用於醫療用途的可生物降解的非織造織物的製作方法

2023-06-18 13:40:41

用於醫療用途的可生物降解的非織造織物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及可生物降解的非織造織物，其含有（i)至少一種用於引發初級止血的聚合物，(ii)至少一種非蛋白原低分子量水溶性的次級止血激活劑，和（iii)至少一種非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。本發明還涉及製造可生物降解的非織造織物的方法，其中（i)將流化的纖維原料任選與添加劑一起放置在容器中，（ii)旋轉該容器，（iii)使該流化的纖維原料藉助離心力由該容器中排出，由此形成纖維或長絲，和（iv)由該纖維或長絲形成可生物降解的非織造織物。本發明還涉及這種可生物降解的非織造織物作為局部止血劑的用途。
【專利說明】用於醫療用途的可生物降解的非織造織物
[0001] 本發明涉及可生物降解的非織造織物，製造所述可生物降解的非織造織物的方法 以及所述可生物降解的非織造織物作為局部止血劑的用途。
[0002] 外科手術中經常出現不能用常用的止血方法(如直接按壓、縫合、夾住或燒灼）止 血的軟組織中的局部出血。通過有效止血可以明顯減少手術處置中所需輸血次數並改善手 術處置位置的可視性並減少手術時間。此外，通過有效止血可降低手術處置期間和之後患 者的死亡率和發病率。因此，膠原、纖維素和/或明膠製成的海綿、薄膜、紗布和粉末已經開 發為局部被動止血劑。
[0003] 尤其在粉末形式的情況中不利的是，它們通常會因靜電作用而附著保留在進行手 術的醫生的手套和儀器上並因此難以操作。這種海綿以及薄膜和紗布的止血效果取決於 在製成這些材料的蛋白質或纖維素的表面上的血小板聚集。由此能夠形成血栓並有效地 閉塞損傷。在膠原止血劑的情況中，需要考慮的是總人口的2%至4%對牛膠原過敏[A. K. Lynn, I. V. Yannas, ff. Bonfield ；Antigenicity and immunogenicity of collagen ； J Biomed Mater Res B Appl Biomater· 2004; 71(2) ;343-354]。纖維素基產品含有再 生的氧化纖維素。在文獻中表明，這些材料的吸收不如膠原和明膠基產品那麼好。一些案 例研究顯示，在再次手術中（bei erneuter Operation)能識別到氧化纖維素殘餘物[Y. Tomizawa ；Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review ；J. Artif. Organs. 2005 ;8(3);137-142]。明膠的性質允許其在形成不規則的傷口幾何形狀 的情況中使用。將這種止血劑固定在出血位置時，該材料適應於傷口並溶脹，由此在限定的 空間中產生止血塞作用。溶脹的明膠減少了血液流動，並形成穩定基質，在該基質附近通過 接觸活化形成血栓。基本上，明膠基產品存在來自牛和豬來源的。
[0004] 在手術處置期間在操作方面的缺點是浸透鮮血的產品對手術器械的高粘性[S. Srinath ；Topical hemostatic agents in surgery: A surgeon' s perspective ；Aorn Journal. 2008 ;88 (3) 2-11]。通常通過冷凍乾燥並還通過特殊的發泡工藝來製造海綿。 但是，這是不利的，因為在傷口癒合範圍內成纖維細胞僅能困難地或根本無法遷移到海綿 和溶脹的粉末中。通常，在這種基於膠原、明膠和特別是纖維素的純粹被動止血劑的情況 中，在使用量過大時觀察到併發症。產品殘餘物會在使用位置處引發異物反應、慢性炎症 和/或感染，它們又有利於肉芽腫的形成，並阻止了最佳的癒合。在純粹被動止血劑的情 況中，已經在非常多的使用位置處觀察到肉芽腫[Η. E. Achneck，B. Sileshi，R. M. Jamiolkowski, D. A. Albala, M. L. Shapiro, J. H. Lawson ；A comprehensive review of topical hemostatic agents: Efficacy and recommendations for use ；Annals of Surgery. 2010 ;251 (2). 217-228]。
