伊曲康唑組合物和劑型及其使用方法
2023-06-19 06:15:46
伊曲康唑組合物和劑型及其使用方法
【專利摘要】除其他方面之外，本披露涉及包含伊曲康唑的藥物組合物如固體口服劑型、製備這些組合物的方法、以及使用它們治療包括但不限於真菌感染的病症的方法。
【專利說明】伊曲康唑組合物和劑型及其使用方法 相關申請的交叉引用
[0001] 本申請要求2012年6月21日提交的並且題為"伊曲康唑製劑和用途 (Itraconazole Formulations and Uses)"的澳大利亞臨時專利申請號2012902624的優先 權益，該申請的內容出於所有的目的通過引用以其全部內容特此結合。 背景
[0002] 伊曲康唑是一種三唑類抗真菌化合物，它可以用於治療真菌感染，包括表面感 染，如甲癬；以及全身真菌感染，例如肺或肺外芽生菌病、組織胞漿菌病以及麴黴病。伊 曲康唑的固體口服劑型是在商品名SPORANOX?下可商購獲得的。SPORANOX? 必須與食物一起服用，因為當在禁食狀態下攝入時SPORANOX?製劑中的伊曲康唑生 物利用度會增強。另外，SPORANOX?中的伊曲康唑生物利用度在受試者（受試者間 (inter-subject))之間變化很大，並且在單個受試者（受試者內（intra-subject))中劑量 與劑量之間變化很大。
[0003] 這種可變性是特別成問題的，因為已知伊曲康唑具有有害的副作用，特別是用藥 過量時。已知的副作用包括胃腸不適、消化不良、噁心、腹痛、便秘、嘔吐、腹瀉、頭痛、升 高的肝酶水平、月經紊亂、眩暈、瘙癢、皮疹、血管性水腫、以及蕁麻疹。相反，當給予不足 的伊曲康唑時，伊曲康唑的功效是最小的並且可以造成多重抗藥性微生物的進化。由於 SPORANOX?伊曲康唑的生物利用度的可變性，治療有效劑量的一致遞送可能是一個挑 戰。因此，需要改進的伊曲康唑組合物、劑型、製劑及其使用方法。
【發明內容】
[0004] 在一個實施例中，本發明提供一種包含約50mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中 在進食條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUC Q_t是約440h*ng/ml至 約740h*ng/ml的80 %至125%。在一個實施例中，在進食條件下向一位受試者給予該組合 物之後，該組合物表現的Cmax是約60ng/ml至約75ng/ml的80%至125%。
[0005] 在一個實施例中，在進食條件下的本發明組合物與在進食條件下的參考組合物在 治療上是類似的。在另一個實施例中，在進食條件下本發明組合物表現的吸收曲線與在進 食條件下參考組合物的吸收曲線在治療上是類似的。在一個實施例中，在進食條件下的本 發明組合物與在進食條件下的參考組合物是生物等效的。在另一個實施例中，在進食條件 下本發明組合物表現的吸收曲線與在進食條件下參考組合物的吸收曲線是生物等效的。在 一個實施例中，在禁食條件下的本發明組合物與在進食條件下的參考組合物在治療上是類 似的。在另一個實施例中，在禁食條件下本發明組合物表現的吸收曲線與在進食條件下參 考組合物的吸收曲線在治療上是類似的。在一個實施例中，在禁食條件下的本發明組合物 與在進食條件下的參考組合物是生物等效的。在另一個實施例中，在禁食條件下本發明組 合物表現的吸收曲線與在進食條件下參考組合物的吸收曲線是生物等效的。在一個實施例 中，在進食條件下的本發明組合物與在禁食條件下的相同組合物基本上是類似的，這特別 是關於食物作用而論的。在另一個實施例中，在進食條件下本發明組合物表現的吸收曲線 與在禁食條件下相同組合物的吸收曲線基本上是類似的。
[0006] 在一個實施例中，本發明提供一種包含約50mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中 在禁食條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUC Q_t是約350h*ng/ml至 約620h*ng/ml的80 %至125%。在一個實施例中，在禁食條件下向一位受試者給予該組合 物之後，該組合物表現的Cmax是約30ng/ml至約60ng/ml的80%至125%。
[0007] 在一個實施例中，本發明提供一種包含約65mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中 在進食條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUC Q_t是約650h*ng/ml至 約1200h*ng/ml的80%至125%。在一個實施例中，在進食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的C max是約65ng/ml至約100ng/ml的80%至125%。
[0008] 在一個實施例中，本發明提供一種包含約65mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中 在禁食條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUC Q_t是約450h*ng/ml至 約900h*ng/ml的80 %至125%。在一個實施例中，在禁食條件下向一位受試者給予該組合 物之後，該組合物表現的Cmax是約36ng/ml至約70ng/ml的80%至125%。
[0009] 在一個實施例中，本發明提供一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在進食 條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUCm是對於每毫克伊曲康唑約 8.811*1^/1111至約14.811*1^/1111的80%至125%。
[0010] 在一個實施例中，本發明提供一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在禁食 條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUCVt是對於每毫克伊曲康唑約 7.011*1^/1111至約12.411*1^/1111的80%至125%。
[0011] 在一個實施例中，與參考組合物相比，本發明組合物表現減小的AUCm可變性。在 另一個實施例中，本發明組合物表現出不差於參考組合物的(：_和/或T _可變性。在一個 實施例中，與參考組合物相比，本發明組合物表現減小的(：_和/或!'_可變性。
[0012] 在一個實施例中，本發明提供一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，該組合物在 進食條件下對於AU(V t來說表現出小於約35 %的受試者內變異係數。在一個實施例中，該 組合物中的伊曲康唑的量按重量計是參考組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約65%。
[0013] 在一個實施例中，本發明提供一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，該組合物在 進食條件下對於AUCm來說表現出小於約35%的受試者間受試者間變異係數。在一個實施 例中，該組合物中的伊曲康唑的量按重量計是參考組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約 65%。
[0014] 在一個實施例中，本發明提供包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在進食條件 下的該組合物與在禁食條件下的相同組合物基本上是類似的，這特別是關於食物作用而論 的。在另一個實施例中，本發明提供包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在進食條件下該 組合物表現的吸收曲線與在禁食條件下相同組合物的吸收曲線基本上是類似的。在一個實 施例中，該組合物中的伊曲康唑的量按重量計是參考組合物中的伊曲康唑的量的約50%至 約 65%。
[0015] 在一個實施例中，本發明提供一種在受試者中減小對伊曲康唑的食物作用的方 法，該方法包括向該受試者給予一種包含約50mg伊曲康唑的口服藥物組合物，並且在進 食條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物提供的AUCm是約440h*ng/ml至約 740h*ng/ml的80 %至125%。在一個實施例中，在禁食條件下向一位受試者給予該組合物 之後，該組合物表現的AUCQ_t是約350h*ng/ml至約620h*ng/ml的80%至125%。
[0016] 在一個實施例中，本發明提供一種在受試者中減小對伊曲康唑的食物作用的方 法，該方法包括向該受試者給予一種包含約65mg伊曲康唑的口服藥物組合物，並且在進 食條件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物提供的AUCm是約650h*ng/ml至約 1200h*ng/ml的80 %至125%。在一個實施例中，在禁食條件下向一位受試者給予該組合物 之後，該組合物表現的AUCQ_ t是約450h*ng/ml至約900h*ng/ml的80%至125%。
[0017] 在一個實施例中，本發明提供一種在受試者中減小對伊曲康唑的食物作用的 方法，該方法包括向該受試者給予一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，並且在進食條 件下向一位受試者給予該組合物之後，該組合物提供的AUCm是對於每毫克伊曲康唑約 8.811*1^/1111至約14.811*1^/1111的80%至125%。在一個實施例中，在禁食條件下向一位受 試者給予該組合物之後，該組合物提供的AUCm是對於每毫克伊曲康唑約7. 0h*ng/ml至約 12. 4h*ng/ml 的 80 % 至 125 %。
[0018] 在一個實施例中，本發明提供一種減小伊曲康唑的受試者內可變性的方法，該方 法包括向一位受試者給予一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，並且該組合物在進食條件 下對於AUC Q_t來說表現出小於約35%的受試者內變異係數。
