左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物的製作方法
2023-06-18 16:29:36 1
專利名稱：左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種外周性止咳藥製劑範疇的緩釋藥物，具體地說是一種左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物。
2、技術背景歐洲專利「0147847」中公開了外周性止咳藥左羥丙哌嗪及其功能製劑，左羥丙哌嗪具有以下結構式 左羥丙哌嗪的化學名稱為(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇。
左羥丙哌嗪主要用於呼吸系統疾病(如上呼吸道感染、支氣管炎和哮喘)引起的咳嗽症狀的治療。該藥物的鎮咳效果與外消旋羥丙哌嗪相當，但其中樞鎮靜作用較小，不會形成藥物依賴性，是一種理想的止咳藥。
使用該藥物製成的各種口服製劑在臨床應用中所存在的不足是半衰期(T1/2)約為2.3小時，平均滯留時間(MRT)約為3小時，每天需給藥3次才能維持較好療效。另外健康人單次服用該藥60mg後，其峰值血藥濃度(Cmax)較高，約為1.0μg/ml，易於導致身體產生不良反應，因而在臨床應用中受到限制。
3、發明內容本發明的目的是提供一種藥效時間長、服藥次數少(每天2次)、血液中峰值藥物濃度(Cmax)小、耐受性好的左羥丙哌嗪藥物組合物。
本發明的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物其原料是由左羥丙哌嗪、起緩釋作用的輔料和普通功能輔料組成，各原料的重量配比(份)是左羥丙哌嗪10-80份、起緩釋作用的輔料0.5-60份、普通功能輔料0.5-80份本發明的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物各原料的優化重量配比是左羥丙哌嗪30-60份、起緩釋作用的輔料3-40份、普通功能輔料10-40份本發明的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物各原料的最佳重量配比是左羥丙哌嗪40份、起緩釋作用的輔料10份、普通功能輔料50份起緩釋作用的輔料是羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚丙烯樹脂類、聚羥乙烯類、藻酸鈉、卡波姆934和黃原膠的一種或兩種以上的混合物；普通功能輔料是由粘合劑、致孔劑、潤滑劑、潤溼劑、膜材料和溶劑構成；粘合劑是羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、澱粉槳和糊精的一種或兩種以上的混合物；致孔劑是乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石粉、二氧化矽和聚乙烯吡咯烷酮的一種或兩種以上的混合物；潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸和液體石蠟的一種或兩種以上的混合物；潤溼劑是水、乙醇和甘油的一種或兩種以上的混合物；膜材料是聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素和甲基纖維素的一種或兩種以上的混合物；溶劑是水、乙醇、無水乙醇的一種或兩種以上的混合物。
4、實施方式實施例1原料配方如下左羥丙哌嗪12.4份起緩釋作用的輔料羥丙甲基纖維素K4M 1.5份普通功能輔料澱粉 4.0份乳糖 12.4份微晶纖維素16.4份硬脂酸鎂 0.5份溶劑為50％乙醇的水溶液2份處方中的羥丙甲基纖維素K4M為親水性凝膠骨架，遇水或消化液即膨脹形成凝膠屏障，控制左羥丙哌嗪的擴散，達到釋放目的。
製備方法是按常規片劑的製備方法製備顆粒，採用雙層壓片機壓製成雙層片。
實施例2原料配方如下左羥丙哌嗪 24.7份起緩釋作用的輔料羥丙甲基纖維素K4M 8.2份普通功能輔料
乳糖16.4份硬脂酸鎂0.5份溶劑為60％乙醇水溶液3份處方中的羥丙甲基纖維素K4M為親水性凝膠骨架，遇水或消化液即膨脹形成凝膠屏障，控制左羥丙哌嗪的擴散，達到釋放目的。
製備方法按常規片劑的製備方法製備顆粒，採用雙層壓片機壓製成雙層片。
