帕利哌酮的製備方法
2023-06-06 17:21:16
專利名稱：帕利哌酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學，具體涉及抗精神分裂症藥物帕利哌酮(paliperidone，又名 9-羥基利培酮)的一種新製備方法。
背景技術：
帕利哌酮，化學名3-[2-[4- (6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)哌啶基]乙 基]-7-羥基-4-甲基-1，5-二氮雜雙環[4. 4. 0]癸_3，5-二烯-2-酮，屬於苯並異噁唑衍 生物類的5-HT拮抗劑，是利培酮的活性代謝物。其緩釋口服製劑在美國以^wega商品名 上市，用於治療精神分裂症。有關帕利哌酮的製備方法的報導很多，用於工業化製備的方法主要有 6-氟-3- (4-哌啶基)-1，2-苯並異噁唑(化合物3)與3- (2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫_9_羥 基2-甲基-4H-吡啶並[l，2-a]_嘧啶-4-酮(化合物2)進行縮合反應得到帕利哌酮(化 合物1)，見下列反應式
權利要求
1.帕利哌酮的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟(1)鹼水製備將鹼溶於水，備用；(2)高比重鹼水製備在50°C 95°C下，將鹽溶於步驟(1)製備的鹼水，備用；(3)步驟( 製備的高比重鹼水放入反應器中，加入陰離子表面活性劑，充分攪拌分散；(4)向反應器中，投入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯並異噁唑化合物3與3- (2-氯乙 基)-6，7，8，9-四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶並[1，2_a]-嘧啶-4-酮化合物2 ；(5)在50°C 95°C，攪拌反應3 12小時；(6)反應結束後，冷卻，濾出帕利哌酮，用適量的水洗滌固體，60°C乾燥得到帕利哌酮。
2.根據權利要求1所述帕利哌酮的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)製備鹼水使用 的鹼性物質選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰；鹼性物質用量與 化合物2摩爾比為1-10 1。
3.根據權利要求2所述方法，其特徵在於，所述鹼性物質用量與化合物2摩爾比為 2-5 1。
4.根據權利要求1所述帕利哌酮的製備方法，其特徵在於，所述步驟( 的鹽選自氯化 鉀、硫酸鉀、碳酸鉀、C1^4的羧酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、碳酸鈉、CV4的羧酸鈉、氯化鋰、硫酸鋰、 碳酸鋰或Cy的羧酸鋰中的一種或多種的混合物。
5.根據權利要求4所述方法，其特徵在於，所述鹽選自氯化鉀、碳酸鉀、氯化鈉或碳酸 鈉中的一種或多種的混合物。
6.根據權利要求4所述方法，其特徵在於，所述鹽的用量依據水的用量和鹼水中溶質 的含量來確定，但最終要求達到100克水中溶入的全部溶質的質量不少於25克。
7.根據權利要求1所述帕利哌酮的製備方法，其特徵在於，所述步驟(3)陰離子表面 活性劑選自硬脂酸酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、十八烷基磺酸、十六烷基磺酸、十二烷基磺酸、 十二烷基苯磺酸的鈉、鉀或鋰鹽。
8.根據權利要求6所述方法，其特徵在於，所述步驟(3)陰離子表面活性劑用量為化合 物3和化合物2的混合物重量的0-15%。
9.根據權利要求1所述帕利哌酮的製備方法，其特徵在於，所述步驟C3)高比重鹼水的 用量是3-(2-氯乙基)-6，7，8，9_四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶並[1，2_a]_嘧啶-4-酮 與6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯並異噁唑混合物重量的4-10倍重量。
全文摘要
本發明公開了帕利哌酮(又名9-羥基利培酮)的一種製備方法。6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯並異噁唑與3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶並[1，2-a]-嘧啶-4-酮，在高比重鹼性鹽水溶液中，在陰離子表面活性劑存在下，可高收率製備帕利哌酮。本發明縮合反應收率達到了75％～95％，化合物2的水解副反應明顯減少，操作簡便，宜於工業化生產。
文檔編號C07D471/04GK102127075SQ20101059451
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月16日 優先權日2010年12月16日
發明者屠永銳, 沈徵, 葛旭東, 葛紀龍, 董秀忠 申請人:常州市第四製藥廠有限公司