[0019] 在一個實施例中，本發明提供一種減小伊曲康唑的受試者間受試者間可變性的方 法，該方法包括向多位受試者給予一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，並且該組合物在 進食條件下對於AUCm來說表現出小於約35%的受試者間受試者間變異係數。
[0020] 在一個實施例中，本發明提供一種治療甲癬的方法，該方法包括向一位受試者給 予一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在該組合物中伊曲康唑的量按重量計是參考 組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約65%並且該組合物與該參考組合物是治療上等效 的。
[0021] 在一個實施例中，本發明提供一種治療甲癬的方法，該方法包括向一位受試者給 予一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在該組合物中伊曲康唑的量按重量計是參考 組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約65%並且該方法提供與參考組合物相比具有更快 起效功效的有效治癒。在一個實施例中，該方法在參考組合物不表現功效終點時表現出功 效終點。在一個實施例中，該功效終點是在第五周、第六周、第七周、第八周、或第九周。
[0022] 在一個實施例中，本發明提供一種治療疾病或病狀的方法，該方法包括向一位受 試者共給予一種口服藥物組合物，該組合物包含伊曲康唑以及胃酸抑制劑或中和劑。
[0023] 在一個實施例中，本發明提供一種治療癌症的方法，該方法包括向一位受試者給 予一種本發明的口服藥物組合物。 附圖簡要說明
[0024] 圖1示出在一個研究中血漿伊曲康唑濃度針對時間的線性標度圖，該研究評定在 進食條件下不同L0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX?的相對生物利用度。圓圈代 表參考SPORANOX_?100mg劑量；菱形代表50mgL0ZAN0C劑量；星形代表60mgL0ZAN0C 劑量；並且方形代表70mgL0ZAN0C劑量。所有劑量均是在進食條件下給予。
[0025] 圖2示出在一個研究中血漿伊曲康唑濃度針對時間的對數轉換的標度圖，該研究 評定在進食條件下不同L0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX?的相對生物利用度。 圓圈代表參考SPORANOX?100mg劑量；菱形代表50mgL0ZAN0C劑量；星形代表60mg LOZANOC劑量；並且方形代表70mg LOZANOC劑量。所有劑量均是在進食條件下給予。
[0026] 圖3示出在一個研究中血漿羥基伊曲康唑濃度針對時間的線性標度圖，該研究評 定在進食條件下不同LOZANOC劑量與100mg劑量的SPORANOX?的相對生物利用度。 圓圈代表參考SPORANOX?100mg劑量；菱形代表50mg LOZANOC劑量；星形代表60mg LOZANOC劑量；並且方形代表70mg LOZANOC劑量。所有劑量均是在進食條件下給予。
[0027] 圖4示出在一個研究中血漿羥基伊曲康唑濃度針對時間的對數轉換的標度圖，該 研究評定在進食條件下不同LOZANOC劑量與100mg劑量的SPORANOX?的相對生物利 用度。圓圈代表參考SPORANOX?100mg劑量；菱形代表50mg LOZANOC劑量；星形代表 60mg LOZANOC劑量；並且方形代表70mg LOZANOC劑量。所有劑量均是在進食條件下給予。
[0028] 圖5示出在一個研究中血漿伊曲康唑濃度針對時間的線性標度圖，該研究評定在 進食和禁食條件下ll〇mg LOZANOC劑量與200mg劑量的SPORANOX?(伊曲康唑）的相 對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的參考SPORANOX?(伊曲康唑）200mg 劑量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX?(伊曲康唑）200mg劑量；實 心方形代表在進食條件下給予的liomg LOZANOC劑量；並且空心方形代表在禁食條件下給 予的 110mg LOZANOC 劑量。
[0029] 圖6示出在一個研究中血漿伊曲康唑濃度針對時間的對數轉換的標度圖，該研 究評定在進食和禁食條件下ll〇mg LOZANOC劑量與200mg劑量的SPORANOX? (伊曲 康唑）的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的# A SPORANOX? (伊 曲康唑）200mg劑量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX? (伊曲康 唑）200mg劑量；實心方形代表在進食條件下給予的llOmg LOZANOC劑量；並且空心方形代 表在禁食條件下給予的ll〇mg LOZANOC劑量。
[0030] 圖7示出在一個研究中血漿羥基伊曲康唑濃度針對時間的線性標度圖，該研究 評定在進食和禁食條件下llOmg LOZANOC劑量與200mg劑量的SPORANOX? (伊曲 康唑）的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的#ASPORANOX? (伊 曲康唑）200mg劑量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX? (伊曲康 唑）200mg劑量；實心方形代表在進食條件下給予的llOmg LOZANOC劑量；並且空心方形代 表在禁食條件下給予的llOmg LOZANOC劑量。
[0031] 圖8示出在一個研究中血漿羥基伊曲康唑濃度針對時間的對數轉換的標度圖，該 研究評定在進食和禁食條件下llOmg LOZANOC劑量與200mg劑量的SPORANOX? (伊 曲康唑）的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的#ASPORANOX? (伊 曲康唑）200mg劑量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX? (伊曲康 唑）200mg劑量；實心方形代表在進食條件下給予的llOmg LOZANOC劑量；並且空心方形代 表在禁食條件下給予的llOmg LOZANOC劑量。
[0032] 圖9示出持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予的lOOmgLOZANOC伊曲康 唑劑量的濃度的回歸分析。
[0033] 圖10示出持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予的 200mgSPORANOX?伊曲康唑劑量的濃度的回歸分析。
[0034] 圖11示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度圖，該 研究比較持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC劑量與在進食 條件下給予的200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予 的lOOmg LOZANOC伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續15個連續日每天一次地在進食條件下 給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0035] 圖12示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數標度圖，該 研究比較持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC劑量與在進食 條件下給予的200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予 的lOOmg LOZANOC伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續15個連續日每天一次地在進食條件下 給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0036] 圖13示出在持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予lOOmg LOZANOC伊曲 康唑劑量之後羥基伊曲康唑濃度的回歸分析。
[0037] 圖14示出在持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予 200mg SPORANOX?伊曲康唑劑量之後羥基伊曲康唑濃度的回歸分析。
[0038] 圖15示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究比較持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC劑量與 200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表持續15個連續日每天一次地在 進食條件下給予的100mgL0ZAN0C伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續15個連續日每天一次 地在進食條件下給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0039] 圖16示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數標度 圖，該研究比較持續15個連續日每天一次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC劑量與 200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表持續15個連續日每天一次地在 進食條件下給予的100mgL0ZAN0C伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續15個連續日每天一次 地在進食條件下給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0040] 圖17示出持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC伊 曲康唑劑量的濃度的回歸分析。