實施例3原料配方如下左羥丙哌嗪 31.4份起緩釋作用的輔料羥丙甲纖維素(K4M)14.0份普通功能輔料澱粉 17.4份乳糖 29.6份硬脂酸 2.6份硬脂酸鎂 0.5份滑石粉 1.5份溶劑為60％乙醇水溶液 3份處方中羥丙甲基纖維素K4M為親水性凝膠骨架，硬脂酸為生物溶蝕性骨架，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障及乳液，控制左羥丙哌嗪的擴散，達到釋放目的。
製備方法按常規片劑的製備方法製備顆粒，採用雙層壓片機壓製成雙層片。
實施例4原料配方如下左羥丙哌嗪 73份起緩釋作用的輔料乙基纖維素 15.6份普通功能輔料乳糖3.5份澱粉6.9份硬脂酸鎂1份溶劑為60％乙醇水溶液3份處方中乙基纖維素為不溶性骨架材料，藥物分散在不溶性骨架中，藥物釋放速度取決於擴散速度，藥物在骨架裡呈飽和溶液狀態，從骨架中釋放出來，達到釋放目的。
製備方法按常規片劑的製備方法製備顆粒，採用雙層壓片機壓製成雙層片。
實施例5原料配方如下左羥丙哌嗪 75份起緩釋作用的輔料卡波姆93416份普通功能輔料乳糖 8.5份硬脂酸鎂 0.5份溶劑為60％乙醇水溶液 3份處方中卡波姆934(聚羧乙烯類)為親水性輔料，遇水或消化液迅速膨脹成凝膠，左羥丙哌嗪從凝膠中緩慢釋放。
製備方法按常規片劑的製備方法製備顆粒，採用雙層壓片機壓製成雙層片。
實施例6原料配方如下左羥丙哌嗪 71.83份起緩釋作用的輔料黃原膠 1.82份藻酸鈉 0.75份微晶纖維素 5.8份普通功能輔料乳糖 18.8份硬脂酸鎂 1份溶劑為60％乙醇水溶液 3份處方中黃原膠、藻酸鈉為親水性輔料，遇水或消化液膨脹成凝膠，左羥丙哌嗪從凝膠中釋放。
製備方法按常規片劑的製備方法製備顆粒，採用雙層壓片機壓製成雙層片。
實施例7原料配方如下採用製藥工業上常用的粉末上藥法製備包衣型製劑左羥丙哌嗪33.6份普通功能輔料糊精 17.2份澱粉 40份50％乙醇 42.8份滑石粉6.7份以1％聚乙烯吡咯烷酮(K30)乙醇溶液為溶劑22.4份起緩釋作用的輔料乙基纖維素1.5份聚丙烯酸樹脂 1.2份聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.8份滑石粉1.5份60％乙醇水溶液40.0份製備方法按常規方法和工藝將左羥丙哌嗪粉碎、過篩，再將普通功能輔料和左羥丙哌嗪藥物分別在包衣鍋中用粉末上藥法製成空白小丸和含藥小丸，含藥小丸為核心，然後用乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂等原料製成不溶於水的外包薄膜，用聚乙烯吡咯烷酮(K30)為致孔劑。口服後藥物從薄膜小孔中緩慢釋放。
實施例8原料配方如下左羥丙哌嗪 40份起緩釋作用的輔料醋酸纖維素(乙醯基值39.8％) 1份醋酸纖維素(乙醯基值32％) 2分羥丙基纖維素 1分普通功能輔料蔗糖 40份卡波姆934 3份10％聚乙烯吡咯烷酮(K30)乙醇溶液16份硬脂酸 1份乙醇60％水溶液 10份製備方法按常規方法和工藝先製成片芯，然後包衣，最後用雷射打孔。口服後，水進入片芯將藥物和蔗糖溶解，同時產生一定的滲透壓，藥物從孔中恆速釋放，達到控釋的作用。
本發明的左羥丙哌嗪緩釋片與功能片經初步穩定性對比試驗結果如下(1)經45001x光照10天，其外觀、有關物質、含量及釋放度無明顯變化，結果均符合規定；(2)高溫40℃、60℃放置10天，40℃10天其外觀、有關物質、含量及釋放度無明顯變化，結果均符合規定，而60℃10天，其外觀、含量及釋放度無明顯變化，但有關物質略有增加。
(3)高溼(RH92.5％)對有關物質、含量及釋放度無明顯變化，但對外觀性狀有影響。
(4)本品經加速試驗(溫度為40℃，相對溼度為75％)，於0、1、2、3及6月取樣，結果外觀性狀、有關物質、含量及釋放度均符合規定。
(5)室溫留樣考察一年後，其外觀性狀、有關物質、含量、釋放度及衛生學檢查均無明顯變化，符合規定。
6隻家犬自身交叉單次口服給予左羥丙哌嗪緩釋片(180mg)和功能片(180mg)，應用高效液相色譜-螢光檢測法測定給藥後不同時間左羥丙哌嗪的血藥濃度。結果左羥丙哌嗪緩釋片單次給藥後，左羥丙哌嗪藥代動力學參數分別為t1/2＝2.4±0.6h、Cmax＝600.5±77.5ng/ml、Tmax＝3.3±0.5h、AUC＝3453.1±.433.0ng.h/ml，功能片單次給藥後的主要藥動學參數分別為t1/2＝2.3±07h、Cmax＝1388.4±205.9ng/ml、Tmax＝0.92±0.33h、AUC＝3369.1±418.2ng.h/ml。左羥丙哌嗪緩釋片相對於左羥丙哌嗪功能片的相對生物利用度為102.8±10.6％。
