喹啉羧酸衍生物或其鹽的製作方法
2023-06-06 23:17:06 2
專利名稱：喹啉羧酸衍生物或其鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及喹啉羧酸衍生物和其鹽，它們具有優異的抗微生物效果和口服吸收，本發明也涉及包括這些物質的抗微生物劑。
然而，這些化合物在抗微生物活性，腸道吸收性和代謝穩定性方面還不足夠，和仍然包括許多需要解決的問題，如光毒性和細胞毒性的降低，這兩種毒性對於喹啉羧酸及其衍生物是特異的。最近，耐這些藥物細菌的出現也帶來問題。
在上述情況下，本發明人進行了廣泛的研究以提供臨床優異的藥物。結果，發現由如下通式(I)表示的吡啶酮羧酸衍生物及其鹽具有優異的抗微生物效力並用作合成抗微生物劑 其中R1表示氫原子或羧基保護基團，R2表示羥基，低級烷氧基或取代或非取代氨基，R3表示氫原子或滷原子，R4表示氫原子或滷原子，R5表示滷原子或取代或非取代的，飽和環氨基，R6表示氫原子，滷原子，硝基或保護的或未保護的氨基，X，Y和Z可以相同或不同，且各自獨立地表示氮原子，-CH＝或-CR7＝，其中R7表示低級烷基，滷原子或氰基，條件是X，Y和Z的至少一個表示氮原子，W表示氮原子或-CR8＝，其中R8表示氫原子，滷原子或低級烷基，並提交了關於這些化合物的PCT國際申請(WO 97/11068 A)。
本發明人進行了進一步的研究。結果，已經發現在上述吡啶酮羧酸衍生物(I)中，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，它在1-位置具有6-氨基-3，5-二氟吡啶基，在7-位置具有乙氨基氮雜環丁烷基，和在8-位置具有溴原子，並由下面通式表示
及其鹽具有優異的性能，使得與具有相似結構的已知化合物相比，它們具有非常良好的抗微生物效力和覆蓋耐藥性細菌的寬廣抗微生物譜，不顯示對喹諾酮是特異毒性的光毒性，和具有較低的抗高血壓作用及對皮膚的副作用，如出疹，此外，它們在血液中半衰期較長，生物利用率非常高，和非常適合作為各種感染性疾病的預防藥和治療劑，這樣完成本發明。
具體來說，本發明提供1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(以後稱作「化合物1」)或其鹽。
本發明也提供一種包含作為有效成分的化合物1或其鹽的藥物。
本發明也提供一種藥物組合物，包括化合物1或其鹽和可藥用載體。
本發明進一步提供化合物1或其鹽作為藥物的用途。
本發明還提供一種感染性疾病的治療方法，該方法包括給予化合物1或其鹽。
酸加成鹽的例子可包括(a)與無機酸，如鹽酸，硫酸和磷酸的鹽，(b)與有機羧酸，如甲酸，乙酸，檸檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富馬酸和馬來酸的鹽，和(c)與磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，1，3，5-三甲基苯磺酸和萘磺酸鹽，而鹼加成鹽的例子可包括(a』)與鹼金屬，如鈉和鉀的鹽，(b』)與鹼土金屬，如鈣和鎂的鹽，(c』)銨鹽，(d』)與含氮有機鹼，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺，環己胺，普魯卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-二苯羥甲胺和N，N』-二苄基-乙二胺的鹽。硼化合物的例子是滷化硼，如氟化硼，和低級醯氧基硼如乙醯氧基硼。其中，酸加成鹽是優選的，特別優選的是馬來酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽。
根據本發明的化合物1或其鹽不僅僅可以以非溶劑化物的形式存在，也可以以水合物或溶劑化物的形式存在。因此，每種根據本發明的化合物都包括它的所有結晶形式，它的水合物，和它的溶劑化物。
可以通過所需的工藝生產每種本發明的化合物1或鹽。一種示例性工藝說明如下
其中和R1和R2表示低級烷基，和R3表示氫原子或氨基保護基團(例如，叔丁基，苄基，對甲氧基苄基，或1，1，3，3-四甲基-丁基)。
可以通過如下方法獲得本發明的化合物1使原甲酸酯如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯和化合物(A)反應以形成丙烯酸酯衍生物(B)，使丙烯酸酯衍生物和氨基化合物(C)反應得到化合物(D)，使化合物(D)進行環化反應以獲得化合物(E)，使化合物(E)進行水解變成化合物(F)，和然後使化合物(F)和3-乙氨基氮雜環丁烷反應。
化合物(A)和原甲酸酯之間的反應一般可在0到160℃，優選在50到150℃進行，反應時間一般可以是10分鐘到48小時，優選1到10小時。相對於化合物(A)，原甲酸酯優選可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(A)的約1到10倍的摩爾量使用。優選加入羧酸酐如乙酸酐作為反應促進劑。相對於化合物(A)，此羧酸酐優選可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(A)的約1到10倍的摩爾量使用。