[0005] 血液凝固細分為初級止血和次級止血。初級止血的本質步驟是血小板聚集，這導 致出血的初始閉塞。次級止血是複雜的級聯過程，在其結束時，通過蛋白酶凝血酶並從纖維 蛋白原中釋放纖維蛋白，其相互交聯形成穩定的纖維蛋白網。次級止血尤其可以通過鈣離 子，第四因子來觸發。
[0006] 已經提出了多種基於含有凝血酶的膠原海綿的活性止血劑，以在接觸血液時激活 由纖維蛋白原形成纖維蛋白。這種活性止血劑顯示出生物活性並直接介入複雜的級聯過程 後期，以在出血位置處引發血栓。意在由此實現快速止住出血。用凝血酶有效止血的前提 條件是在患者血液中存在纖維蛋白原，因此該方法對具有低纖維蛋白原血的患者無效。但 是，應視為關鍵的是，尤其在使用人凝血酶時，必須對其進行處理，以能安全地排除病毒如 HIV和HCV的傳染。此外，已經觀察到牛和人凝血酶引發抗體的潛力（在多達94%的案例 中）[H. Seyedejad, M. Imani, T. Jamieson, A. M. Seifalian ；Topical haemostatic agents ;British Journal of Surgery ;2008;95;1197_1225]。儘管許多患者在抗體開發後 並未顯示出臨床異常，但在凝血試驗中觀察到了異常，在特殊情況(過敏反應，凝血功能障 礙）中甚至產生致命後果[Y. Wai, V. Tsui, Z. Peng, R. Richardson, D. Oreopoulos, S. M. Tarlo ；Anaphylaxis from topical bovine thrombin during haemodialysis and evaluation of sensitization among dialysis population ；Clin Exp Allergy ；2003 ； 33 ; 1730-1734 ;M. Pope, K. ff. Johnston ；Anaphylaxis after thrombin injection of a femoral pseudoaneurysm: recommendations for prevention ；J Vase Surg ；2000 ；32 ； 190-191 ;和 K. Tadokoro, T. Ohtoshi, S. Takafui ji, K. Nakajima, S. Suzuki, K. Yamamoto等人；Topical thrombin-induced IgE-mediated anaphylaxis: RAST analysis and skin-test studies ；J Allergy Clin Immunol 1991 ;88 ;620_629]。此外，在牛凝血 酶的情況中，在人體中使用時已經觀察到嚴重的免疫防禦反應。
[0007] 在人體中存在蛋白酶纖維蛋白溶酶作為用於次級止血的拮抗劑。纖維蛋白溶酶將 纖維蛋白網裂解為小的碎片。該纖維蛋白溶解過程抵消了次級止血。
[0008] 迄今已知的止血非織造織物的缺點在於，在某些情況下止血不夠快速和有效。具 體而言，現有技術中的止血非織造織物的缺點在於次級止血效果被身體本身的蛋白酶纖維 蛋白溶酶降低，並由此限制了止血非織造織物的止血效果。
[0009] 本發明的目的因此是提供優選克服前述的缺點的改善的可生物降解的非織造織 物。特別地，意在優選提供具有比到目前為止的止血非織造織物更強的止血效果的可生物 降解的非織造織物。同時，該可生物降解的非織造織物應易於使用並儘可能廉價地製造。 [0010] 具體地，要開發激活初級和次級止血的非織造織物，並且其中額外穩定化所產生 的纖維蛋白網。此外，該非織造織物應具有使得人成纖維細胞可以遷移到該非織造織物中， 以便可以在傷口癒合過程中形成結締組織的性質。該非織造織物應儘可能不含從人血液中 分離的蛋白質，以避免感染性病原體特別是人病毒的傳染。
[0011] 另一目標是優選如此設計該非織造織物，使得該非織造織物的pH-值穩定在生理 中性pH-範圍內，以使得傷口癒合不會受到pH值變化的不利影響。
[0012] 此外，該非織造織物應當能夠用抗感染劑改性，由此可實現該非織造織物對微生 物定殖的局部防護。
[0013] 所述目的通過提供根據權利要求1所述的可生物降解的非織造織物得以實現。
[0014] 因此，本發明提供可生物降解的非織造織物，其含有（i)至少一種用於引發初級止 血的聚合物，（ii)至少一種非蛋白原低分子量水溶性的次級止血激活劑，和（iii)至少一種 非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。