本發明的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物為鎮咳藥，採用了起緩釋作用的輔料，在較長時間內能保持有效血藥濃度，降低了血藥峰濃度提高療效，降低毒副作用，減少了服藥次數且攜帶方便。
權利要求
1.左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，原料包括左羥丙哌嗪、起緩釋作用的輔料和普通功能輔料，其特徵在於該藥物組合物是由以下重量配比(份)的藥物組成左羥丙哌嗪10-80份、起緩釋作用的輔料0.5-60份、普通功能輔料0.5-80份
2.根據權利要求1所述的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，其特徵在於各原料的重量配比(份)是左羥丙哌嗪30-60份、起緩釋作用的輔料3-40份、普通功能輔料10-40份
3.根據權利要求1所述的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，其特徵在於各原料的重量配比(份)是左羥丙哌嗪40份、起緩釋作用的輔料10份、普通功能輔料50份
4.根據權利要求1所述的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，其特徵在於起緩釋作用的輔料是羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羥乙烯類、藻酸鈉、卡波姆934和黃原膠的一種或兩種以上的混合物。
5.根據權利要求1所述的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，其特徵在於普通功能輔料由粘合劑、致孔劑、潤滑劑、潤溼劑、膜材料和溶劑構成。
6.根據權利要求5所述的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，其特徵在於a/致孔劑是乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石粉、二氧化矽和聚乙烯吡咯烷酮的一種或兩種以上的混合物。b/潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸和液體石蠟的一種或兩種以上的混合物。c/潤溼劑是水、乙醇、甘油的一種或兩種以上的混合物。d/粘合劑是羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、澱粉槳和糊精的一種或兩種以上的混合物。e/膜材料是聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素和甲基纖維素的一種或兩種以上的混合物。f/溶劑是水、乙醇、無水乙醇的一種或兩種以上的混合物。
7.根據權利要求1所述的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，其製備方法是將左羥丙哌嗪粉碎、過篩並與輔料混合均勻後，按常規片劑或膠囊劑的製備方法和工藝製成片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發明提供一種左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物，由左羥丙哌嗪、起緩釋作用的輔料和普通功能輔料構成，各原料的重量配比是左羥丙哌嗪10－80份、起緩釋作用的輔料0.5－60份、普通功能輔料0.5－90份。本發明的左羥丙哌嗪緩釋藥物組合物為鎮咳藥，採用了起緩釋作用的輔料，在較長時間內能保持有效血藥濃度，降低了血藥峰濃度並提高療效，降低毒副作用，減少了服藥次數且攜帶方便。
文檔編號A61K9/52GK1520820SQ0311176
公開日2004年8月18日 申請日期2003年1月27日 優先權日2003年1月27日
發明者王志剛, 鄧邵民 申請人:王志剛