多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑及其製備方法和藥物應用的製作方法
2023-06-06 21:23:56 2
專利名稱：多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑及其製備方法和藥物應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，涉及多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑、製備方法，及其它在藥物方面的應用。
背景技術：
多烯磷脂醯膽鹼(Polyene Phosphatidyl choline)是卵磷脂的甘油三酯骨架上不飽和脂肪酸鍵含有花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂醯膽鹼，為一種人體內不能合成的必需磷脂，含有大量的不飽和脂肪酸(主要為亞油酸、亞麻酸和油酸等)，這些多烯磷脂醯膽鹼在化學結構上與重要的內源性磷脂一致，對肝臟有很好的保護作用以及對受損的肝細胞有修復再生作用，通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常；調節肝臟的能量平衡；促進肝組織再生；將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式；穩定膽汁。是一種肝細胞膜保護劑，能治療多種肝臟疾病，如肝炎，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，肝昏迷(包括前驅肝昏迷)；脂肪肝(也見於糖尿病人)；膽汁阻塞；中毒；預防膽結石復發；手術前後的治療，尤其是肝膽手術；妊娠中毒，包括嘔吐；銀屑病；神經性皮炎、放射症候群，等等。
中國專利申請號200510037429.9和200510094998.7公開了多烯磷脂醯膽鹼的注射用凍乾粉針劑，中國專利申請號200610104366.9提供了一種胃溶型的多烯磷脂醯膽鹼的軟膠囊製劑。
目前多烯磷脂醯膽鹼有注射液、口服胃溶型硬膠囊等劑型，口服的劑型攜帶和服用方便，深受患者歡迎，但它服用周期較長，一般均在三個月以上，且多烯磷脂醯膽鹼不溶於水，長期服用會產生胃部不適、惡油、嗝油等上消化道症狀而影響患者的適從性，而且，胃部的酸性環境對多烯磷脂醯膽鹼的藥物活性也有影響作用。
發明內容
研究發現，多烯磷脂醯膽鹼在口服後，90％以上的量在腸道尤其在小腸部吸收。而且，臨床研究表明，約20％以上的患者口服多烯磷脂醯膽鹼會發生噁心、惡油、嘔吐、上消化道和胃部不適等副作用，嚴重影響患者服用的依從性，而引起這些副作用的原因是由於藥物對胃部的不良刺激和長時間滯留所造成的。
基於口服多烯磷脂醯膽鹼具有上消化道和胃部的不良反應以及它在腸道內有良好的吸收，本發明提供一種多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑，製備方法以及它在藥物方面的應用。
腸溶的藥物製劑，應當使該製劑在口服後通過患者的胃時不產生或很少產生活性成份的溶出，而在離開胃部進入腸道時可以較快地溶解並釋放出活性成份。這種製劑通常是膠囊、片劑的形式，並用腸溶材料進行處理，如包衣、塗層、包裹等，所述腸溶材料在酸性環境如胃中不溶，而在接近中性環境或鹼性環境如腸道環境中是可溶的。
本發明提供一種藥物組合物，其中含有多烯磷脂醯膽鹼，並且該藥物組合物是通過口服後在腸道內釋放藥物和吸收的。
如上所述，該藥物組合物的劑型為腸溶軟膠囊、腸溶硬膠囊、腸溶片劑、腸溶微丸，等等。優選多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊、腸溶硬膠囊。
多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊本發明提供一種多烯磷脂醯膽鹼的腸溶軟膠囊製劑(soft capsules)，由含有多烯磷脂醯膽鹼的液態或軟粘態的內容物和腸溶性的軟質囊材組成。腸溶性的軟質囊材包埋液態或軟粘態的內容物而形成密封的球形、橢球形或其它形狀的劑型。其中內容物為含有多烯磷脂醯膽鹼的液態或軟粘態。
應當明確的，本發明所述的「軟粘態」是指介於液態與固態之間的一種軟性的、有粘性的物態或半固態形式；本發明軟質囊材通常以明膠、阿拉伯膠等為基礎材料添加助劑而製成(膠片或膠液)；這種膠質高分子材料的水溶液在溫熱條件下為粘稠性流動液體，當溫度降低時，高分子溶液就形成網狀結構，分散介質水被全部包含在網狀結構中，形成了不流動的半固體狀物，稱為凝膠，軟膠囊的囊殼就是這種凝膠。
進一步的，上述腸溶軟膠囊內容物，視需要還可以選擇性(選擇性是指可選用，也可不用)的含有稀釋劑、助溶劑(促進多烯磷脂醯膽鹼在腸液中溶出)、乳化劑(促進多烯磷脂醯膽鹼在腸液中分散溶出)、助乳化劑、抗氧劑(防止油脂類物質酸敗)、穩定劑、分散劑(利於軟膠囊內容物混勻分散)等。