[0015] 此外，本發明提供製造這種可生物降解的非織造織物的方法，其中（i )將流化的纖 維原料任選與添加劑一起放置在容器中，（ii)旋轉該容器，（iii)使該流化的纖維原料通過 離心力由該容器中排出，由此形成纖維（1)或長絲（1 )，和（iv)由纖維（1)或長絲（1)形成 可生物降解的非織造織物。
[0016] 此外，本發明提供這種可生物降解的非織造織物作為局部止血劑的用途。
[0017] 目前，將可生物降解材料理解為是指降解並在體內被吸收的材料，特別是聚合物， 以及組分。該材料在此經由天然代謝途徑消除。這可以通過降解產物的簡單過濾方法或按 照其代謝進行。
[0018] 該可生物降解的非織造織物含有（i)用於引發初級止血的聚合物。
[0019] 所述用於引發初級止血的聚合物優選選自膠原、明膠、羧甲基纖維素、氧化纖維 素、羧甲基葡聚糖及其混合物。這些聚合物容易獲得，並特別適於構造該止血非織造織物和 /或用於該止血非織造織物的纖維。該非織造織物含有至少一種非蛋白原低分子量水溶性 的次級止血激活劑。
[0020] 如果該止血激活劑不包含α -胺基酸、不包含肽和不包含寡肽，優選根本不包含 肽，則該止血激活劑是非蛋白原的。
[0021] 如果該激活劑的摩爾質量小於1，000克/摩爾，則該激活劑是低分子量的。優選 地，該激活劑具有小於800克/摩爾、更優選小於500克/摩爾和特別優選小於200克/摩 爾的摩爾質量。
[0022] 如果該次級止血激活劑在25°C的溫度下在水中的溶解度為至少100毫克/升、更 優選至少500毫克/升、還更優選至少1，000毫克/升且特別優選至少2, 000毫克/升，則 該次級止血激活劑在水中優選是可溶的。
[0023] 所述次級止血激活劑優選起止血作用，即其非常適合醫療對抗患者出血。優選地， 該次級止血激活劑促進身體自身止血，以使其更快速地停止出血。
[0024] 根據一個優選實施方案，該次級止血激活劑是至少一種鈣鹽。所述至少一種鈣鹽 優選具有在25°C的溫度下超過2克/升的在水中的溶解度。優選地，該至少一種鈣鹽選自 氯化鈣、乙酸鈣、二水合硫酸鈣、乳酸鈣及其混合物。鈣鹽可以特別容易地用於構造本發明 的非織造織物。此外，它們可以容易地為患者的有機體轉化。
[0025] 基於該非織造織物的重量計，所述次級止血激活劑的比例優選在0. 1至20重量％ 的範圍、更優選在0. 5至15重量％的範圍和還更優選在1至10重量％的範圍。
[0026] 根據本發明，該非織造織物含有非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制 劑。
[0027] 如果該纖維蛋白溶解抑制劑不包含α-胺基酸、不包含肽和不包含寡肽，優選根 本不包含肽，則該纖維蛋白溶解抑制劑是非蛋白原的。
[0028] 如果該纖維蛋白溶解抑制劑的摩爾質量小於1，000克/摩爾，則該纖維蛋白溶解 抑制劑是低分子量的。優選地，該纖維蛋白溶解抑制劑具有小於800克/摩爾、更優選小於 500克/摩爾和特別優選小於200克/摩爾的摩爾質量。
[0029] 如果該纖維蛋白溶解抑制劑在25 °C的溫度下在水中的溶解度為至少100毫克/ 升、更優選至少500毫克/升、還更優選至少1，000毫克/升且特別優選至少2, 000毫克/ 升，則該纖維蛋白溶解抑制劑在水中優選是可溶的。
[0030] 根據本發明的一個優選實施方案，該非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑 製劑是賴氨酸類似物。優選地，該非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑是兩性 氨基羧酸。優選地，該非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑是α-氨基羧酸。 根據一個優選實施方案，該α -氨基羧酸的氨基和羧基之間具有至少五個碳原子和更優選 恰好五個碳原子。該至少一種非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑優選選自 6_氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸、反式-4-氨基甲基環己基甲酸及其混合物。所述物質已 經證實特別適合於製造該止血非織造織物和/或用於製造用於該止血非織造織物的纖維。 此外，所述物質從醫學角度來看對患者是無害的，因此可用於醫療設備。