[0041] 圖18示出持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的 200mg SPORANOX?伊曲康唑劑量的濃度的回歸分析。
[0042] 圖19示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度圖， 該研究比較持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC劑量與 200nu4'SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表持續14.5個連續日每天兩次地 在進食條件下給予的100mgL0ZAN0C伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續14. 5個連續日每天 兩次地在進食條件下給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0043] 圖20示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數標度圖， 該研究比較持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC劑量與 200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表持續14. 5個連續日每天兩次地 在進食條件下給予的100mgL0ZAN0C伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續14. 5個連續日每天 兩次地在進食條件下給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0044] 圖21示出在給予持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的lOOmg LOZANOC伊曲康唑劑量之後羥基伊曲康唑濃度的回歸分析。
[0045] 圖22示出在給予持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的 200mg SPORANOX?伊曲康唑劑量之後羥基伊曲康唑濃度的回歸分析。
[0046] 圖23示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究比較持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的100mg LOZANOC劑量與 200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表持續14. 5個連續日每天兩次地 在進食條件下給予的l〇〇mg LOZANOC伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續14. 5個連續日每天 兩次地在進食條件下給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0047] 圖24示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數標度 圖，該研究比較持續14. 5個連續日每天兩次地在進食條件下給予的100mg LOZANOC劑量與 200mgSPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表持續14. 5個連續日每天兩次地 在進食條件下給予的l〇〇mg LOZANOC伊曲康唑劑量；空心圓圈代表持續14. 5個連續日每天 兩次地在進食條件下給予的參考SPORANOX?200mg劑量。
[0048] 圖25示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg或lOOmgLOZANOC劑量與100mg或200mg劑量 的SPORANOX?的生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg LOZANOC劑 量；空心方形代表在禁食條件下給予的l〇〇mg LOZANOC劑量；空心圓圈代表在禁食條件 下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量；空心三角形代表在禁食條件下給予的參考 SPORANOX? 200mg 劑量。
[0049] 圖26示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數轉換的 標度圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg或100mg LOZANOC劑量與100mg或200mg 劑量的SPORANOX?的生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg LOZANOC 劑量；空心方形代表在禁食條件下給予的l〇〇mg LOZANOC劑量；空心圓圈代表在禁食條 件下給予的參考SPORANOX?l〇〇mg劑量；空心三角形代表在禁食條件下給予的參考 SPORANOX?200mg劑量。
[0050] 圖27示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標 度圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg或100mg LOZANOC劑量與100mg或200mg劑 量的SPORANOX?的生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg LOZANOC劑量；空心方形代表在禁食條件下給予的l〇〇mg LOZANOC劑量；空心圓圈代表在禁食條 件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量；空心三角形代表在禁食條件下給予的參考 SPORANOX，? 200mg 劑量。
[0051] 圖28示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數 轉換的標度圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg或100mg LOZANOC劑量與100mg或 200mg劑量的SPORANOX?的生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg LOZANOC劑量；空心方形代表在禁食條件下給予的100mg LOZANOC劑量；空心圓圈代表在禁 食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量；空心三角形代表在禁食條件下給予的 參考SPORANOX?200mg劑量。
[0052] 圖2 9示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究比較在進食和禁食條件下給予的l〇〇mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C 劑量；空心方形代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓圈代表在禁食條件 下給予的參考SPORANOX'? 100mg劑量；空心三角形代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX?100mg劑量。
[0053] 圖30示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數轉換的 標度圖，該研究比較在進食和禁食條件下給予的l〇〇mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C 劑量；空心方形代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓圈代表在禁食條件 下給予的參考SPORANOX?l〇〇mg劑量；空心三角形代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX?l〇〇mg劑量。
[0054] 圖31示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標 度圖，該研究比較在進食和禁食條件下給予的l〇〇mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C 劑量；空心方形代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓圈代表在禁食條件 下給予的參A SPORANOX? 100mg劑量；空心三角形代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX?100mg劑量。
[0055] 圖32示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數轉換 的標度圖，該研究比較在進食和禁食條件下給予的l〇〇mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?啲相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C 劑量；空心方形代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓圈代表在禁食條件 下給予的參A SPORANOX? 100mg劑量；空心三角形代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX?lOOmg劑量。