其中稀釋劑可選自植物提取油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇中的一種或幾種；助溶劑可選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、去氧膽酸鈉、脫氫膽酸鈉、去氫膽酸鈉中的一種或幾種；乳化劑和助乳化劑可選自單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫類，如吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-85等)、脫水山梨醇脂肪酸酯(司盤類，如司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-65、司盤-80、司盤-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、十二烷基硫酸鈉、二甲基異山梨酯中的一種或幾種；抗氧劑和穩定劑可選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、特丁基對苯二酚(TBHQ)、維生素E、乙二胺四乙酸鹽中的一種或幾種；分散劑可選自羧甲基澱粉鈉、聚維酮、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
概念性的，本發明說明書和權利要求書中所述的「植物提取油」，是指從植物種籽、果實中提取的或進行深加工而得到的可藥用或可食用的油脂，例如可選自以下物質中的一種或幾種大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油；上述這些植物油脂類物質與多烯磷脂醯膽鹼有較好的相容性；概念性的，本發明說明書和權利要求書中所述的「聚乙二醇」，包括各種不同分子量的聚乙二醇，或者兩種或兩種以上不同分子量的聚乙二醇的混合物。應當了解，聚乙二醇為乙二醇與環氧乙烷的聚合物，有各種不同的分子量和物理性能，常溫常壓下，分子量為100-700的聚乙二醇為液體，分子量為1000以上的聚乙二醇為固體，聚乙二醇具有十分優良的親水性，是藥劑學上常用的一種藥用輔料，安全無毒。例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、以及上述的任意兩種或兩種以上的混合物。
很重要的，腸溶性是軟質囊材的關鍵所在，它關係到組合物製劑在胃中不溶解而只在腸道中溶解、溶出活性成份的特性，本發明提供三種形式的腸溶型的軟質囊以實現此目的。
關於腸溶軟膠囊，本發明提供了第一種形式的腸溶型的軟膠囊，如下一種腸溶型的軟膠囊，是在軟膠囊壓制定型後，在囊殼外面包腸溶衣。
本領域內的技術人員應當熟知，軟膠囊囊材的組成主要是膠料、增塑劑、附加劑和水，膠料一般為明膠、阿拉伯膠的一種多種，增塑劑一般為甘油、山梨醇、甘氨酸或它們的混合物。經加熱融熔並混合均勻後，塗於平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發，即為一彈性、韌性適宜的囊材膠片。囊材膠片的製備，例如可參照本發明具體實施方式
中的方法製備，但並不限於此法。
腸溶衣包含腸溶包衣材料和選擇性(選擇性是指可選用，也可不用)的增塑劑，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙烯酸樹脂(如Eudragit L30D-55，EudragitL100-55)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代(如SURETERIC，ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊。
腸溶包衣材料的選擇可以從不同生產廠商處購買到不同性能規格的商品，舉例聚丙烯酸樹脂就有許多規格的產品，例如但不限於Eudragit L30D-55，Eudragit L100-55，其中Eudragit L30D-55是一種水溶性丙烯酸樹脂分散體，是一種從甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的陰離子聚合物，它是以含30％乾漆狀物的水溶性分散物形式購得(德國Rohm-Pharma公司生產)，還有國產的聚丙烯酸II樹脂、聚丙烯酸III樹脂等型號；再例如腸溶歐巴代包衣材料就存在歐巴代OY-P-7171、歐巴代Sureteric、歐巴代-93018359等不同規格；再例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯有HP-50和HP-55型號等。