[0031] 根據本發明還可以提供，如此選擇非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制 劑的量，使其在可生物降解的非織造織物的表面範圍內具有穩定pH-值的緩衝效果，由此 該抑制劑優選緩衝該pH值在6至8之間的範圍內。
[0032] 通過纖維蛋白溶解抑制劑產生的緩衝作用是特別有利的，因為這樣就不必向該可 生物降解的非織造織物中引入額外的物質作為緩衝劑。
[0033] 基於該非織造織物的重量計，纖維蛋白溶解抑制劑的比例優選在0. 1至20重量％ 的範圍、更優選在0.5至15重量％的範圍和還更優選在1至10重量％的範圍。在纖維蛋 白溶解抑制劑的該比例下足夠抑制纖維蛋白溶解並將pH值保持在對止血而言優選的範圍 內。
[0034] 根據一個優選實施方案，該可生物降解的非織造織物的纖維包含（i)用於引發初 級止血的聚合物，（ii)非蛋白原低分子量水溶性的次級止血激活劑，和/或（iii)非蛋白原 低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。在此優選的是（i)用於引發初級止血的聚合物， (ii)非蛋白原低分子量水溶性的次級止血激活劑，和/或（iii)非蛋白原低分子量水溶性 的纖維蛋白溶解抑制劑均勻分布在該非織造織物的纖維中。
[0035] 該纖維可特別優選已用次級止血激活劑和纖維蛋白溶解抑制劑來製造。由此節約 了構建該非織造織物時的成本，並獲得易於構建的均勻止血非織造織物。
[0036] 此外可提供，該止血非織造織物具有至少一種抗感染活性物質。
[0037] 優選地，所述至少一種抗感染活性物質是抗生素。
[0038] 優選地，所述至少一種抗感染活性物質存在於該可生物降解的非織造織物的纖維 中。在此也可將所述至少一種抗感染活性物質布置在該非織造織物表面上。
[0039] 優選地，所述至少一種抗感染活性物質可溶於水。如果該至少一種抗感染活性物 質在25°C的溫度下在水中的溶解度優選為至少100毫克/升、更優選至少500毫克/升、還 更優選至少1，〇〇〇毫克/升且特別優選至少2, 000毫克/升，則優選該抗感染活性物質在 水中是可溶的。
[0040] 優選地，所述至少一種抗感染活性物質以藥學有效量存在於該非織造織物中。
[0041] 如果所述至少一種抗感染活性物質在該可生物降解的非織造織物的製造過程中 共同併入到該非織造織物中是特別有利的。例如，該至少一種抗感染活性物質在這種情況 下可以被吸收到用於製造該可生物降解的非織造織物的纖維材料中。這種非織造織物額外 起到消炎作用並對抗患者感染。
[0042] 根據本發明還可以提供，該可生物降解的非織造織物包含在水中溶解度小的緩衝 物質。所述緩衝物質可以例如含於該非織造織物的纖維中，並在那裡任選均勻分布。
[0043] 優選地，如果該緩衝物質在25°C的溫度下在水中的溶解度為小於10克且更優選 小於5克，則緩衝物質在水中溶解度小。該緩衝物質在25°C的溫度下在水中的溶解度優選 在1暈克/升至1克/升的範圍，更優選在5暈克/升至500暈克/升的範圍。
[0044] 根據一個優選實施方案，該緩衝物質選自碳酸鈣、碳酸鎂、鹼式碳酸鎂及其混合 物。
[0045] 額外的緩衝物質有助於在緊鄰放入傷口中的可生物降解的非織造織物的患者血 液中調節適於止血的pH值。
[0046] 本發明的另一實施方式可以提供，該可生物降解的非織造織物包含pH-指示劑。 在這種情況下，特別是該非織造織物的纖維可以包含pH-指示劑。
[0047] 所述pH-指示劑優選具有在小於pH 7. 4的pH值下的轉變點。該pH-指示劑優選 是溴甲酚紫或溴百裡酚藍。
[0048] 該pH-指示劑可目視檢查傷口位置處的狀況如何或是否應進行進一步的治療措 施以實現快速止血。
[0049] 根據本發明的一個特別優選的實施方式，乾燥的非織造織物的纖維之間的平均網 眼寬度為至少50微米。在乾燥的非織造織物的纖維之間的平均網眼寬度優選在50微米至 500微米的範圍，和更優選在100微米至200微米的範圍。
[0050] 通過該範圍內的網眼寬度使得成纖維細胞的向內生長變得容易。這導致在使用本 發明的可生物降解的非織造織物時更快的傷口癒合。
[0051] 根據本發明還可以提供，該可生物降解的非織造織物的纖維具有在0.5微米至 500微米範圍的、優選在2微米至300微米範圍的且更優選在5微米至200微米範圍的平均 纖維直徑。