[0056] 圖33示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性圖，該研 究評定在進食和禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX? 的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓 圈代表在進食條件下給予的l〇〇mgL0ZAN0C劑量；實心方形代表在禁食條件下給予 的參考SPORANOX? 100mg劑量；並且實心圓圈代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX?io〇mg劑量。
[0057] 圖34示出在一個研究中平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數轉換圖，該 研究評定在進食和禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX? 的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓 圈代表在進食條件下給予的l〇〇mgL0ZAN0C劑量；實心方形代表在禁食條件下給予 的參考SPORANOX? lOOmg劑量；並且實心圓圈代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX? l〇〇mg 劑量。
[0058] 圖35示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX? 的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量；空心圓圈代表 在禁食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0059] 圖36示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數 轉換的標度圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑 量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0060] 圖37示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究評定在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX? 1 的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量；空心圓圈代表 在進食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0061] 圖38示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數 轉換的標度圖，該研究評定在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑 量；空心圓圈代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0062] 圖39示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性圖，該 研究評定在進食和禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX?' 的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量；空心 圓圈代表在進食條件下給予的l〇〇mg L0ZAN0C劑量；實心方形代表在禁食條件下給 予的參考SPORANOX? l〇〇mg劑量；並且實心圓圈代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX? l〇〇mg 劑量。
[0063] 圖40示出在一個研究中平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數 轉換圖，該研究評定在進食和禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?'的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C 劑量；空心圓圈代表在進食條件下給予的l〇〇mg L0ZAN0C劑量；實心方形代表在禁食條件 下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量；並且實心圓圈代表在進食條件下給予的參考 SPORANOX? lOOrng 劑量。
[0064] 圖41示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的 線性標度圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與lOOrng劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑 量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX? lOOrng劑量。
[0065] 圖42示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對 數轉換標度圖，該研究評定在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX'?的相對生物利用度。實心圓圈代表在禁食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑 量；空心圓圈代表在禁食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0066] 圖43示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的 線性標度圖，該研究評定在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑 量；空心圓圈代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0067] 圖44示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數轉 換標度圖，該研究評定在進食條件下50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX? 1 的相對生物利用度。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量；空心圓圈代表 在進食條件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量。
[0068] 圖45示出通過實例9中的組合的進食狀態和禁食狀態AUC(〇- °〇 )數據的制定進 行的箱形圖分析。
[0069] 圖46示出通過僅在進食狀態下制定進行的實例9中的AUC(0-°〇)的箱形圖分析。
[0070] 圖47示出實例9中的AUC(0- °〇 )的箱形圖分析--進食狀態下的Sporanox? l〇〇mg膠囊對比禁食狀態下的L0ZAN0C固體口服劑型的50mg膠囊。
[0071] 圖48示出通過僅在禁食狀態下的制定進行的實例9中的AUC(〇- °〇 )的箱形圖分 析。
[0072] 圖49示出通過制定進行的實例10中的AUC(〇- °〇 )的箱形圖分析--兩件事件 組合。
[0073] 圖50示出通過制定進行的實例10中的AUC(〇- °〇 )的箱形圖分析-僅第二事件。
[0074] 圖51是示出研究2中受試者內AUC(〇- °〇 )可變性的大小的圖--L0ZAN0C的固 體口服劑型的50mg膠囊對比Sporanox?l〇〇mg膠囊。
[0075]圖52是示出來自實例9(進食狀態）的個體AUC(〇-°〇 )值的圖。
[0076] 圖53示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的線性標度 圖，該研究評定在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的SPORANOX? 兩種治療的生物等效性。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量（事件1); 空心圓圈代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量（事件2);空心方形代表在進食條 件下給予的參考SPORANOX? 100mg劑量（事件1);實心方形代表在進食條件下給予 的參考SPORANOX? 100mg劑量（事件2)。
[0077] 圖5 4示出在一個研究中比較平均血漿伊曲康唑濃度隨著時間變化的對數 轉換標度圖，該研究評定在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量與100mg劑量的 SPORANOX?i兩種治療的生物等效性。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量（事件1);空心圓圈代表在進食條件下給予的50mgL0ZAN0C劑量（事件2); 空心方形代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量（事件1);實心方形 代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量（事件2)。
