一種含穀氨醯胺的複方組合物及其用途的製作方法

2023-06-06 19:29:31

專利名稱：一種含穀氨醯胺的複方組合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含穀氨醯胺的複方組合物，尤其涉及一種用於治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療後)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙的患者的含穀氨醯胺的複方組合物及其用途。
背景技術：
嚴重創(燒)傷，大手術等危重病人以及腫瘤病患者的營養支持已成為決定臨床治療效果的重要原因，對危重病人的營養支持並非是單純地提供營養，而是強調一些特殊營養物質在危重病人治療中的作用，認為通過提供某些特殊營養物質，利用其藥理學作用，保護腸道生理功能，以治療和調節機體的代謝，從而提高危重病人救治成功率。
穀氨醯胺(Glutamine，Gln)是腸道黏膜細胞代謝必需的營養物質，是合成胺基酸、蛋白質、核酸和許多其它生物分子的前體物質，在肝、腎、小腸和骨骼肌代謝中起重要的調節作用，對維持腸道黏膜上皮結構的完整性也起著十分重要的作用，因此穀氨醯胺已廣泛應用於臨床。目前，國內上市的穀氨醯胺製劑有顆粒劑、膠囊等。其中，穀氨醯胺顆粒(商品名安凱舒)主要用於預防和治療由於穀氨醯胺缺乏或需求增加導致機體穀氨醯胺缺乏而引起的腸道黏膜屏障功能受損和免疫功能低下，適用於燒傷、創傷、大手術(包括腫瘤病人手術)後需要補充穀氨醯胺病人，包括那些處於分解代謝和高代謝狀況的病人的輔助治療用藥。
但臨床使用穀氨醯胺時常有不良反應，即便秘，發生率為1~2％。便秘會導致腸道內使有毒物質蓄積，增加肝臟的負擔。
因此，是否能找到一種藥物既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題，是臨床藥理專家、臨床醫師及患者共同關心的問題。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中存在的問題，提供一種既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題的含穀氨醯胺的複方組合物及其用途。
所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，含有重量比為2～12∶1的穀氨醯胺和泛酸衍生物。
所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其中，穀氨醯胺與泛酸衍生物的重量比為4～8∶1。
所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其中，穀氨醯胺與泛酸衍生物的重量比為4∶1。
上述一種含穀氨醯胺的複方組合物，穀氨醯胺和泛酸衍生物兩種有效組分的總重量百分含量為20-100％，優選40-98％，更優選50-90％。
所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其中，該泛酸衍生物為泛醇、泛硫乙胺或者泛酸鈣。
本發明組合物製備的藥物製劑的形式為固體製劑，包括片劑、顆粒劑、散劑、膠囊等，不同劑型的輔料和生產工藝採用現有公知技術，在此不再贅述。
所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物的用途，即該組合物在製備治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療後)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙藥物中的應用。