和化合物(C)的反應以無溶劑方式進行或在合適的溶劑中進行。在此反應中可以使用任何溶劑，只要它不影響反應。例子是芳族烴如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚；脂族烴如戊烷，己烷，庚烷和石油醚；滷代烴如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；無質子極性溶劑如二甲基甲醯胺和二甲亞碸；和醇如甲醇，乙醇和丙醇。此反應一般可在0到150℃，優選在0到100℃進行，反應時間一般是10分鐘到48小時。相對於化合物(A)，化合物(C)可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(A)的1到2倍的摩爾量使用。
作為另一方法，縮醛如N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛或N，N-二甲基甲醯胺二乙基乙縮醛和化合物(A)反應，隨後進行與化合物(C)的進一步反應得到化合物(D)。在和縮醛的反應中可以使用任何溶劑，只要它不影響反應。溶劑的例子如上所述。此反應一般可在0到150℃，優選在室溫到100℃進行，反應時間可以是從10分鐘到48小時，優選從1到10小時。
然後，在溶劑中，在有或沒有鹼性化合物的情況下，進行化合物(D)的環化反應以獲得化合物(E)。在此反應中可以使用任何溶劑，只要它不影響反應。例子是芳族烴如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚；滷代烴如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；無質子極性溶劑如二甲基甲醯胺和二甲亞碸；和醇如甲醇，乙醇和丙醇。使用的鹼性化合物可包括，例如，鹼金屬如金屬鈉和金屬鉀；金屬氫化物如氫化鈉和氫化鈣；無機鹽如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀；醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀；金屬氟化物如氟化鈉和氟化鉀；和有機鹼如三乙胺和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)。反應溫度一般是從0到200℃範圍，優選從室溫到180℃，反應一般可以在5分鐘到24小時內完成。相對於化合物(D)，鹼性化合物可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(D)的1到2倍的摩爾量使用。
通過化合物(E)的水解，脫去羧基保護基團R1和氨基保護基團R3，可以獲得化合物(F)。
對於水解，在通常水解中採用的反應條件都是適用的。可以例如，在鹼性化合物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，無機酸如鹽酸，硫酸或氫溴酸，或有機酸如對甲苯磺酸存在的情況下，在溶劑中進行水解，溶劑是例如水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，醚如四氫呋喃或二噁烷，酮如丙酮或丁酮，或乙酸，或這些溶劑的混合溶劑。反應一般可在室溫到180℃，優選在室溫到140℃進行，和反應時間一般是從1到24小時。
此外，化合物(F)和3-乙氨基-氮雜環丁烷反應以獲得本發明的化合物1。
此反應可在溶劑中，按需要在酸中和劑存在的情況下，在室溫到160℃進行；溶劑不影響反應，是例如，芳族烴如苯，甲苯或二甲苯，醇如甲醇或乙醇，醚如四氫呋喃，二噁烷或單甘醇二甲醚，滷代烴如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；無質子極性溶劑如二甲基甲醯胺和二甲亞碸或N-甲基吡咯烷酮，乙腈，或吡啶；酸中和劑是例如，碳酸鈉，碳酸鈣，三乙胺或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)。反應時間可以是從幾分鐘到48小時，優選從10分鐘到24小時。相對於化合物(F)，3-乙氨基氮雜環丁烷可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(F)的1到5倍的摩爾量使用。
可以通過本領域自身是已知的方法，將化合物1轉變成酸加成鹽或鹼加成鹽。
