拮抗劑g31p在製備預防順鉑所致急性腎功能衰竭藥物中的應用的製作方法

2023-06-06 22:57:46

專利名稱：拮抗劑g31p在製備預防順鉑所致急性腎功能衰竭藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及拮抗劑G31P的新用途，尤其是拮抗劑G31P在製備預防順鉬所致急性腎功能衰竭藥物中的應用。
背景技術：
順鉬(cisplatin，DDP)是目前臨床治療實體腫瘤最有效和最常用的化療藥物之一，屬細胞周期非特異性化療藥物。藥理學研究表明DDP化療的療效與其用藥劑量成正t匕，但DDP治療腫瘤的同時，也會產生劑量依賴性毒副作用。由於腎臟是特別容易受到藥物損害的器官，因此臨床應用DDP出現腎毒性損傷的發生率為28% 36%，其損害程度與DDP的劑量呈正相關，DDP的腎毒性作用已經成為限制DDP療效的主要原因。DDP引起腎損 傷的部位主要發生在腎近曲小管、特別是近曲小管上皮細胞，使其出現缺血、缺氧、甚至壞死，導致其結構和功能的紊亂，表現為腎小管上皮細胞的急性灶性壞死、變性、間質水腫、腎小管擴張等，並出現腎小管重吸收功能與尿濃縮稀釋能力降低、尿鈉排出增多、對ADH反應異常、嚴重者可導致急性腎功能衰竭甚至死亡，臨床上通常以血肌酐、尿素氮含量的變化作為DDP腎毒性的檢測指標。目前，DDP所致腎毒性損傷的具體機制尚不清楚，臨床上，臨床上多通過選擇DDP的給藥時間、控制給藥速度、改變給藥途徑等方法以期降低DDP的腎毒性，並同時採用(I)大量水化利尿以增加尿量，加快DDP的排洩，降低DDP在腎小管的積聚，從而減輕了腎毒性；(2) DDP競爭性拮抗劑硫代硫酸鈉的使用，目的在於使用硫代硫酸鈉以抑制DDP的細胞毒性作用，但同時也降低了 DDP的治療作用；(3)應用穀胱甘肽、維生素A、C、E等抗氧化劑或甲巰咪唑等自由基清除劑，以期降低DDP的毒副作用，但這些藥物的應用多是在水化和利尿的基礎上進行，有較嚴格的適應症，並存在遠期療效差、藥品價格高等缺點，迄今為止，尚未發現能有效防治DDP腎毒性損傷的方法。拮抗劑G31P是已申請美國專利且已公開(專利公開號US20120070405，申請人GORDON JOHN R)的一種藥物，是應用基因工程的方法，將趨化因子IL8分子中的幾個胺基酸突變後，得到高親和力、無趨化活性的IL8衍生物，命名為CXCL8 (3-73) -K11R/G31P，簡稱G31P。進一步研究發現，G31P可在體外阻斷人、豚鼠的中性粒細胞的趨化作用、脫顆粒和氧釋放等功能，並可以阻斷所有人的與CXCRl和CXCR2結合的因子，可有效拮抗人CXCL1、CXCL5和CXCL8這些炎症介質在炎症中的作用，在中性粒細胞相關的感染治療上有明顯的療效，隨後亦發現其可用於前列腺癌、肝癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的治療。但是，目前並沒有關於拮抗劑G31P在製備預防順鉬所致急性腎功能衰竭藥物中應用的相關報導。