[0052] 該纖維直徑足夠牢固，以防止單根纖維斷裂並提供足夠的可生物降解的非織造織 物的表面積，以分配足夠濃度的活性物質。
[0053] 根據本發明的可生物降解的非織造織物可以例如用作局部止血劑。
[0054] 本發明部分基於以下令人驚訝的結果：通過將次級止血激活劑與纖維蛋白溶解抑 製劑結合成為可生物降解的非織造織物的水溶性組分改善了止血效果。
[0055] 如上所述，人的機體中存在將纖維蛋白裂解為小碎片的蛋白酶纖維蛋白溶酶作為 次級止血拮抗劑。
[0056] 纖維蛋白溶解過程因此抵消了次級止血。纖維蛋白溶酶的形成是由纖維蛋白溶酶 原激活劑誘導的。
[0057] 纖維蛋白溶酶可以被胺基酸L-賴氨酸類似物抑制（K. Aktories，U. Forstermann, W. Forth ；Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie ； Elsevier，Urban&Fischer Verlag，第 9 版，2006;547)。對此尤其已知的是 a-氨基 羧酸，其中氨基和羧基之間必須具有五個碳原子。市售的含有抗纖溶物質抑肽酶的抗止血 製劑具有重大缺點。牛抑肽酶會觸發過敏反應[R. N. Kaddoum，E. J. Chidiac，Μ. M. Zestos，S. D. Rajan，A. Baraka ；An anaphylactic reaction after primary exposure to an aprotinin test dose in a child with a severe milk allergy ；J. Cardiothorac. ￥&80.八1^8讓.；2007;21;243-244]。0.9%至2.6%之間的用牛抑肽酶治療的患者在重複暴 露時表現出超敏反應[W. Dietrich，A. Ebell，R. Busley，A. Boulesteix ;Aprotinin and anaphylaxis: analysis of 12403 exposures to aprotinin in cardiac surgery ； Ann. Thorac. Surg. ;2007;84;1144_1150]。
[0058] 在本發明的範圍內現已令人驚訝地發現，纖維蛋白溶解抑制劑，如賴氨酸類似物 可以用作止血非織造織物的水溶性（由此可溶於血液）組分以改善該非織造織物的止血效 果。
[0059] 本發明還部分基於令人驚訝的效果，即作為低分子量纖維蛋白溶解抑制劑的賴 氨酸類似物在以合適量併入非織造織物的情況下將該非織造織物表面及其緊鄰位置的 pH-值緩衝至近中性的生理pH-範圍。
[0060] 現有技術中不存在除了誘導初級和次級止血而外同時抑制形成的纖維蛋白網的 纖維蛋白溶解的海綿、機織織物或非織造織物形式的局部止血材料。
[0061] 通過本發明提供激活初級與次級止血並且其中通過抑制纖維蛋白溶解額外穩定 所產生的纖維蛋白網的可生物降解的非織造織物。
[0062] 在現有技術中也不存在針對性地通過添加緩衝液將止血材料緊鄰位置的pH值調 節至中性範圍並且也因此通過這種措施促進止血的局部止血材料。
[0063] 傷口滲出液的pH值影響傷口癒合過程。對於最佳傷口癒合而言，中性pH值是 有利的（J. Dissemond;Die Bedeutung des pH-Wertes fiir die Wundheilung;HARTMANN wundForum 1/2006;15-19)。因此，根據本發明將pH調節在所需範圍內在使用本發明的非 織造織物時也是有利的。為此目的，將可溶性緩衝物質施加到該非織造織物。如果作為緩 衝物質使用本來使用的低分子量纖維蛋白溶解抑制劑，則是特別有利的並實現了特別的組 合效果。為此，僅需將足夠量的抑制劑施加到該非織造織物表面上，以使得穩定pH-值的緩 衝效果在緊鄰該非織造織物表面的區域中起作用。
[0064] 本發明的可生物降解的非織造織物可以優選通過如本文中所述的製造可生物降 解的非織造織物的方法來製得。
[0065] 在所述方法中，（i)將流化的纖維原料任選與添加劑一起放置在容器中，（ii)旋 轉該容器，（iii)使該流化纖維原料通過離心力由該容器中排出，由此形成纖維（1)或長絲 (1 )，和（iv)由纖維（1)或長絲（1)形成可生物降解的非織造織物。優選地，所述流化的纖 維原料任選與添加劑放置於其中的容器是旋轉紡紗機（Spinnrotor )。
[0066] 該製造方法可以特別容易和廉價地實現。