此反應可以在極性溶劑中，在無機酸，有機羧酸，有機磺酸，鹼性化合物或含氮有機鹼存在的情況下，在室溫或按需要在加熱的條件下進行。極性溶劑是例如，醇如甲醇或乙醇，或水；無機酸是例如，鹽酸，硫酸或磷酸；有機羧酸是例如，甲酸，乙酸，檸檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富馬酸或馬來酸；有機磺酸是例如，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，1，3，5-三甲苯磺酸或萘磺酸；鹼性化合物是例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣或氫氧化鎂；含氮有機鹼是例如，氨，三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基-哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺，環己胺，普魯卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-二苯羥甲胺和N，N』-二苄基乙二胺。
順便提及，例如，可以通過以下任何一個公開文獻中公開的工藝或通過相似工藝，製備起始化合物(A)。
(1)雜環化合物雜誌(J.Heterocyclic Chem.)，22，1033(1985)(2)Liebigs Ann.Chem.，29(1987)(3)醫用化學雜誌(J.Med.Chem.)，31，991(1988)(4)有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，35，930(1970)(5)JP 62-246541 A(6)JP 63-26272 A(7)JP 63-145268 A(8)醫用化學雜誌(J.Med.Chem.)，29，2363(1986)(9)螢光化學雜誌(J.Fluorin.Chem.)，28，361(1985)(10)JP 63-198664 A(11)JP 63-264461 A(12)JP 63-104974 A
另一方面，可以通過所需工藝生產反應物化合物(C)。例如，它可以根據已知滷素-胺取代反應，如在WO 97/11068 A或WO 97/38971 A中公開的那樣，通過以胺衍生物取代和碳原子鍵合的滷原子而生產，該碳原子在6元環上。
可以採用在本領域自身是已知的方式，分離和精製如上所述獲得的本發明化合物。根據分離和精製的條件，獲得的產物可以是鹽，或游離羧酸，或游離胺的形式。按需要這兩種形式的產物可以互相轉化，和可以按所需的形式生產本發明的化合物。
如上所述獲得的化合物1，它在1-位置具有6-氨基-3，5-二氟吡啶基，在7-位置具有乙氨基氮雜環丁烷基，和在8-位置具有溴原子，及其鹽，它們會在測試1-4中說明，具有從結構-活性相互關係中不可預料的效果，該結構-活性相互關係迄今為止對於由通式(I)表示的吡啶酮羧酸衍生物是可接受的，即，當口服時，具有長的血液半衰期，和顯示78％的非常高的生物利用率數值，該數值是在給藥之後第24小時按照AUC的計算值，同時保持優異的性能，如非常良好的抗微生物效力和不顯示光毒性，光毒性是喹諾酮的特異毒性。此外，和具有相似結構的已知化合物相比，化合物1及其鹽也具有優異的性能，它們具有較低的抗高血壓效應及對皮膚的副作用，如出疹。
可以將每個根據本發明的化合物1及其鹽作為抗微生物劑，和可藥用載體一起，配製成以固體或液體形式用於腸胃外給藥，如注射，直腸給藥或滴注給藥或口服的組合物。
用於注射的示例性製劑可包括可藥用，無菌的，水性的或非水性的溶液，懸浮液和乳液。非水性載體，稀釋劑，溶劑和賦形劑的例子是丙二醇，聚乙二醇，植物油，例如橄欖油，和可注射有機酯，例如油酸乙酯。這樣的溶液按需要也可以包含添加劑，如防腐劑，溼潤劑，乳化劑和分散劑。這些注射液可以通過，例如將它們經過細菌過濾器過濾或通過，就在使用前，加入殺菌劑而消毒，殺菌劑可以是它自身或以無菌固體組合物的形式，該組合物可溶於用於注射液的一些其它無菌介質。
除根據本發明的化合物以外，按需要可以向用於滴注給藥的製劑中加入加溶劑，防腐劑，等滲劑，增稠劑等。
用於口服的示例性固體製劑可包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在配製這樣的固體製劑時，根據本發明的化合物一般和至少一種惰性膨脹劑，如蔗糖，乳糖或澱粉混合。在通常製劑的配製中，也可以使用不是惰性膨脹劑的材料，如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。在膠囊，片劑和丸劑中，可以使用緩衝劑。可以向片劑和丸劑塗敷腸溶衣。
用於口服的示例性液體製劑可包括可藥用乳液，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑，包含通常採用的惰性稀釋劑，例如水。除這些惰性稀釋劑以外，也可以加入添加劑，如溼潤劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調味品和香料。
除根據本發明的化合物以外，用於直腸給藥的製劑可包含賦形劑如可可脂和栓劑蠟。
每種根據本發明化合物的劑量會變化，該劑量依賴於化合物的性質，給藥途徑，所需的治療周期和其它因素。然而，一般情況下它的每日劑量可優選是從約0.1到1,000mg/kg，特別優選是從約0.5到100mg/kg。此外，按所需的情況，此每日劑量可以分成2到4份給藥。