本發明多烯磷脂醯膽鹼腸溶製劑，腸溶包衣材料的選擇、以及腸溶包衣溶液的製備對於產品質量有十分重要的影響，腸溶包衣在崩解前可在需要的時間內抵抗胃酸的作用，並可保證藥物在胃的下部或小腸上部釋放，本發明腸溶包衣的製備，將腸溶包衣材料在適宜的溶劑中溶解，視需要還可加入適宜的增塑劑，便可得到腸溶包衣溶液(溶液或懸浮液)，用該腸溶包衣液對所製得的多烯磷脂醯膽鹼的明膠軟膠囊進行包裹腸衣並乾燥。
能夠理解，腸溶包衣材料的適宜溶劑可根據腸溶包衣材料的性能及製備條件來選擇，如丙烯酸樹脂可用水、丙酮、甲/乙醇、異丙醇、二氯甲烷，因為腸溶包衣材料在酸性環境中是不溶解的，在製作時可加入氫氧化鈉、氫氧化銨(氨水)等鹼性物質來提高腸溶包衣材料的溶解性能和後序包衣加工時的質量穩定性，也可以調整製劑在腸道中的溶解性能。例如用包括Eudragit L30D-55和增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)腸溶包衣材料包衣時，在腸溶包衣材料混懸液的製備中，可用氫氧化鈉容液調節混懸液pH值至5.0±0.1，將腸溶包衣材料混懸液調節至pH＝5.0，優點在於pH＝5.0時腸溶包衣材料可以在腸中只需少量鹼性物質使pH到達5.5就能快速崩解，當然，將腸溶包衣液pH值調至5.0±0.1並不是關鍵性的，也可以棍據具體處方的需要將pH值調至5.2或5.4。
選擇腸溶包衣材料使多烯磷脂醯膽鹼成份在製劑到達小腸或pH值高於4.5的區域時釋放出來。優選pH敏感的包衣材料是在低pH值的胃液環境中保持完整而在小腸的pH下崩解或溶解，而人體小腸的pH值從十二指腸部的pH6.5逐漸升高到小腸遠端(迴腸)的7.2。
大部份腸溶包衣材料需要添加增塑劑以得到最佳的結果，增塑劑可作為增強腸溶包衣材料的成膜性能和防止包衣層開裂，增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇，等等。
進一步的，為了增進腸溶衣與明膠囊殼的相容性，改善包衣層的防水性，在囊殼和腸溶衣層之間包裹過渡層。為了改善腸溶軟膠囊的外觀，在腸溶衣層外包裹拋光層。其中，過渡層組成為用70～95％的乙醇溶液，將5～20重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC)和15～50重量份的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯製成1000體積份的溶液，進行噴塗包裹。拋光層組成為用70～95％的乙醇溶液，將10～30重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC)製成1000體積份的溶液，進行噴塗包裹。可以理解並預見得到，過渡層和/或拋光層的存在，在很大程度上可以提高本發明上述腸溶型軟膠囊的質量穩定和外觀品質。
本發明中，進行包裹腸溶衣層的過程，可在包衣鍋、沸騰床、流化床包衣裝置等設備中進行，常規塗敷方法塗敷到軟膠囊或通過流化床塗敷裝置噴塗(噴霧)到軟膠囊上，再進一步乾燥即可得到腸溶包衣製劑，這是本領域內技術人員應當熟知的，當然，根據需要，調整包衣操作時間和腸溶包衣的含量，可得到不同厚度的腸溶衣，腸溶衣厚度的大小不同也可以引起製劑在腸道中的溶解性能和時限的變化。用上述包衣的方法，也可以進行過度層(在包腸溶衣之前進行)、拋光層(在包腸溶衣之後進行)的包裹等多個包衣步驟。
關於腸溶軟膠囊，本發明提供了第二種形式的腸溶型的軟膠囊，如下一種腸溶型的軟膠囊，包含明膠、腸溶性材料、水和增塑劑，通過將腸溶性材料與明膠膠液混合併使材料增塑以形成均勻的混合物(腸溶性膠液)，進一步凝固可製得腸溶性囊殼材料---腸溶性軟膠囊膠片，這種軟質囊材不需要腸溶包衣，不僅具有腸溶(酸不溶)的特性，膠片(腸溶性膠液)也具有熱壓制或滴制包封內容物的特性。
其中，腸溶性材料至少一種選自聚丙烯酸樹脂(如Eudragit L30D-55，Eudragit L100-55)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代(如SURETERIC，ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊。
增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇，等等。
關於腸溶軟膠囊，本發明提供了第三種形式的腸溶型的軟膠囊，如下一種腸溶型的軟膠囊，是在軟膠囊壓制定型後，再使明膠外殼在甲醛溶液中進行浸漬操作，即用甲醛處理囊殼，使之與明膠發生胺縮醛反應，在囊殼表面形成一層在胃液中不溶解的甲醛明膠，甲醛明膠中已無氨基，失去與酸結合的能力而不能在胃液中溶解，但由於仍有羧基，可以在腸液的鹼性或中性介質中溶解並釋放出內容物。