[0067] 在此可提供，將離開所述旋轉的容器的製成的纖維和長絲收集為平面材料，其中 在該平面材料的大量區域中形成兩根或多根纖維之間的連接位點。
[0068] 這一措施也用於令該製造方法簡單和廉價。
[0069] 此外可提供，該非織造織物，特別是該平面材料，在至少一個後處理步驟中用至少 一種液體介質浸透和/或塗覆，其中作為液體介質尤其使用生物可降解聚合物材料和/或 蠟狀材料。
[0070] 本發明的可生物降解的非織造織物可以使用旋轉紡絲法，例如根據DE 10 2007 011 606 A1、W0 2011/116848 和 DE 10 2007 044 648 A1 以簡單和廉價的方式製造。
[0071] 由旋轉紡紗機製得的纖維和/或長絲可以通過其中在該平面材料的大量區域中 形成兩根或多根纖維之間的連接位點。
[0072] 在任選的後處理步驟中，本發明的平面材料可以以多種性質適應於特定的應用。
[0073] 通過該材料的交聯，可以對該可生物降解的非織造織物的機械性質和特別是化學 性質進行改性。例如，可以通過該材料的交聯程度預先確定用於醫療應用目的的吸收性。
[0074] 本發明的平面材料可以在後處理步驟中用液體介質浸透和/或塗覆。為此目的， 特別是但是非排它地，可以考慮其它可生物降解的聚合物材料或蠟狀材料。
[0075] 藉助上述本發明的方法可以以簡單的方式製造用於本發明的可生物降解的非織 造織物的纖維-平面材料，所述可生物降解的非織造織物的纖維具有〇. 5微米至500微米 的平均纖維厚度。
[0076] 為了製造在纖維中部分交聯的材料，優選向紡絲溶液中添加交聯劑。但是，對已經 紡成的纖維也可以和附加地可以通過使其與氣體形式或溶液形式的交聯劑接觸來交聯。 [0077] 根據本發明，在已經製成存在的無定向稀鬆布上可以施以進一步交聯，隨後確定 平面材料中的纖維的最終交聯度，並由此確定其生物降解率。
[0078] 可提供各種方法用於交聯，其中酶促法、使用絡合劑或化學方法是優選的。
[0079] 在化學交聯中，藉助一種或多種反應物來進行交聯，特別是使用選自甲醛和二醛 的醛類、異氰酸酯、二異氰酸酯、碳二亞胺類、烷基二滷化物。此外，可以使用親水性二-和 三-環氧乙烷如1，4- 丁二醇二縮水甘油醚、甘油三縮水甘油醚和聚乙二醇衍生物。在這 種情況下，使用聚乙二醇二縮水甘油醚是特別優選的。除交聯之外，聚乙二醇衍生物表現 出防止不合意的粘連的有益性質，例如在心臟手術情況中的心包粘連[W. F. Konertz, M. Kostelka, F. ff. Mohr 等人；Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix ；Ann. Thorac. Surg. ；2003 ；76 ； 1270-1274]。
[0080] 特別是對於醫療應用，推薦在交聯後從該平面材料和/或無定向稀鬆布中除去過 量的交聯劑。
[0081] 如上所述，優選已經向紡絲溶液中添加交聯劑並隨後對製成的平面材料，所謂的 在第二階段中，進行進一步交聯直到達到所需交聯度。
[0082] 本發明可以提供通過下式給出或計算可生物降解的非織造織物的孔隙率ε :
【權利要求】
1. 可生物降解的非織造織物，其含有： (i) 至少一種用於引發初級止血的聚合物； (ii) 至少一種非蛋白原低分子量水溶性的次級止血激活劑；和 (iii) 至少一種非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。
2. 根據權利要求1所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非織造織物具有 至少一種抗感染活性物質。
3. 根據權利要求1或2所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非織造織物 具有纖維（1 )，其中所述非織造織物的纖維（1)包含（i )至少一種用於引發初級止血的聚合 物，（ii)非蛋白原低分子量水溶性的次級止血激活劑，（iii)非蛋白原低分子量水溶性的纖 維蛋白溶解抑制劑，和/或任選至少一種抗感染活性物質。
4. 根據權利要求1至3任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非織 造織物是乾燥的，並且在乾燥的所述非織造織物的纖維（1)之間的平均網眼寬度為至少50 微米，且優選在50微米至500微米的範圍，和更優選在100微米至200微米的範圍。