[0078]圖55是示出在研究中來自50mg SUBA?製劑的全身暴露（基於AUC和Cmax) 在給藥事件之間的可變性小於SPORANOX?的圖，該研究評定在進食條件下給予時的 50mg劑量的L0ZAN0C和lOOmg劑量的SPORANOX?兩種治療的生物等效性。
[0079] 圖56示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對 數轉換標度圖，該研究評定在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量與lOOmg劑量的 SPORANOX?兩種治療的生物等效性。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量（事件1);空心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量（事件2); 空心方形代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量（事件1);實心方形 代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量（事件2)。
[0080] 圖57示出在一個研究中比較平均血漿羥基伊曲康唑濃度隨著時間變化的對 數轉換標度圖，該研究評定在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量和lOOmg劑量的 SPORANOX'?兩種治療的生物等效性。實心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量（事件1);空心圓圈代表在進食條件下給予的50mg L0ZAN0C劑量（事件2); 空心方形代表在進食條件下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量（事件1);實心方形代 表在進食條件下給予的參考SPORANOX? lOOmg劑量（事件2)。
[0081] 圖58是示出SUBA?-伊曲康唑的兩個功效終點顯著優於安慰劑，而 SPORANOX? (伊曲康唑）並不顯著不同於安慰劑的圖。在第24周比較黴菌學治癒、臨 床治癒以及治療性治癒。黴菌學治癒是通過陰性染色和培養來測量；臨床治癒是作為零的 指甲等級評分來測量；治療性治癒需要黴菌學治癒和臨床治癒二者。如果少於10%指甲丟 失，並且不存在增厚或褪色，則確定指甲等級評分為0。
[0082] 圖59是示出L0ZAN0C的黴菌學治癒、臨床治癒和完全治癒的比率（％ )的圖。在 第24周，L0ZAN0C的治癒率可與特比萘芬脈衝療法可比並且高於對於常規伊曲康唑所預期 的治癒率。對於所有的比較，P〈〇.〇〇〇l，除了臨床治癒T 12v 13，其中p〈0.0015;T12v I4p = 0? 0022 ;並且除了完全治癒 T12v I3p = 0? 0007 以及 T12v I4p = 0? 0044。
[0083] 圖60是示出測試和參考二者從最低到最高排列的個體受試者AUCinf結果的圖，其 中在表80中達到的最低AUC閾值是疊加的。這說明最佳治療作用所需要的實際AUC並且 比較在實例10中的Lozanoc 50mg硬膠囊和Sporanox?i〇〇mg膠囊的相對性能。
[0084] 圖61是示出測試和參考二者從最低到最高排列的個體受試者AUCinf結果的圖，其 中在表80中達到的最低AUC閾值是疊加的。這說明對於最佳治療作用所需要的實際AUC 並且在實例12所描述的第一次Lozanoc給予中比較Lozanoc 50mg硬膠囊和SporanoxC? l〇〇mg膠囊的相對性能（參見藥代動力學部分）。
[0085] 圖62是示出測試和參考二者從最低到最高排列的個體受試者AUCinf結果的圖，其 中在表80中達到的最低AUC閾值是疊加的。這說明對於最佳治療作用所需要的實際AUC 並且在實例12所描述的第二次Lozanoc給予中比較Lozanoc 50mg硬膠囊和Sporanox? lOOmg膠囊的相對性能（參見藥代動力學部分）。
[0086] 圖63示出在實例10所述的研究中在禁食狀態下接受Lozanoc 50mg硬膠囊對比 在進食狀態下接受Spomnox? lOOmg膠囊的受試者的個體AUC/MIC比率的比較。
[0087] 圖64示出在實例10所述的研究中在禁食狀態下對比在進食狀態下接受Lozanoc 50mg硬膠囊的受試者的單體AUC/MIC比率的比較。 詳細說明
[0088] 應理解，為了方便起見，貫穿本申請使用單數形式如"一個/ 一種（a) "、"一個/ 一 種（an)"和"該（the)"，然而，除上下文或明確的陳述指示另外的情況之外，單數形式旨在 包括複數。另外，應理解，在此所提及的每一個期刊論文、專利、專利申請、公開等均通過引 用以其全部內容並且出於所有的目的結合在此。應理解，所有的數值範圍均包括該數值範 圍內的各個和所有數值點，並且應理解為單獨列舉各個和所有數值點。針對相同組分或性 質的所有範圍的端點均是包含在內的，並且旨在是可獨立地組合的。 定義
[0089] 除以下所討論的術語之外，在本申請中使用的所有術語均旨在具有本發明所屬領 域的技術人員所理解的含義。
[0090] "約"包括具有基本上與參考值相同的作用或者提供基本上與參考值相同的結果 的所有值。因此，由術語"約"所涵蓋的範圍將根據該術語所使用的上下文來變化，例如，與 參考值相關的參數。因此，取決於上下文，"約"可意指例如±15%、±10%、±5%、±4%、 ±3%、±2%、±1%、或土小於1%。重要的是，之前加有術語"約"的參考值的所有列舉 均旨在還是單獨的參考值的列舉。儘管以上所述，在本申請中，術語"約"具有關於藥代動 力學參數的特殊含義，如曲線下面積（包括AUC、AUC t、和AUCL )、Cmax、Tmax等。當與藥代動 力學參數的值相關地使用時，術語"約"意指從參考參數的80%至125%。
[0091] "吸收曲線"是指通過對AUC和/或C_ (包括其曲線）進行數據分析所獲得的藥 物（例如伊曲康唑）暴露速率和暴露程度。
[0092]"給予"包括任何模式的給予，如口服、皮下、舌下、經黏膜、胃腸外、靜脈內、動脈 內、經頰、舌下、局部、經陰道、經直腸、眼部、耳部、經鼻、吸入、以及經皮。"給予"還可以包 括開一種劑型的處方或者填寫一種劑型的處方，該劑型包含特定化合物如伊曲康唑，並且 提供執行涉及一種特定化合物或一種包含該化合物的劑型的一種方法的用法說明。具體地 說，給予方法可以是口服給予。
[0093] "生物等效性"意指當在適當設計的研究中給予時，藥物等效物或藥物替代 物中的活性劑或活性劑的替代標誌在作用部位變得可用的速率和程度方面不存在顯 著差異。例如，生物等效性可以通過美國食品藥品管理局（FDA)或其任何延伸機構 所發布的定義進行定義，如聯邦藥政管理局指南和規範，包括從美國健康與人類服務 部門（DHHS)、食品和藥品管理局（FDA)、藥物評估與研究中心（CDER)可獲得的"口服 給予藥品的行業生物利用度和生物等效性研究指南-總則（⑶IDANCE FOR INDUSTRY BIOAVAILABILITY AND BIOEQUVALENCE STUDIES FOR ORALLY ADMINISTERED DRUG PRODUCTS - GENERAL CONSIDERATIONS) " 2003年3月修訂版1 ;以及"建立生物等效性的行 業統計方案指南（⑶IDANCE FOR INDUSTRY STATISTICAL APPROACHES TO ESTABLISHING BIOEQUIVALENCE) "DHHS，FDA，⑶ER，2001年1月，二者均以其全部內容通過引用結合在 此。可替代地，通過歐洲EMEA指南顯示生物等效性，其中兩種產品或方法的對數轉換的AUCO-->和AUCO-t的幾何平均值比率的90% CI限值是約0. 80至約1. 25。當通過安全性 和功效考慮事項判定時，兩種產品或方法的對數轉化的Cmax的幾何平均值比率的90% CI 限值可以具有更寬的接受範圍。例如，接受範圍可以是約〇.70至約1. 43,具體地約0. 75至 約1. 33並且更具體地約0. 80至約1. 25。
[0094]"共給予"是指以一種協作方式一起給予兩種或更多種不同的活性劑。共給予包括 同時、依次或分開地給予兩種或更多種不同的活性劑。因此，"共給予"包括以相同或不同的 劑型給予、同時給予、以及並不同時的給予，如給予一種第一活性劑，接著或交替地給予一 種第二活性劑，作為協作治療計劃的一部分。
[0095]"組合物"是含有指定組分的材料的集合。一種或多種劑型可構成一種組合物，只 要那些劑型是相關的並且設計用於一起使用。例如，一種包含約50mg伊曲康唑的組合物包 括各自具有約25mg伊曲康唑的兩個單位劑型，如果該兩個單位劑型被設計為向同一受試 者一起給予或者幾乎同時給予的話。
[0096] "腸溶聚合物"是指難溶於pH約4. 5或更小的水性介質中、但是在pH大於約5的 水性介質中變得可溶的聚合物。例如，一種腸溶聚合物是難溶於胃液中、但是可溶於下段GI 腸道環境中。
[0097] "伊曲康唑"是一種三唑類抗真菌化合物的俗名，它的具體化學結構和IUPAC 名是本領域已熟知的。它是可商購獲得的（參見默克索引登錄號（Merck Index Reg. No.) 5262(第12版，1996)和美國4, 267, 179)。如在此所用的，"伊曲康唑"不僅包括化學 化合物（游離鹼形式，也稱為"游離伊曲康唑"），而且包括所有光學異構體，如對映異構體、 非對映異構體、內消旋化合物等，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥（如酯）。 [0098]"藥物組合物"是指本披露的化合物如伊曲康唑和在本領域中通常接受用於將生 物活性化合物遞送到哺乳動物例如人的介質的一種製劑。這種介質包括所有其藥學上可接 受的載體、稀釋劑或賦形劑。該藥物組合物可以是處於不同劑型中或者包含一個或多個單 位劑量的製劑。
[0099]"藥學上可接受的"意指適用於與人和動物的組織接觸使用，而沒有不當毒性、刺 激、變態反應等，與合理的益處/風險比率相應，並且對於它們在合理醫學判斷的範圍內的 預期用途有效。