本複方組合物推薦量(按主藥計)15g-30g/人/天。
穀氨醯胺(Glutamine，Gln)是一種特殊的營養物質，也是體內含量最豐富的非必需胺基酸，實驗和臨床研究表明(1)穀氨醯胺可促進蛋白合成，減少蛋白分解，是腸黏膜上皮細胞、腎小管上皮細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和成纖維細胞等的主要能源物質；(2)穀氨醯胺可明顯增加門靜脈血流量，減輕創傷、燒傷及休克早期由於缺血缺氧導致的內臟損害；(3)穀氨醯胺可改善創傷、燒傷及大手術後腸道免疫及屏障功能，促進腸道對葡萄糖、脂肪及胺基酸的吸收，增加腸道分泌型IgA(S-IgA)的產生，減少腸道內毒素/細菌易位，減輕全身感染；(4)穀氨醯胺可維護腸道黏膜結構，明顯增加創傷後腸黏膜厚度、隱窩深度、黏膜溼重、含氮量以及DNA、RNA含量。
泛酸化學名為右旋-N-(α，γ-二羥基-β，β-二甲基丁醯)-β-氨基丙酸，是水溶性維生素B族的一種。泛酸是輔酶A前體物質，進入體內通過轉化為輔酶A，再經過乙醯化生成為乙醯輔酶A、參與三羧酸循環中草醯乙酸的乙醯化，促進作為神經刺激傳導不可缺少的乙醯膽鹼的生成，並促進其它乙酸、芳香族胺、氨基葡萄糖、胺基酸等體內重要物質的乙醯化，從而有效地促進胃腸道蠕動。因游離泛酸對熱、酸和鹼均不穩定，極易吸溼，因此其應用通常使用穩定性好的衍生物，如泛醇、泛酸鈣、泛硫乙胺等。
泛醇化學名為右旋-N-(α，γ-二羥基-β，β-二甲基丁醯)-β-氨基丙醇，俗名維生素原B5。泛醇是泛酸的同效物，進入人體內能轉化成泛酸起作用。國外已上市的泛醇製劑有藥膏、針劑、片劑、滴液、糖漿等。泛醇單方針劑主治手術後腸運動不全，麻痺性腸塞絞痛、慢性便秘、肝病、防止鏈黴素治療引起的聽覺障礙等。國外日本、臺灣等國家或地區已上市泛醇單方針劑。
泛酸鈣化學名為右旋-N-(α，γ-二羥基-β，β-二甲基丁醯)-β-氨基丙酸鈣，俗名為維生素B5。泛酸鈣進入體內後可釋放出泛酸和鈣元素，泛酸進入輔酶A合成通路轉化成輔酶A後起作用。國內外已上市了很多泛酸鈣單方和複方製劑，以口服為主。單方製劑大多適用於泛酸缺乏症，而與二甲矽油等組分配伍的複方製劑適用於胃腸脹氣，與比沙可啶、番瀉葉等配伍時可治療便秘。
泛硫乙胺是泛醯巰基乙胺二硫化物，其分子結構更接近輔酶A，在體內比泛酸更容易轉化成輔酶A。泛硫乙胺能促進腸道運動，文獻報導，對各種無力性便秘的排便次數、便形狀等進行雙盲試驗時，有效率為72.4％；對各種慢性便秘患者進行臨床試驗時，基本有效率為81.4％。國內外都已上市泛硫乙胺口服膠囊，便秘是其適應症之一。
泛酸鈣、泛醇和泛硫乙胺雖然分子結構不同，其活性和應用存在著差異，但進入體內都轉化成輔酶A而產生作用，因此其臨床應用也有相似之處，如都可用於製備促進腸蠕動製劑。
穀氨醯胺和泛酸衍生物都作用於腸道，兩者對腸黏膜上皮細胞生長都有促進作用，但在對腸道功能的保護上各具特點，穀氨醯胺更側重於營養底物的提供以及腸黏膜屏障的保護，而泛酸衍生物則能有效地促進腸道蠕動，維護腸道運動功能。將穀氨醯胺和泛酸衍生物配伍使用，既維護了腸道功能，為腸道提供營養，又促進了腸道蠕動，解決了大劑量穀氨醯胺可導致患者便秘的不足，使腸道由「疲憊病態」向「健康運動」發展。二者優勢互補，相得益彰，臨床可用於腸道功能障礙的治療，既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本發明作詳細說明，並通過動物藥效學實驗進一步說明本發明的有益效果。
實施例1 穀氨醯胺-泛醇顆粒劑(1000包)