對於以上三種形式的腸溶型的軟膠囊，本發明進一步還提供了它們的製備方法，它包括將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用明膠膠殼包裹並在囊殼上包腸溶衣，或者將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用腸溶型的明膠囊殼包裹，或者將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用明膠膠殼包裹後再進一步用甲醒浸漬。
軟膠囊的製備方法，可採用兩種不同的製備方法，即壓製法和滴製法。
壓製法是指採用壓製機將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用囊材膠片壓制而包裹起來形成軟膠囊的製備方法，內容物通常為含有多烯磷脂醯膽鹼的液態或軟粘態，用不同的模具可壓製成不同的形狀和內容物含量，通常用自動旋轉軋囊機或衝壓式連續自動軟膠囊生產機進行封囊製備；滴製法是指通過滴制機製備軟膠囊的方法，在一定溫度下，一般保持在45℃以上，利用囊材膠液與液態內容物為兩相，使一定量的囊材膠液將定量的液態內容物包裹後，滴入另一種不相混溶的冷凝液中，囊材膠液接觸冷凝液後，由於表面張力作用而使之形成球形，並逐漸凝固成丸劑。冷凝液可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油、煤油中的任意一種。
多烯磷脂醯膽鹼腸溶硬膠囊本發明提供的腸溶型的硬膠囊劑(hard capsules)將一定量的多烯磷脂醯膽鹼及適當的可藥用載體(也可不加藥用載體)製成均勻的軟粘態膏體、固體粉末或顆粒，灌裝於空心的腸溶硬膠囊中而製成。
因為多烯磷脂醯膽鹼在常溫常壓下是粘稠液態或軟粘態，為了便於使其定型，採用恰當的可藥用載體做為賦形劑，通常選用親油脂類的固體藥用輔料來定型，如選用澱粉、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、微晶纖維素、聚乙二醇、糊精中的一種或多種。
進一步的，上述腸溶硬膠囊內容物，視需要還可以選擇性(選擇性是指可選用，也可不用)的含有助溶劑(促進多烯磷脂醯膽鹼在腸液中溶出)、乳化劑(促進多烯磷脂醯膽鹼在腸液中分散溶出)、助乳化劑、抗氧劑(防止油脂類物質酸敗)、穩定劑、分散劑(利於軟膠囊內容物混勻分散)等。其中助溶劑可選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、去氧膽酸鈉、脫氫膽酸鈉、去氫膽酸鈉中的一種或幾種；乳化劑和助乳化劑可選自單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫類，如吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-85等)、脫水山梨醇脂肪酸酯(司盤類，如司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-65、司盤-80、司盤-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、十二烷基硫酸鈉、二甲基異山梨酯中的一種或幾種；抗氧劑和穩定劑可選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、特丁基對苯二酚(TBHQ)、維生素E、乙二胺四乙酸鹽中的一種或幾種；分散劑可選自羧甲基澱粉鈉、聚維酮、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
關於本發明多烯磷脂醯膽鹼腸溶硬膠囊的製備，因為膠囊內容物的流動性差，通常為粘性固態物，不能用常規的粉末或顆粒灌裝機進行空心膠囊灌裝，需要用熱熔注射膠囊灌裝機裝備，先將內容物稍加熱使其呈粘性液態化，再通過注射噴頭定量灌裝入空心膠囊中，冷卻並蓋好膠囊帽，冷卻待定型後膠囊內容物呈粘性固態或半固態。
必要的，如果囊殼接口不嚴實，可將囊殼接口處用腸溶型材料密封，或使用鎖口式的空心腸溶硬膠囊(分單鎖口和雙鎖口兩種)，這種腸溶型的硬膠囊殼密閉性良好，不會在酸性的胃液中溶解，而會在到達接近中性或鹼性的腸道環境中時才會溶解而釋放出含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物，腸溶型的硬膠囊殼通常可以從專業生產藥用輔料的廠商處購得，且規格容量大小根據所需是可以不同的。
腸溶片劑採用片劑的製備工藝，可製得多烯磷脂醯膽鹼的腸溶片劑。
腸溶微丸採用微丸的製備工藝，可製得多烯磷脂醯膽鹼的腸溶微丸。
本發明提供的多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑，還可以含有其它服務於不同目的輔料，如隔離層劑、遮光劑、抗氧劑，腸溶層中還可包含適宜的色素，如食用檸檬黃、二氧化鈦、滑石粉、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等，用以改善腸溶層性狀和製劑的外觀及色澤。