[0100] "伊曲康唑的參考組合物"（參考組合物）是一種包含伊曲康唑的組合物，該組合 物表現出以下一種或多種：（1)在禁食狀態下的AUCt是比在進食狀態下的AUCt低約35%或 更低；（2)具有約30 %或更大的受試者內可變性；以及（3)約100mg伊曲康唑或更多。特 定參考組合物包括具有約l〇〇mg伊曲康唑或更多的那些。其他特定參考組合物包括不包含 伊曲康唑在耐酸性聚合物載體中的固溶體或固體分散體的那些組合物。一個示例性的特定 參考組合物包含伊曲康唑和一種或多種的賦形劑如稀釋劑、載體、填充劑、崩解劑等的共混 物。另一個示例性的特定參考組合物在明膠膠囊殼中包含l〇〇mg的伊曲康唑、糖球、羥丙基 甲基纖維素以及聚乙二醇如聚乙二醇20000。例如並且最特別地，參考劑型可以是在名稱 SPORANOX?下可商購獲得的一種膠囊。
[0101] "鹽"包括活性劑的衍生物，其中該活性劑是通過製備其酸加成鹽或鹼加成鹽進 行改性的。藥學上可接受的鹽的實例包括，但不限於：鹼性殘基（如胺類）的無機或有機 酸加成鹽類；酸性殘基的鹼或有機加成鹽；以及類似物，或者包含以上鹽中的一種或多種 的組合。藥學上可接受的鹽包括活性劑的鹽和季銨鹽。例如，酸式鹽包括源於無機酸如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；其他可接受的無機鹽包括金屬鹽如鈉 鹽、鉀鹽、銫鹽等；以及鹼土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等，或者包含以上鹽中的一種或多種的組 合。藥學上可接受的有機鹽包括由有機酸製備的那些鹽，所述有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、 苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸（mesylic acid)、乙磺酸（esylic acid)、苯磺酸 (besylic acid)、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二 磺酸、草酸、羥乙磺酸、HOOC-(CH 2)n-COOH(其中n是0-4)等；有機胺鹽，如三乙胺鹽、吡啶 鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N' -二苄基乙二胺鹽等；以及氨 基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬醯胺鹽、穀氨酸鹽等；或者包含以上鹽中的一種或多種的組合。
[0102] "溶劑合物"意指通過溶劑化作用（溶劑分子與本發明的活性劑的分子或離子的組 合）形成的複合物或者由溶質離子或分子（本發明的活性劑）與一種或多種溶劑分子組成 的聚集體。例如，其中一種或多種溶劑分子是水的溶劑合物被稱為水合物。水合物被特別 考慮為在此所述的材料的溶劑合物。
[0103] "固體分散體"涉及一種在惰性載體或基質中包含幾乎均勻或均勻的活性成分（如 伊曲康唑）分散體的固體系統。
[0104] "基本上類似於"意指對於參考項目、術語、數量等具有很大範圍或程度的相似性。
[0105] "前藥"是指活性劑的前體，其中該前體自身可以具有或可以不具有藥物活性，但 是在給予後將代謝地抑或以其他方式轉化成感興趣的活性劑或藥物。例如，前藥包括活性 劑的酯或醚形式。
[0106] "治療有效量"或"有效量"是指藥物活性劑在給予患者以用於根據如在此所述的 給藥方案治療一種疾病時足以實現該疾病的這種治療的量。"治療有效量"將根據該疾病以 及其嚴重性和有待治療的患者的年齡、體重以及其他狀況而變化。
[0107] 如果一種組合物或劑型具有與一種參考組合物或劑型的治療作用基本上類似的 治療作用，則該組合物或劑型與該參考組合物或劑型是"治療上等效的"，例如，治療上等效 的劑型當持續基本上類似的時間段給予時針對一種特定疾病或病狀可以具有基本上類似 的功效。
[0108] "治療"包括改善、減輕並減少疾病或病狀的病例或者疾病或病狀的症狀，除了出 於此目的提供用法說明或開藥物處方之外。
[0109] "患者"或"受試者"是指需要醫學治療的哺乳動物，例如人。
[0110] 具體藥代動力學參數在表1中定義。 表1
【權利要求】
1. 一種包含約50mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者 給予該組合物之後，該組合物表現的AUCQ_t是約440h*ng/ml至約740h*ng/ml的80 %至 125%。
2. 如權利要求1所述的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者給予該組合 物之後，該組合物表現的Cmax是約60ng/ml至約75ng/ml的80%至125%。蘑燕街
3. 如權利要求1或2所述的口服藥物組合物，其中該組合物表現出與一種伊曲康唑參 考組合物相比減小的食物作用。
4. 如權利要求1至3中任一項所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在進 食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
5. 如權利要求4所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在進食條件下的該 參考組合物是生物等效的。
6. 如權利要求1至3中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在進 食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
7. 如權利要求6所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在進食條件下的該 參考組合物是生物等效的。
8. 如權利要求1至7中任一項所述的口服藥物組合物，其中關於該食物作用，該組合物 在進食條件下與在禁食條件下的相同組合物是基本上類似的。
9. 如權利要求8所述的口服藥物組合物，該組合物在禁食條件下的AUC ^與在進食條 件下的AUCm之間表現出小於約35%的差異。
10. 如權利要求1至9中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲康 唑參考組合物相比減小的受試者內可變性。
11. 如權利要求10所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
12. 如權利要求1至11中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者間可變性。
13. 如權利要求12所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
14. 如權利要求1至11中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在該口服藥物組合 物與一種參考組合物之間對於AUCm表現出具有90%置信區間的從約0. 70至約1. 43的範 圍的比率。
15. 如權利要求1至14中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下給予 時相對於在進食條件下的一種參考組合物表現出大於約150%的相對生物利用度（Fm1)。
16. 如權利要求1至15中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
17. 如權利要求1至16中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大 的AUC/MIC比率。
18. -種包含約50mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一位受試者 給予該組合物之後，該組合物表現的AUCQ_t是約350h*ng/ml至約620h*ng/ml的80 %至 125%。
19. 如權利要求18所述的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的Cmax是約30ng/ml至約60ng/ml的80%至125%。
20. 如權利要求18或19所述的口服藥物組合物，其中該組合物表現出與一種伊曲康唑 參考組合物相比減小的食物作用。
21. 如權利要求18至20中任一項所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
22. 如權利要求21所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在進食條件下的 該參考組合物是生物等效的。
23. 如權利要求18至20中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
24. 如權利要求23所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在進食條件下的 該參考組合物是生物等效的。
25. 如權利要求18至24中任一項所述的口服藥物組合物，其中關於食物作用，該組合 物在進食條件下與在禁食條件下的相同組合物是基本上類似的。
26. 如權利要求25所述的口服藥物組合物，該組合物在禁食條件下的AUC ^與在進食 條件下的AUCm之間表現出小於約35%的差異。
27. 如權利要求18至26中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者內可變性。
28. 如權利要求27所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
29. 如權利要求18至28中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者間可變性。
30. 如權利要求29所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
31. 如權利要求18至30中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在該口服藥物組合 物與一種參考組合物之間對於AUCm表現出具有90%置信區間的從約0. 70至約1. 43的範 圍的比率。