將處方量的泛醇加β-環糊精，研磨30分鐘，使其充分包結備用，其他原輔料混合粉碎過100目篩，再與泛醇包結物混合均勻，加入12％聚維酮K-30水溶液製成軟材，用14目篩制溼顆粒，60℃乾燥，12目篩整粒後，噴入適量的桔子香精即得。
實施例2 穀氨醯胺-泛硫乙胺膠囊劑(1000粒)

將處方量的泛硫乙胺用適量乙醇稀釋，穀氨醯胺及其它輔料混勻，再與泛硫乙胺乙醇液混合均勻，加入12％聚維酮K-30水溶液(或不加)製成軟材，制粒，乾燥，整粒，裝膠囊，即得。
實施例3 穀氨醯胺-泛酸鈣片劑(1000片)

原輔料充分混合均勻，加入10％聚維酮K-30水溶液製成軟材，制粒，乾燥，整粒，壓片，即得。
試驗一 穀氨醯胺-泛醇顆粒劑毒理試驗1材料與方法受試物穀氨醯胺-泛醇顆粒劑、穀氨醯胺、泛醇按本發明實施例1第2個配方生產得到的穀氨醯胺-泛醇顆粒劑，即穀氨醯胺與泛醇的重量比為4∶1，由浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供；穀氨醯胺和泛醇分別由江蘇神華藥業有限公司和浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供。
批號穀氨醯胺-泛醇顆粒劑050201；泛醇20041101；穀氨醯胺200404016。
配製方法和保存條件灌胃藥物即配即用，泛醇、穀氨醯胺及穀氨醯胺-泛醇顆粒最大濃度均為0.5g/ml；靜脈給藥(泛醇、穀氨醯胺)將其溶於水，最大濃度分別為0.3g/ml、25mg/ml，泛醇溶液採用高溫消毒滅菌，穀氨醯胺溶液採用慮器過濾除菌，4℃保存，一周內使用，用前復溫至37℃。
試驗動物採用兩種動物模型，KM小鼠和Beagle犬。其中KM小鼠由第三軍醫大學實驗動物中心提供，合格證書SCXK(川)2004-16號。Beagle犬由成都中國科學院動物所提供，合格證書SCXK(川)2004-15號。小鼠餵養觀察1周，Beagle犬觀察2周後用於試驗，試驗前驅蟲2次。
小鼠體重18～20g；Beagle犬體重6～7kg。
試驗方法試驗分為單方試驗和複方試驗，均採用兩種動物模型。分為小鼠穀氨醯胺、泛醇灌胃組和靜脈注射組及泛谷顆粒灌胃組；Beagle犬穀氨醯胺、泛醇灌胃組和靜脈注射組及穀氨醯胺-泛醇顆粒灌胃組；加上溶劑對照組，共7組。每組小鼠20隻，Beagle犬6隻，共用小鼠140隻，Beagle犬42隻，雌雄各半。
2 試驗結果給藥前禁食一夜(不禁水)，各組小鼠和Beagle犬分別按表1的劑量給藥，口服給藥採用灌胃法，小鼠靜脈給藥採用尾靜脈注射法，Beagle犬則採用前肢頭靜脈注射法。連續觀察14天，每天自由進水進食，逐日觀察動物出現的毒性反應和死亡情況。試驗分組及給藥劑量參見表1。
表 試驗分組及給藥劑量

所有小鼠和Beagle犬給藥後，動物的外觀、行為活動、對刺激反應、精神狀態、食慾、大小便、背毛、膚色、心率、呼吸等均無異常，鼻、眼、口腔也無異常分泌物，體重無明顯變化，全部動物均未出現死亡。
3試驗結論小鼠靜脈注射泛醇的MTD＞7.5g/kg、穀氨醯胺的MTD＞625mg/kg；Beagle犬則分別為MTD＞1.5g/kg，MTD＞125mg/kg。小鼠灌胃泛醇、穀氨醯胺、穀氨醯胺-泛醇顆粒的MTD＞20g/kg；而Beagle犬MTD＞10g/kg。小鼠使用穀氨醯胺-泛醇顆粒的MTD大於臨床擬用劑量(0.5g/kg)40倍，Beagle犬使用劑量大於臨床擬用劑量20倍，足見其毒性甚微。本試驗結果顯示，使用穀氨醯胺-泛醇顆粒較單獨給予泛醇和穀氨醯胺其最大耐受量沒有改變，未見新的毒性反應，毒性也沒有增加。
試驗二 穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠主要藥效學試驗1材料與方法受試物穀氨醯胺-泛醇顆粒劑、泛醇、穀氨醯胺按本發明實施例1第2個配方生產得到的穀氨醯胺-泛醇顆粒劑，即穀氨醯胺與泛醇的重量比為4∶1，由浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供；對照物穀氨醯胺和泛醇分別由江蘇神華藥業有限公司和浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供。
試驗動物清潔級SD大鼠，體重220±20g，雌雄各半，由第三軍醫大學野戰外科研究所實驗動物中心提供，SCXK(渝)20020003號。
試驗方法SD大鼠致傷傷前禁食12小時，背部脫毛後用3％凝固汽油燃燒25秒，造成大鼠30％III度燒傷。致傷後立即給予40ml/kg乳酸林格氏液腹腔注射抗休克。傷後4h開始灌餵藥物，每天劑量分2次餵完，連續7天。
將穀氨醯胺-泛醇顆粒劑與燒傷組、單方泛醇組、單方穀氨醯胺組及正常組比較，觀察穀氨醯胺-泛醇顆粒劑的主要藥效學2 試驗結果2.1穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸推進指數的影響表.燒傷SD大鼠小腸推進指數的變化

小腸推進指數是一個比較直觀的觀察腸道蠕動功能檢測指標之一，也是比較常用的觀察腸道運動功能的方法之一。實驗結果表明燒傷後7天，SD大鼠小腸推進指數降低，腸蠕動減慢，單純給予穀氨醯胺不能促進腸蠕動的恢復，反而使腸蠕動減慢，給予穀氨醯胺-泛醇顆粒劑後，腸推進指數明顯增加(P＜0.01)，甚至接近正常水平(P＞0.05)，說明穀氨醯胺-泛醇顆粒劑能促進燒傷後SD大鼠的腸蠕動功能，而且優於兩個單方組。
2.2穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠血漿乙醯膽鹼的影響表.燒傷SD大鼠血漿乙醯膽鹼含量的變化