本發明多烯磷脂醯膽鹼腸溶製劑的優點1.在胃中不溶，而是在接近中性的腸道中溶解，避免了胃酸對多烯磷脂醯膽鹼活性成份的影響，也避免了長期服藥對胃環境的影響而產生噁心、惡油、嘔吐、上消化道和胃部不適等等副作用，提高患者口服使用的依從性；2.改變了普通口服製劑的吸收程序和狀態，達到了腸部釋放和集中吸收的目的，不僅能改善製劑的生物利用度，也使得食物對腸溶製劑藥物效能的影響大大減小；3.操作方便，製備簡便，生產車間無風塵，有利於勞動保護。
研究發現，多烯磷脂醯膽鹼在口服後，90％以上的量在腸道尤其在小腸部吸收。而且，臨床研究表明，約20％以上的多烯磷脂醯膽鹼會發生惡油、嘔吐、副作用，嚴重影響患者服用而引起這些副作用的原因是由於藥物對胃部的不良刺激和長時間滯留。
本發明多烯磷脂醯膽鹼腸溶製劑，其腸溶特性的檢測，應當進行崩解時限檢查。測定方法如下崩解時限檢查採用升降式崩解儀，主要結構為一能升降的金屬支架與下端鑲有篩網的吊籃，並附有擋板，按，取供試品6粒，按上述裝置與《中國藥典》2005版二部附錄X A所要求方法，先在鹽酸溶液(9→1000)中檢查2小時，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌後，每管加入擋板，再按上述方法，改在人工腸液中進行檢查，1小時內應全部崩解，如有1粒不能完全崩解，應另取6粒複試，均應符合規定。
(人工腸液取磷酸二氫鉀6.8g，加水500ml使溶解，用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH＝6.8；另取胰酶10g，加水適量使溶解，將兩液混合後，加水稀釋至1000ml，即得人工腸液。)具體實施方式
在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發明多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。
腸溶包衣材料是本發明提供的第一種形式的腸溶型的軟膠囊關鍵之所在，優先地，在實施例中先提供幾種腸溶包衣層、過渡層、拋光層溶液、明膠膠片處方及製備1.腸溶包衣液A處方Eudragit L100-55 16g，聚乙二醇4000 1.6g，NaOH 0.24g，滑石粉7.8g，純水75ml。
製備按處方量換算，聚乙二醇4000溶解於適量水中，Eudragit L100-55用適量水調製成混懸液，攪拌下加入聚乙二醇4000溶液，緩慢滴加1M NaOH並攪拌，加水稀釋並加入滑石粉，充分攪勻並過80目篩即得含腸衣材料約16％的水性包衣液。
2.腸溶包衣液B處方Eudragit L30D-55 100g(相當於聚合物乾重30g)，檸檬酸三乙酯3g，滑石粉7.5g，純水200ml。
製備將Eudragit L30D-55加水60ml稀釋攪拌得到水分散體稀釋液，另將檸檬酸三乙酯和滑石粉加剩餘水，用高剪切均漿機均化10min得到混懸液，將混懸液倒入上述水分散體稀釋液中，攪拌30min後過80目篩，即得腸溶包衣液。
3.腸溶包衣液C處方鄰苯二甲酸醋酸纖維素10g，十八醇4g，苯二甲酸二乙酯1ml，異丙醇40ml，丙酮45ml。
製備將上述固體物料和液體物料分別混合後，使固體混合物料溶於液體物料，充分研磨攪拌即得油性腸溶包衣液。
4.腸溶包衣液D(兩種)處方1聚丙烯酸II樹脂4g，聚丙烯酸III樹脂4g，鄰苯二甲酸二乙酯2g，蓖麻油3g，聚山梨酯-80 1.5g，95％乙醇100g。
製備分別將處方量聚丙烯酸II樹脂、聚丙烯酸III樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯加入95％乙醇100g，攪拌均勻後密封靜置。臨用前加處方量蓖麻油和聚山梨酯-80，攪拌均勻並過4號篩即得腸溶包衣液。
處方2聚丙烯酸II樹脂4g，聚丙烯酸III樹脂2g，鄰苯二甲酸二乙酯2.5g，蓖麻油2g，聚山梨酯-80 2g，95％乙醇加至100ml。
製備同處方1。
5.腸溶包衣液E處方/製備羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯5g，加乙醇溶解至體積100ml，即得5％HPMCP乙醇包衣溶液。
6.腸溶包衣液F處方/製備腸溶型歐巴代(OY-P-7171)5g，用95％乙醇溶液40g溶解後過篩即得腸溶包衣液。
7.腸溶包衣液G處方/製備腸溶型歐巴代(Sureteric)5g，用蒸餾水42g溶解後過篩即得腸溶包衣液。
8.腸溶包衣液H處方/製備聚丙烯酸II樹脂5.5g，聚山梨酯-80 1.6g，聚乙二醇-6000 0.8g鄰苯二甲酸二乙酯0.8ml，蓖麻油1.2ml，食用檸檬黃45mg，95％乙醇加至100ml。