對比化合物11-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-甲氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
對比化合物21-(6-氨基-3，5-二氟-吡啶-2-基)-8-氯-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
CPFX1-環丙基-6-氟-7-(1-哌啶基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
LVFXS(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。(1)抗微生物效果根據日本化療協會(Japan Society of Chemotherapy)的標準方法[化療(Chemotherapy)，29(1)，76(1981)]測量它們的最小生長抑制濃度(MICsμg/mL)。結果見表1。
表1
(2)光毒性測試通過以下程序進行光毒性測試。
通過分別對雌性ICR小鼠(5到6周年齡)以測試化合物靜脈注射給藥(40mg/kg/10mL)，和將雌性ICR小鼠曝露在紫外射線(320到400nm，1.8mW/cm2/sec)下4小時。在0小時(就在曝露之後即刻)和24小時及48小時之後，觀察它們耳朵的異常。
按以下標準對耳朵異常分級無異常(0點)，輕微紅斑(1點)，中度紅斑(2點)，和嚴重紅斑或水腫(3點)。結果見表2。
表2
(3)對臨床隔離的耐喹諾酮肺炎雙球菌的抗微生物效果使用加入5％去纖維蛋白的羊血的瓊脂平皿，根據日本化療協會(Japan Society of Chemotherapy)的標準方法[化療(Chemotherapy)，29(1)，76(1981)]測量它們抗某些肺炎雙球菌的最小生長抑制濃度(MICsμg/mL)。結果見表3。
表3
從表1到表3的結果可以看出，和對比化合物相比，本發明的化合物顯示可比的或更好的抗微生物活性，和在光毒性方面也是陰性的。(4)體內藥物動力學研究對狗進行本發明化合物吸收和排洩的考察。
將測試化合物中之一種在甲基纖維素中的0.5％懸浮液(10mg/mL/kg)經口服，強制餵給禁食16到17小時，2-4歲年齡的雄性小獵兔犬。在給藥之後，在第0.25，第0.5，第1，第2，第4，第6，第8和第24小時採集血樣，和獲得血清樣本。為確定尿排洩率，收集給藥後至第24小時尿樣。使用枯草芽孢桿菌ATCC6633作為測試細菌，通過紙盤方法，測量測試化合物在血清樣本和尿樣中的濃度，和將吸收量和排洩量分級。所獲得的結果見表4。
表4
從表4已經證明和對比化合物相比，本發明的化合物體內藥物動力學研究顯著改進。實用性根據本發明的化合物1及其鹽具有的特性是當口服時，它們顯示長的血液半衰期和非常高的生物利用率，同時保持高抗微生物效果和低毒性。和具有相似結構的已知化合物相比，化合物1及其鹽也具有較低的抗高血壓效應及對皮膚的副作用，如出疹。因此，化合物1及其鹽可以廣泛用作人類和動物各種感染性疾病的預防藥和治療藥，也可以作為魚類藥物，農藥化合物，食品防腐劑等。此外，預期本發明的化合物1具有抗病毒效果，特別是抗-HIV(人體免疫缺陷病毒)效果，和認為可有效地預防或治療愛滋病。
權利要求
1. 1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽。
2.一種藥物，包括作為有效成分的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽。
3.根據權利要求2的藥物，它是抗微生物藥物。
4.一種藥物組合物，包括1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽，和可藥用載體。
5.根據權利要求4的藥物組合物，它是抗微生物藥物組合物。
6. 1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽作為藥物的用途。
7.一種治療感染性疾病的方法，該方法包括以1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽給藥。
全文摘要
本發明涉及1－(6－氨基－3,5－二氟吡啶－2－基)－8－溴－7－(3－乙氨基氮雜環丁烷－1－基)－6－氟－4－氧代－1,4－二氫喹啉－3－羧酸或其鹽,也涉及包含它們的藥物。此化合物具有的特徵性能是:當口服給藥時,它們具有非常高的血液半衰期和生物利用率,同時保持非常高的抗微生物效果和具有低毒性。它們可廣泛用作人類和動物的各種感染性疾病的預防藥和治療藥。
文檔編號A61P31/04GK1358183SQ00809588
公開日2002年7月10日 申請日期2000年6月22日 優先權日1999年7月1日
發明者矢崎明, 新野良子, 倉本康弘, 平尾勇造, 大下嘉弘, 林則博, 天野浩貴 申請人:湧永製藥株式會社