發明內容
本發明是發現拮抗劑G31P有預防順鉬所致急性腎功能衰竭的功能，從而發明拮抗劑G31P在製備預防順鉬所致急性腎功能衰竭藥物中應用。本發明的技術解決方案是一種拮抗劑G31P在製備預防順鉬所致急性腎功能衰竭藥物中的應用。本發明可減少DDP的毒副作用，降低DDP所致急性腎損傷的發生率，為此本發明可與DDP共同應用於腫瘤的化療，使DDP在現有用量的基礎上進一步提高使用劑量，從而保證DDP化療的治療效果。
具體實施例方式實施例I :
I.實驗材料與方法
取健康C57BL/6小鼠，雌雄不限，體重為19 26g，由大連醫科大學動物實驗中心提供。經適應性餵養後，依體重隨機分為3組生理鹽水對照組(對照組)、順鉬用藥組(DDP用藥組)和順鉬+G31P幹預組(G31P用藥組)，每日給藥一次，連用三天；等量生理鹽水對照。 具體給藥方法如下
DDP用藥組順鉬溶液0. lml/10g小鼠體重單次腹腔內注射，順鉬溶液濃度為I. 5mg/ml ;順鉬用藥前0. 5h,生理鹽水0. lml/10g小鼠體重皮下注射；
G31P用藥組順鉬溶液0. lml/10g小鼠體重單次腹腔內注射，順鉬溶液濃度為I. 5mg/ml ;順鉬用藥前0. 5h，G31P 0. lml/10g小鼠體重皮下注射，G31P濃度為0. 05mg/ml ；
對照組生理鹽水0. lml/10g小鼠體重單次腹腔內注射，生理鹽水腹腔內注射前0. 5h，生理鹽水0. lml/10g小鼠體重皮下注射。檢測
(I)分別取對照組、DDP用藥組和G31P用藥組小鼠各10隻，觀察各組小鼠用藥後的變化，記錄用藥後第3、7天小鼠死亡的數量。(2)於DDP用藥後6、24、48、72h分別取DDP用藥組、G31P用藥組及對照組小鼠各10隻，乙醚麻醉後內眥靜脈取血,收集血清,檢測血尿素氮和肌酐含量。2.結果
(1)用藥後各組小鼠外觀狀態及死亡數量
組別 I狀態I死亡數量(只)
對照組精神狀態好，毛色光亮，進食活動好，體重增加_^_
DDP用藥組精神萎靡、懶動、進食飲水減少、體重下降_5 (3天)、10 (7天)
G31用藥組I精神狀態可，進食活動較正常小鼠有所減少，體重下降I無
(2)用藥後各組小鼠血尿素氮和肌肝含量的變化
SIKfMSDDP用藥組G31P用藥組
6h6.S = 236.S = 2.1
尿素氮 24hILS =SJ±2J
- 6,6 x 2.3--
(mmolL) 48 h20。I = 3A11 :化7
72 h24.4 = 3.0EJ ±13
m64:3:1]
肌肝 24h71.4^5.1mJ^Ts
- 63.4 = 4.1--
(umolL) 4S h87.5 土 3.173.2 士 6—6
72.......b師:.....I........土.......7:177:2.......土.....2J重複實驗，得到類似的研究結果。實施例2:
I.實驗材料與方法
取健康昆明種小鼠，雌雄不限，由大連醫科大學動物實驗中心提供。經適應性餵養後，經適應性餵養後，依體重隨機分為3組生理鹽水對照組(對照組)、順鉬用藥組(DDP用藥組)和順鉬+G31P幹預組(G31P用藥組)，每日給藥一次，連用三天；等量生理鹽水對照。具體給藥方法如下
DDP用藥組順鉬溶液0. lml/10g小鼠體重單次腹腔內注射，順鉬溶液濃度為I. 2mg/ml ;順鉬用藥前0. 5h,生理鹽水0. lml/10g小鼠體重皮下注射； G31P用藥組順鉬溶液0. lml/10g小鼠體重單次腹腔內注射，順鉬溶液濃度為I. 2mg/ml ;順鉬用藥前0. 5h，G31P 0. lml/10g小鼠體重皮下注射，G31P濃度為0. 05mg/ml ；
對照組生理鹽水0. lml/10g小鼠體重單次腹腔內注射，生理鹽水腹腔內注射前0. 5h，生理鹽水0. lml/10g小鼠體重皮下注射。檢測
(I)分別取對照組、DDP用藥組和G31P用藥組小鼠各10隻，觀察各組小鼠用藥後的變化，記錄用藥後第3、7天小鼠死亡的數量。(2)於DDP用藥後6、24、48、72h分別取DDP用藥組、G31P用藥組及對照組小鼠各10隻，乙醚麻醉後內眥靜脈取血,收集血清,檢測血尿素氮和肌酐含量。2.結果
(1)用藥後各組小鼠外觀狀態及死亡數量
組別 I狀態I死亡數量(只)
對照組精神狀態好，毛色光亮，進食活動好，體重增加_^_
DDP用藥組精神萎靡、懶動、進食飲水減少、體重下降_6 (3天)、10 (7天)
G31用藥組I精神狀態可，進食活動較正常小鼠有所減少，體重下降I無
(2)用藥後各組小鼠血尿素氮和肌肝含量的變化
權利要求
1. 一種拮抗劑G31P在製備預防順鉬所致急性腎功能衰竭藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一種拮抗劑G31P在製備預防順鉑所致急性腎功能衰竭藥物中的應用，可減少DDP的毒副作用，降低DDP所致急性腎損傷的發生率，為此本發明可與DDP共同應用於腫瘤的化療，使DDP在現有用量的基礎上進一步提高使用劑量，從而保證DDP化療的治療效果。
文檔編號A61K38/20GK102716468SQ20121023362
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月8日 優先權日2012年7月8日
發明者李傳剛, 李墨林, 李媛媛, 李芳 , 舒曉宏 申請人:大連醫科大學