9.過渡層包衣液A處方/製備羥丙基甲基纖維素10g，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯30g，80％乙醇溶解並加至1000ml，攪拌均勻即可。
10.過渡層包衣液B處方/製備羥丙基甲基纖維素8g，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯42g，85％乙醇溶解並加至1000ml，攪拌均勻即可。
11.拋光層包衣液A處方/製備羥丙基甲基纖維素20g，80％乙醇溶解並加至1000ml，攪拌均勻即可。
12.明膠膠片A處方/製備取明膠500g，阿拉伯膠80g，加入600～900ml蒸餾水，於室溫下攪拌加速使明膠膨脹後加熱至55～60℃，使其融熔並過濾，向濾液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，攪拌混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡，，即為膠液。
進一步，將膠液塗於平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發，即為一彈性、韌性適宜的囊材膠片。
13.明膠膠片B處方/製備取明膠500g加入500ml蒸餾水，於室溫下攪拌加速使明膠膨脹後加熱至55～60℃，使其融熔並過濾，向濾液中加入甘油190g、TiO2 2g，攪拌混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡，即為膠液。
進一步，再將膠液塗於平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發，即為一彈性、韌性適宜的白色囊材膠片。
14.腸溶型膠液A和膠片A處方/製備明膠 360g聚丙烯酸樹脂(Eudragit L100-55)90g甘油 180g檸檬酸三乙酯 9g氫氧化銨(30％w/v) 24ml水350ml將聚丙烯酸樹脂溶解於水-氫氧化銨混合體中，然後加入檸檬酸三乙酯，攪拌均勻，另將明膠和甘油混合後加入上述混合體中，充分混合均後於60℃下保溫1～2小時，靜置，即得腸溶型膠液A。
進一步，再將膠液塗於平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發，即為一彈性、韌性適宜的腸溶型膠片A。
15.腸溶型膠液B和膠片B處方/製備明膠 315g聚丙烯酸樹脂(Eudragit L100-55)135g甘油 175g檸檬酸三乙酯 13g氫氧化鈉 22g水320ml將聚丙烯酸樹脂溶解於水-氫氧化鈉溶液中，然後加入檸檬酸三乙酯，攪拌均勻，另將明膠和甘油混合後加入上述混合體中，充分混合均後於60℃下保溫1～2小時，靜置，即得腸溶型膠液B。
進一步，再將膠液塗於平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發，即為一彈性、韌性適宜的腸溶型膠片B。
實施例1.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼228g大豆油或豆磷脂110ml吐溫-40 1.7ml特丁基對苯二酚0.8g明膠膠片A 適量共製成1000粒。
製備將處方量的多烯磷脂醯膽鹼、大豆油(或豆磷脂)置配料桶中水浴加熱至40℃充分攪拌後再依次加入吐溫-40和特丁基對苯二酚，並充分攪拌均質化，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選擇恰當的模具型號，採用模壓法以明膠膠片包裹製成1000粒軟膠囊。
腸溶性處理將上述製備的軟膠囊置於包衣鍋中，先噴入85％乙醇溶液潤溼軟膠囊，然後噴入過渡層包衣液A，使增重0.7％；再噴入腸溶包衣液D，使增重5.5％，即得每粒含多烯磷脂醯膽鹼228mg的腸溶軟膠囊。
拋光處理進一步的，噴入拋光層包衣液A，使增重0.3％，低溫烘乾乾燥，即得含有拋光層的每粒含多烯磷脂醯膽鹼228mg的腸溶軟膠囊。(拋光層在胃液中會溶解脫落而暴露出腸溶層)實施例2.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備同實施例1，但在進行腸溶性處理時採用腸溶包衣液F，並增重5％，其餘不變。
實施例3.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼 114g聚乙二醇400120ml聚乙二醇6000 5g甘油 30ml羧甲基澱粉鈉 7g亞硫酸鈉 1g明膠膠片B 適量共製成1000粒。
製備將處方量的聚乙二醇6000溶於聚乙二醇400，加入處方量的多烯磷脂醯膽鹼，攪拌均勻後加入亞硫酸鈉、羧甲基澱粉鈉的甘油混合液，再混合均勻，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選擇恰當的模具型號，採用模壓法以明膠膠片包裹製成1000粒軟膠囊。