乙醯膽鹼是促進胃腸道運動的主要神經遞質，泛醇在體內代謝生成乙醯輔酶A，是合成乙醯膽鹼的重要物質。本實驗結果表明燒傷後7天，SD大鼠血漿乙醯膽鹼較正常組明顯降低(P＜0.01)，單純給予穀氨醯胺對乙醯膽鹼含量沒有明顯作用(P＞0.05)，而泛醇組與穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組的乙醯膽鹼含量明顯升高(P＜0.01)，其中穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組升高更為明顯(P＜0.01)，與正常組無明顯差異(P＞0.05)，明顯優於穀氨醯胺組，也高於單純泛醇組。
2.3穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠血漿二胺氧化酶(DAO)的影響表.穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠血漿DAO含量的變化

DAO是腸黏膜的標誌性酶之一，當腸黏膜通透性增高時，其在血漿中的含量增加，是表示腸黏膜通透性的指標之一。本試驗表明燒傷後7天，SD大鼠血漿DAO較正常組明顯升高，泛醇、穀氨醯胺組及穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組的DAO含量雖仍高於正常組，但明顯低於燒傷組(P＜0.01)，其中穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組較單純穀氨醯胺組及泛醇組明顯降低(P＜0.05)，說明腸道損傷輕於泛醇組，也略輕於穀氨醯胺組。
2.4穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸黏膜蛋白的影響表.穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸黏膜蛋白含量的影響

腸黏膜蛋白含量可以間接的表示腸道黏膜損傷的程度，腸黏膜損傷越嚴重其黏膜蛋白含量越低。實驗結果表明，燒傷SD大鼠傷後7天，腸黏膜蛋白含量明顯降低(P＜0.01)，給予穀氨醯胺-泛醇顆粒劑、穀氨醯胺及泛醇後均可明顯升高燒傷後SD大鼠腸黏膜蛋白含量(P＜0.01)，其中穀氨醯胺組與穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組的蛋白含量與正常組無顯著性差異(P＞0.05)，但穀氨醯胺-泛醇顆粒劑仍高於兩單方組，尤其是泛醇組。說明穀氨醯胺-泛醇顆粒劑及穀氨醯胺有明顯的維護腸道黏膜正常的作用。
2.5穀氨醯胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸黏膜形態學的影響

3試驗結論根據主要藥效學的研究，穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組比燒傷組有明顯促進腸道屏障與運動功能的作用，減輕腸道的損傷程度，達到顯著性差異(P＜0.01)，說明具有明顯的藥效作用。
穀氨醯胺-泛醇顆粒劑組與兩個單方組(單方穀氨醯胺組與單方泛醇組)，從所檢測的指標及病理變化比較，更具有保護腸道黏膜功能及促進腸道蠕動的功能，說明複方製劑較單方有明顯的協同作用，其療效也明顯優於兩個單方組。
此外，對實施例1中其它二個配方及實施例2、3製得的藥物分別進行上述同樣的毒理試驗和燒傷SD大鼠主要藥效學試驗。毒理試驗表明，使用上述藥物較單獨給予泛醇和穀氨醯胺其最大耐受量沒有改變，未見新的毒性反應，毒性也沒有增加。燒傷SD大鼠主要藥效學試驗結果與上述試驗基本相同，所述的藥物與兩個單方組(單方穀氨醯胺組與單方泛醇組)，從所檢測的指標及病理變化比較，更具有保護腸道黏膜功能及促進腸道蠕動的功能，說明複方製劑較單方有明顯的協同作用，其療效也明顯優於兩個單方組。
權利要求
1.一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於含有重量比為2～12∶1的穀氨醯胺和泛酸衍生物。
2.如權利要求1所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於穀氨醯胺與泛酸衍生物的重量比為4～8∶1。
3.如權利要求1所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於穀氨醯胺與泛酸衍生物的重量比為4∶1。
4.如權利要求1所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於該泛酸衍生物為泛醇。
5.如權利要求1所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於該泛酸衍生物為泛硫乙胺。
6.如權利要求1所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於該泛酸衍生物為泛酸鈣。
7.如權利要求1所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，其特徵在於所述的組合物藥劑為片劑、顆粒劑、散劑或膠囊中的一種。
8.權利要求1～7任一權利要求所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物的用途，其特徵在於該組合物在製備治療創傷引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙藥物中的應用。
全文摘要
一種含穀氨醯胺的複方組合物，尤其涉及一種用於治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療後)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙的患者的含穀氨醯胺的複方組合物及其用途。所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物，含有重量比為2～12∶1的穀氨醯胺和泛酸衍生物。所述的一種含穀氨醯胺的複方組合物的用途，即該組合物在製備治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療後)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙藥物中的應用。所述的含穀氨醯胺的複方組合物既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題。
文檔編號A61P1/00GK1785169SQ20051006104
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月10日 優先權日2005年10月10日
發明者過鑫富, 尤忠義, 徐加廣 申請人:浙江杭州鑫富藥業股份有限公司