5. 根據權利要求1至4任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述誘導 初級止血的聚合物選自膠原、明膠、羧甲基纖維素、氧化纖維素、羧甲基葡聚糖及其混合物。
6. 根據權利要求1至5任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述次級 止血激活劑是至少一種鈣鹽，優選具有在25°C的溫度下超過2克/升的在水中的溶解度的 至少一種鈣鹽，其中所述至少一種鈣鹽特別優選地選自氯化鈣、乙酸鈣、二水合硫酸鈣、乳 酸鈣及其混合物。
7. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非蛋白 原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑是賴氨酸類似物，其優選選自兩性氨基羧酸，且 更優選選自6-氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸和反式-4-氨基甲基環己基甲酸。
8. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於基於所述非 織造織物的重量計，所述纖維蛋白溶解抑制劑的比例在〇. 1至20重量％的範圍、優選在0. 5 至15重量％的範圍和更優選在1至10重量％的範圍。
9. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非織造 織物包含至少一種難溶於水的緩衝物質，所述緩衝物質具有在25°C的溫度下小於10克/L 水且優選小於5克/L水的溶解度，其中所述緩衝物質特別優選地選自碳酸鈣、碳酸鎂、鹼式 碳酸鎂及其混合物。
10. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非織 造織物包含pH-指示劑，所述pH-指示劑優選具有在小於pH 7. 4的pH-值下的轉變點，其 中所述pH-指示劑特別優選地選自溴甲酚紫或溴百裡酚藍。
11. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於至少一種 抗感染活性物質，優選至少一種抗生素布置在所述非織造織物的表面，其中所述至少一種 抗感染活性物質優選是可溶於水的。
12. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於所述非織 造織物具有纖維（1 )，並且所述非織造織物的纖維（1)具有在〇. 5微米至500微米範圍的、 優選在2微米至300微米範圍的且更優選在5微米至200微米範圍的平均纖維直徑。
13. 根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物，其特徵在於如此選擇 所述非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑的量，使所述抑制劑在所述非織造織 物表面的範圍內具有穩定pH-值的緩衝作用，其中所述抑制劑優選在6至8之間的範圍內 緩衝pH-值。
14. 製造根據前述權利要求任一項所述的可生物降解的非織造織物的方法，其特徵在 於， (i) 將流化的纖維原料任選與添加劑一起放置在容器中； (ii) 旋轉所述容器； (iii) 使所述流化的纖維原料通過離心力由所述容器中排出，由此形成纖維（1)或長絲 (1);和 (iv) 由纖維（1)或長絲（1)形成可生物降解的非織造織物。
15. 根據權利要求14所述的方法，其特徵在於將離開所述旋轉容器的製成的纖維（1) 或長絲（1)收集為平面材料，其中在所述平面材料的大量區域中形成兩根或多根纖維（1) 之間的連接位點。
16. 根據權利要求14或15所述的方法，其特徵在於所述非織造織物，特別是所述平面 材料，在至少一個後處理步驟中用至少一種液體介質浸透和/或塗覆，其中作為液體介質 尤其使用生物可降解的聚合物材料和/或蠟狀材料。
17. 根據權利要求1-13任一項所述的可生物降解的非織造織物作為局部止血劑的用 途。
【文檔編號】A61L15/32GK104220101SQ201380008221
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年1月23日 優先權日:2012年2月7日
【發明者】S.福格特, E.科帕納基, D.格拉法倫德, D.賴貝爾, D.諾伊米勒 申請人:赫羅伊斯醫療有限責任公司, 卡爾.弗羅伊登伯格公司