32. 如權利要求18至31中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
33. 如權利要求18至32中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更 大的AUC/MIC比率。
34. 如權利要求18至33中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下給予 時相對於在進食條件下的一種參考組合物表現出大於約150%的相對生物利用度（Fm1)。
35. 如權利要求18至34中任一項所述的口服藥物組合物，在進食條件下向一位受試 者給予該組合物之後，該組合物表現的411(3是約44011*叩/1111至約74011*叩/1111的80(%至 125%。
36. 如權利要求35所述的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的Cmax是約60ng/ml至約75ng/ml的80%至125%。
37. 如權利要求18至36中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物與一種參考組合物 是治療上等效的。
38. -種包含約65mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者 給予該組合物之後，該組合物表現的411〇^是約65011*叩/1111至約120011*1^/1111的80%至 125%。
39. 如權利要求38所述的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的Cmax是約65ng/ml至約100ng/ml的80%至125%。
40. 如權利要求38或39所述的口服藥物組合物，其中該組合物表現出與一種伊曲康唑 參考組合物相比減小的食物作用。
41. 如權利要求38至40中任一項所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
42. 如權利要求41所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在進食條件下的 該參考組合物是生物等效的。
43. 如權利要求38至40中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
44. 如權利要求43所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在進食條件下的 該參考組合物是生物等效的。
45. 如權利要求38至44中任一項所述的口服藥物組合物，其中關於食物作用，該組合 物在進食條件下與在禁食條件下的相同組合物是基本上類似的。
46. 如權利要求45所述的口服藥物組合物，該組合物在禁食條件下的AUC ^與在進食 條件下的AUCm之間表現出小於約35%的差異。
47. 如權利要求38至46中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者內可變性。
48. 如權利要求47所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
49. 如權利要求38至48中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者間可變性。
50. 如權利要求49所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
51. 如權利要求38至48中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在該口服藥物組合 物與一種參考組合物之間對於AUCm表現出具有90%置信區間的從約0. 70至約1. 43的範 圍的比率。
52. 如權利要求38至51中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下給予 時相對於在進食條件下的一種參考組合物表現出大於約150%的相對生物利用度（Fm1)。
53. 如權利要求38至52中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
54. 如權利要求53所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大的AUC/MIC比 率。
55. -種包含約65mg伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一位受試者 給予該組合物之後，該組合物表現的AUCQ_t是約450h*ng/ml至約900h*ng/ml的80 %至 125%。
56. 如權利要求55所述的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的Cmax是約36ng/ml至約70ng/ml的80%至125%。
57. 如權利要求55或56所述的口服藥物組合物，其中該組合物表現出與一種伊曲康唑 參考組合物相比減小的食物作用。
58. 如權利要求55至57中任一項所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
59. 如權利要求58所述的口服藥物組合物，在進食條件下該組合物與在進食條件下的 該參考組合物是生物等效的。
60. 如權利要求55至59中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
61. 如權利要求60所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在進食條件下的 該參考組合物是生物等效的。
62. 如權利要求55至61中任一項所述的口服藥物組合物，其中關於食物作用，該組合 物在進食條件下與在禁食條件下的相同組合物是基本上類似的。
63. 如權利要求62所述的口服藥物組合物，該組合物在禁食條件下的AUC ^與在進食 條件下的AUCm之間表現出小於約35%的差異。
64. 如權利要求55至63中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者內可變性。
65. 如權利要求64所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
66. 如權利要求55至65中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與一種伊曲 康唑參考組合物相比減小的受試者間可變性。
67. 如權利要求66所述的口服藥物組合物，該組合物表現出與該參考組合物相比減小 的該AUCQ_^變性。
68. 如權利要求55至67中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在該口服藥物組合 物與一種參考組合物之間對於AUCm表現出具有90%置信區間的從約0. 70至約1. 43的範 圍的比率。
69. 如權利要求55至68中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下給予 時相對於在進食條件下的一種參考組合物表現出大於約150%的相對生物利用度（Fm1)。
70. 如權利要求55至69中任一項所述的口服藥物組合物，在進食條件下向一位受試 者給予該組合物之後，該組合物表現的411〇^是約65011*叩/1111至約120011*1^/1111的80%至 125%。
71. 如權利要求70所述的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的Cmax是約65ng/ml至約100ng/ml的80%至125%。
72. 如權利要求71所述的口服藥物組合物，該組合物與一種參考組合物是治療上等效 的。
73. 如權利要求55至72中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
74. 如權利要求73所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大的AUC/MIC比 率。
75. -種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的AUCQ_t是每毫克伊曲康唑約8. 8h*ng/ml至約14. 8h*ng/ml的 80%至 125%。
76. 如權利要求75所述的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一位受試者給予該 組合物之後，該組合物表現的C_是每毫克伊曲康唑約1. 2ng/ml至約1. 5ng/ml的80%至 125%。
77. 如權利要求75或76所述的口服藥物組合物，其中該組合物表現出與一種伊曲康唑 參考組合物相比減小的食物作用。
78. 如權利要求75至77中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
79. 如權利要求75至78中任一項所述的口服藥物組合物，其中關於食物作用，該組合 物在進食條件下與在禁食條件下的相同組合物是基本上類似的。
80. 如權利要求75至79中任一項所述的口服藥物組合物形式，該組合物在進食條件下 對於該AUCQ_t表現出小於約35%的受試者內變異係數。
81. 如權利要求75至79中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下對於 該AUCm表現出小於約35%的受試者間變異係數。
82. 如權利要求75至81中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在該口服藥物組合 物與一種參考組合物之間對於AUCm表現出具有90%置信區間的從約0. 70至約1. 43的範 圍的比率。
83. 如權利要求75至81中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下給予 時相對於在進食條件下的一種參考組合物表現出大於約150%的相對生物利用度（Fm1)。