腸溶性處理將上述製備的軟膠囊置於包衣鍋中，先噴入85％乙醇溶液潤溼軟膠囊，然後噴入過渡層包衣液B，使增重1％；再噴入腸溶包衣液B，使增重5.0％；最後噴入拋光層包衣液A，使增重0.5％，低溫烘乾乾燥，即得每粒含多烯磷脂醯膽鹼114mg的腸溶軟膠囊。
實施例4.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼 230g植物油 150ml去氧膽酸鈉 80g十二烷基硫酸鈉 2g維生素E15g明膠膠片A 適量共製成1000粒。
製備將處方量的多烯磷脂醯膽鹼、植物油置配料桶中水浴加熱至40℃充分攪拌後再依次加入維生素E、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉，並充分攪拌均質化，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選擇恰當的模具型號，採用模壓法以明膠膠片包裹製成1000粒軟膠囊。
腸溶性處理對以上軟膠囊用1％的甲醛丙酮溶液浸泡55min，取出用無水乙醇洗至無丙酮味，烘乾，即得得多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊230mg/粒。
實施例5.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼228g豆磷脂110ml吐溫-80 2ml特丁基對苯二酚0.8g腸溶型膠片A 適量共製成1000粒。
製備將處方量的多烯磷脂醯膽鹼、豆磷脂置配料桶中水浴加熱至40℃充分攪拌後再依次加入吐溫-80和特丁基對苯二酚，並充分攪拌均質化，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選擇恰當的模具型號，採用模壓法以腸溶型膠片A包裹製成1000粒軟膠囊，即得每粒含多烯磷脂醯膽鹼228mg的腸溶軟膠囊。
實施例6.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼114g聚乙二醇400 65ml聚乙二醇300 60g甘油 30ml羧甲基澱粉鈉 7g焦亞硫酸鈉1.3g腸溶型膠片B 適量共製成1000粒。
製備將處方量的聚乙二醇400與聚乙二醇300混合後，加入處方量的多烯磷脂醯膽鹼，攪拌均勻後，加入焦亞硫酸鈉、羧甲基澱粉鈉的甘油混合液，再將上述兩混合液混合均勻，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選擇恰當的模具型號，採用模壓法以腸溶型膠片B包裹製成1000粒軟膠囊，即得每粒含多烯磷脂醯膽鹼114mg的腸溶軟膠囊。
實施例7.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼 228g玉米油 100ml甘油 10ml單硬脂酸甘油酯 12g交聯聚維酮 3.5g維生素E10g腸溶型膠片B適量共製成1000粒。
製備將處方量的多烯磷脂醯膽鹼與玉米油混合後，加入處方量的單硬脂酸甘油酯，攪拌均勻後，加入維生素E、交聯聚維酮的甘油混合液，再將上述兩混合液混合均勻，形成粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選擇恰當的模具型號，採用模壓法以腸溶型膠片B包裹製成1000粒軟膠囊，即得每粒含多烯磷脂醯膽鹼228mg的腸溶軟膠囊。
實施例8.多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊及製備軟膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼 100g玉米油 190ml維生素E10g腸溶型膠液B適量製備將處方量的多烯磷脂醯膽鹼、維生素E與玉米油混合均勻後，得到澄明溶液，備用，該澄明溶液將作為軟膠囊的內容物採用滴製法被包埋在明膠囊材中。
調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在50～70℃，調整機頭大小以控制軟膠囊內容物的含量，以10℃的液體石蠟為冷凝液，採用滴製法用明膠囊膠液材將內容物包埋而製得，清洗，即得多烯磷脂醯膽鹼腸溶軟膠囊。
實施例9.多烯磷脂醯膽鹼腸溶硬膠囊及製備硬膠囊處方多烯磷脂醯膽鹼 228g泊洛沙姆 188g澱粉 50g司盤-60 4g二丁基苯酚 0.8g腸溶型空心硬膠囊(1#) 1000粒製備在配料桶中，將處方量的二丁基苯酚和司盤-60加入處方量的多烯磷脂醯膽鹼攪拌混合均勻後，再加入融熔的泊洛沙姆中(水浴加熱使其融熔)，攪拌，再將處方量的澱粉分三批加入，充分攪拌混合均勻，用熱熔注射膠囊灌裝機，定量注射灌裝入l000粒空心硬膠囊中，蓋好膠囊帽，冷卻待定型後膠囊內容物呈粘性固態或半同態，即得每粒含多烯磷脂醯膽鹼228mg的腸溶軟膠囊。
實施例10.
