求
1.一種手性噻唑烷-2-硫酮類化合物的合成方法，其特徵在於該方法為由手性唑烷酮與五硫化二磷在有機溶劑中回流反應製備而成；其中手性噻唑烷-2-硫酮類化合物為結構式1的化合物 其中手性唑烷酮為結構式2的化合物 其中R1、R2分別為氫或者苯基、苄基、異丙基、甲基、乙基、丙基、異丁基；其中所述的有機溶劑為甲苯或二甲苯。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於該合成方法的具體步驟為①將手性唑烷酮溶解於有機溶劑，加入五硫化二磷，升溫至反應液沸騰，回流2-4小時；②上述反應完成後，析出上層清液，剩下固體冷至室溫後，滴加鹼液；待固體完全溶解後，加入有機溶劑萃取，分出有機層，與之前上層清液合併，蒸發去除有機溶劑後，得到手性4-單取代噻唑烷-2-硫酮；其中步驟①中五硫化二磷與手性唑烷酮的摩爾比為2-3∶1；所述的有機溶劑為甲苯或二甲苯；其中步驟②中所述的鹼液為20-60％的NaOH溶液、20-60％的KOH溶液、飽和Na2CO3溶液或飽和NaHCO3溶液；萃取所用的有機溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發明公開了一種合成結構式1的手性噻唑烷－2－硫酮類化合物的方法，是由手性噁唑烷酮與五硫化二磷在有機溶劑中回流反應製備而成。本發明的合成方法步驟簡單，條件容易控制，反應快速完成，易於進行工業化生產。
文檔編號C07D277/00GK1951926SQ20061011799
公開日2007年4月25日 申請日期2006年11月6日 優先權日2006年11月6日
發明者陳志龍, 餘秀峰, 田娟, 李焰, 朱泉 申請人:東華大學, 陳志龍