84. 如權利要求75至83中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
85. 如權利要求84所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大的AUC/MIC比 率。
86. -種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一位受試者給予該組 合物之後，該組合物表現的AUCQ_t是每毫克伊曲康唑約7. 0h*ng/ml至約12. 4h*ng/ml的 80%至 125%。
87. 如權利要求86所述的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一位受試者給予該 組合物之後，該組合物表現的C_是每毫克伊曲康唑約1. 2ng/ml至約1. 5ng/ml的80%至 125%。
88. 如權利要求86或87所述的口服藥物組合物，其中該組合物表現出與一種伊曲康唑 參考組合物相比減小的食物作用。
89. 如權利要求86至88中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物與在 進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
90. 如權利要求86至89中任一項所述的口服藥物組合物，其中關於食物作用，在進食 條件下該組合物與在禁食條件下的相同組合物是基本上類似的。
91. 如權利要求86至90中任一項所述的口服藥物組合物形式，該組合物在進食條件下 對於該AUCQ_t表現出小於約35%的受試者內變異係數。
92. 如權利要求86至90中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下對於 該AUCm表現出小於約35%的受試者間變異係數。
93. 如權利要求86至92中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在該口服藥物組合 物與一種參考組合物之間對於AUCm表現出具有90%置信區間的從約0. 70至約1. 43的範 圍的比率。
94. 如權利要求86至93中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下給予 時相對於在進食條件下的一種參考組合物表現出大於約150%的相對生物利用度（Fm1)。
95. 如權利要求86至94中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
96. 如權利要求95所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大的AUC/MIC比 率。
97. -種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下對於AUC ^表現出 小於約35%的受試者內變異係數。
98. 如權利要求97所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下對於AUC表現出 小於約35%的受試者內變異係數。
99. 如權利要求97或98所述的口服藥物組合物，其中該組合物中的伊曲康唑的量按重 量計是一種參考組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約65%。
100. -種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下對於AUC ^表現出 小於約35%的受試者間變異係數。
101. 如權利要求100所述的口服藥物組合物，該組合物在進食條件下對於AUC pm表現 出小於約35%的受試者間變異係數。
102. 如權利要求100或101所述的口服藥物組合物，其中該組合物中的伊曲康唑的量 按重量計是一種參考組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約65%。
103. 如權利要求97或100所述的口服藥物組合物，其中在該組合物中伊曲康唑的量是 約 50mg。
104. 如權利要求97或100所述的口服藥物組合物，其中在該組合物中伊曲康唑的量是 約 65mg。
105. 如權利要求97至104中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
106. 如權利要求105所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大的AUC/MIC 比率。
107. -種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，其中關於食物作用，在進食條件下的該組 合物與在禁食條件下的相同組合物基本上是類似的。
108. 如權利要求107所述的口服藥物組合物，其中該組合物中的伊曲康唑的量按重量 計是一種參考組合物中的伊曲康唑的量的約50%至約65%。
109. 如權利要求107或108所述的口服藥物組合物，該組合物在禁食條件下的AUC Q_t與在進食條件下的AUCm之間表現出小於約35%的差異。
110. 如權利要求107至109中任一項所述的口服藥物組合物，在禁食條件下該組合物 與在進食條件下的一種參考組合物是治療上類似的。
111. 如權利要求107至110中任一項所述的口服藥物組合物，其中在進食條件下向一 位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUCVt是每毫克伊曲康唑約8. 8h*ng/ml至約 14. 8h*ng/ml 的 80 % 至 125 %。
112. 如權利要求107至111中任一項所述的口服藥物組合物，其中在禁食條件下向一 位受試者給予該組合物之後，該組合物表現的AUCVt是每毫克伊曲康唑約7. 0h*ng/ml至約 12. 4h*ng/ml 的 80 % 至 125 %。
113. 如權利要求107至112中任一項所述的口服藥物組合物，其中在該組合物中伊曲 康唑的量是約50mg。
114. 如權利要求107至112中任一項所述的口服藥物組合物，其中在該組合物中伊曲 康唑的量是約65mg。
115. 如權利要求107至114中任一項所述的口服藥物組合物，該組合物表現出小於約 16mcg/ml的最小抑制濃度（MIC)值。
116. 如權利要求115所述的口服藥物組合物，該組合物表現出約25或更大的AUC/MIC 比率。
117. -種在受試者中減小伊曲康唑的食物作用的方法，該方法包括向該受試者給予一 種包含約50mg伊曲康唑的口服藥物組合物，並且在進食條件下向一位受試者給予該組合 物之後，該組合物提供的八此("是約44011*叩/1111至約74011*叩/1111的80%至125%。
118. 如權利要求117所述的方法，其中在禁食條件下向一位受試者給予該組合物之 後，該組合物表現的411〇|_1是約35011*叩/1111至約62011*叩/1111的80 (%至125(%。
119. 一種在受試者中減小伊曲康唑的食物作用的方法，該方法包括向該受試者給予一 種包含約65mg伊曲康唑的口服藥物組合物，並且在進食條件下向一位受試者給予該組合 物之後，該組合物提供的AUCQ_t是約650h*ng/ml至約1200h*ng/ml的80%至125%。
120. 如權利要求119所述的方法，其中在禁食條件下向一位受試者給予該組合物之 後，該組合物表現的411〇|_1是約45011*叩/1111至約90011*叩/1111的80 (%至125(%。
121. -種在受試者中減小伊曲康唑的食物作用的方法，該方法包括向該受試者給予 一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，並且在進食條件下向一位受試者給予該組合物之 後，該組合物提供的4此(^是每毫克伊曲康唑約8.811*叩/1111至約14.811*1^/1111的80%至 125%。
122. 如權利要求121所述的方法，其中在禁食條件下向一位受試者給予該組合物之 後，該組合物提供的4此(^是每毫克伊曲康唑約7.011*叩/1111至約12.411*1^/1111的80%至 125%。
123. -種減小伊曲康唑的受試者內可變性的方法，該方法包括向一位受試者給予一 種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，並且該組合物在進食條件下對於AUCm表現出小於約 35 %的受試者內變異係數。
124. -種減小伊曲康唑的受試者間可變性的方法，該方法包括向多位受試者給予一 種包含伊曲康唑的口服藥物組合物，並且該組合物在進食條件下對於AUCm表現出小於約 35%的受試者間變異係數。
125. -種治療甲癬的方法，該方法包括向一位受試者給予一種包含伊曲康唑的口服藥 物組合物，其中在該組合物中伊曲康唑的量按重量計是一種參考組合物中伊曲康唑的量的 約50 %至約65%，並且該組合物與該參考組合物是治療上等效的。
126. -種治療甲癬的方法，該方法包括向一位受試者給予一種包含伊曲康唑的口服藥 物組合物，其中在該組合物中伊曲康唑的量按重量計是一種參考組合物中伊曲康唑的量的 約50%至約65%，並且該方法與該參考組合物相比提供一種具有更快起效功效的有效治 愈。
127. 如126所述的方法，其中該方法在該參考組合物不表現出功效終點時表現出功效 終點。
128. 如127所述的方法，其中該功效終點是在第五周、第六周、第七周、第八周、或第九 周。
129. -種治療疾病或病狀的方法，該方法包括向一位受試者共給予 一種包含伊曲康唑的口服藥物組合物；以及 一種胃酸抑制劑或中和劑。
130. -種治療癌症的方法，該方法包括向一位受試者給予如權利要求1至100中任一 項所述的口服藥物組合物。
131. 如130所述的方法，其中該癌症是前列腺癌、皮膚癌、或肺癌。
【文檔編號】A61K47/30GK104507480SQ201380040270
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年6月21日 優先權日:2012年6月21日
【發明者】斯圖爾特·詹姆斯·馬奇, 大衛·海斯, 斯特凡·魯卡斯 申請人:梅恩醫藥國際有限公司