分別取上述實施例l、2、3、4、5、6、7、8、9製備的多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑，在溫度為40±2℃，相對溼度為75±5％的實驗條件下，放置0、1、2、3和6個月後，逐月考察下述指標，並將檢查結果與放置前進行對比，觀察其穩定性。
穩定性考察觀測性狀、崩解時限檢查、微生物檢查等指標，試驗方法參照《中華人民共和國藥典》2005版二部附錄中相應項下的方法操作。各指標的要求為1.性狀軟膠囊為軟質囊材密封內容物，內容物為液態或軟粘態，氣味異，味略苦；硬膠囊為腸溶性膠囊殼灌裝內容物，內容物為軟粘態或粘膏態，味略苦；2.崩解時限鹽酸溶液中檢查2小時，囊殼均不得有裂縫或崩解，在人工腸液中進行檢查，1小時內應全部崩解；3．微生物限度細菌總個數應＜1000個/g；黴菌應＜100個/g；不得檢出大腸埃希菌。
統計結果如下表1
結論由上表可以看出，實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9製備的多烯磷脂醯膽鹼的腸溶製劑，其穩定性良好，符合規定。
權利要求
1.一種藥物組合物，其中含有多烯磷脂醯膽鹼，並且該藥物組合物是通過口服後在腸道內釋放藥物和吸收的，所述的藥物組合物包括腸溶軟膠囊、腸溶硬膠囊、腸溶片劑、腸溶微丸。
2.一種多烯磷脂醯膽鹼的腸溶軟膠囊，由含有多烯磷脂醯膽鹼的液態或軟粘態的內容物和腸溶性的軟質囊材組成。
3.如權利要求2所述，軟膠囊的內容物可以選擇性的含有稀釋劑、助溶劑、乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、穩定劑、分散劑，其中稀釋劑選自植物提取油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇中的一種或幾種；助溶劑選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、去氧膽酸鈉、脫氫膽酸鈉、去氫膽酸鈉中的一種或幾種；乳化劑和助乳化劑選自單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、十二烷基硫酸鈉、二甲基異山梨酯中的一種或幾種；抗氧劑和穩定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素E、維生素C、二丁基苯酚、叔丁基對羥基茴香醚、特丁基對苯二酚、乙二胺四乙酸鹽中的一種或幾種；分散劑選自羧甲基澱粉鈉、聚維酮、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
4.權利要求2、3中任意一項所述的腸溶軟膠囊，其特徵是在軟膠囊壓制定型後，在囊殼外面包腸溶衣，其中軟膠囊囊材的組成主要是膠料、增塑劑、附加劑和水，膠料為明膠、阿拉伯膠中的一種或兩種，增塑劑為甘油、山梨醇、甘氨酸中的一種或兩種；腸溶衣包含腸溶包衣材料和可選擇性使用的增塑劑，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素苯三酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、腸溶歐巴代、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊；選擇性使用的增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇。
5.如權利要求4所述的軟膠囊，在囊殼和腸溶衣層之間可以存在過渡層，在腸溶衣層外可以存在拋光層，其中過渡層組成為用70～95％的乙醇溶液，將5～20重量份的羥丙基甲基纖維素和15～50重量份的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯製成1000體積份的溶液，進行噴塗包裹；拋光層組成為用70～95％的乙醇溶液，將10～30重量份的羥丙基甲基纖維素製成1000體積份的溶液，進行噴塗包裹。
6.權利要求2、3中任意一項所述的腸溶軟膠囊，其特徵是腸溶性的軟質囊材包含明膠、腸溶性材料、水和增塑劑，通過將腸溶性材料與明膠膠液混合併使材料增塑以形成均勻的混合物，進一步製得腸溶性膠片，其中腸溶性材料至少一種選自聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素苯三酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、腸溶歐巴代、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊；增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇。
7.權利要求2、3中任意一項所述的腸溶軟膠囊，其特徵是腸溶性的軟質囊材是在軟膠囊壓制定型後，將明膠外殼在甲醛溶液中進行浸漬操作而形成。
8.一種權利要求2、3中任意一項所述的腸溶軟膠囊的製備方法，包括將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用明膠膠殼包裹並在囊殼上包腸溶衣，或者將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用腸溶型的明膠囊殼包裹，或者將含有多烯磷脂醯膽鹼的內容物用明膠膠殼包裹後再進一步用甲醒浸漬。
9.根據權利要求8所述，採用壓製法和滴製法製備軟膠囊。
10.一種多烯磷脂醯膽鹼腸溶型的硬膠囊，其特徵在於將一定量的多烯磷脂醯膽鹼及適當的可藥用載體製成均勻的軟粘態膏體、固體粉末或顆粒，灌裝於空心的腸溶硬膠囊中而製成。
全文摘要
本發明提供一種藥物組合物，其中含有多烯磷脂醯膽鹼，並且該藥物組合物是通過口服後在腸道內釋放藥物和吸收的，以及上述藥物組合物的製備方法，該藥物組合物的劑型為腸溶軟膠囊、腸溶硬膠囊、腸溶片劑、腸溶微丸，等等，優選的劑型為腸溶軟膠囊、腸溶硬膠囊。該組合物在腸道中溶解，避免了胃酸對多烯磷脂醯膽鹼活性成份的影響，也避免了長期服藥對胃環境的影響而產生噁心、惡油、嘔吐、上消化道和胃部不適等副作用，而且改變了普通口服製劑的吸收程序和狀態，達到了腸部釋放和集中吸收的目的，不僅能改善製劑的生物利用度，也可使食物對腸溶製劑藥物效能的影響大大減小。
文檔編號A61K47/12GK101045062SQ200710100460
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月8日 優先權日2007年2月4日
發明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