施用羅替戈汀的改良透皮遞藥系統的製作方法

2023-06-06 22:36:21 4

專利名稱：施用羅替戈汀的改良透皮遞藥系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及針對羅替戈汀(Rotigotine)的改良透皮遞藥系統。而且，本發明涉及 採用透皮遞藥系統的治療方法。
背景技術：
迄今為止，已描述了多種用於施用羅替戈汀的透皮遞藥系統(TDS)。WO 94/07468 公開了在兩相基質中包含鹽酸羅替戈汀作為活性物質的TDS，所述基質主要由作為連續相 的疏水性聚合物材料和包含於其中的分散親水相構成，其中分散相主要包含藥物和二氧化 矽水合物。所述二氧化矽據稱能提高TDS對親水性鹽的最大可能負載量。此外，W094/07468 的製劑通常含有附加的疏水性溶劑、滲透促進物質、分散劑和尤其用來乳化親脂性聚合物 相中活性組分含水溶液的乳化劑。採用該系統製備的TDS已經在健康受試者和帕金森氏病 患者中進行了實驗。然而，並未獲得滿意的血藥水平。W099/49852中已經公開了更多種TDS。用於該專利申請中的TDS包括背層(對基 質成分為惰性)、包含有效量鹽酸羅替戈汀或羅替戈汀的自粘性基質層(其包含相當多質 量的鹽酸羅替戈汀(> 5% w/w))，和用前除去的保護膜。基質系統由非水性聚合物粘著系統(基於丙烯酸酯或矽酮)組成，其中羅替戈汀 的溶解度至少為5%w/w。所述基質基本上不含無機矽酸鹽顆粒。然而，即使是W099/49852 中描述的TDS在藥物通過人皮膚的可得到的通量率方面仍存在一些問題。在根據W094/07468和很多相關申請的TDS中，使用被動擴散膜。然而，由於皮膚被認為是對於大多數藥物非常有力的屏障，所述類型的膜控系統 在實施透皮遞送表現出非常高的皮膚通透性的活性物質時或多或少地會受到限制。此外， 與超過數日的接觸遞送相似，其要符合藥物釋放動力學上的特殊要求。

發明內容
本發明的目的是控制(即導向/操控)羅替戈汀從藥物貯存池到達和通過皮膚的 輸送，由此提高羅替戈汀通過TDS/皮膚界面的通量。本發明的進一步的目的和方面是提供TDS中聚合物基質的適宜組合物和製備方 法，所述TDS能通過下述方式增強羅替戈汀到達和通過皮膚的遞送(i)防止在皮膚中根據其PKa值而被離子化的藥物部分從皮膚組織至TDS的返擴 散，(ii)不僅經由通常更親脂性的途徑(例如細胞間的)還通過親水性孔(例如外泌汗腺)而提供活性化合物通過角質層的連續遞送。發明概述通過提供TDS來達到這些目的，所述TDS包括對基質組分為惰性的背層、包含羅替 戈汀的自粘性基質和使用前被去除的保護性的箔片或薄片，其特徵在於所述自粘性基質包含固體或半固體半透性聚合物(1)其中已摻入游離鹼形式的羅替戈汀，(2)其用羅替戈汀飽和並以基質中的大量微貯存池包含所述羅替戈汀，(3)其對於羅替戈汀的游離鹼是高度可透過的，(4)其對於質子化形式的羅替戈汀是不可透過的，(5)其中微貯存池的最大直徑小於基質的厚度。


圖1顯示了半透性基質中羅替戈汀的質子化對藥物吸收的影響。圖2顯示了半透性基質中微貯存池的尺寸分布對藥物吸收的影響。圖3顯示了半透性基質中質子化形式的羅替戈汀的量的降低以及微貯存池尺寸 的降低對藥物吸收的影響。圖4顯示了常規TDS的顯微鏡成像圖。圖5顯示了根據本發明的TDS的顯微鏡成像圖。圖6顯示了半透性基質中質子化形式的羅替戈汀量的降低以及微貯存池尺寸的 降低對藥物體外皮膚透過的影響。圖7顯示了本發明的TDS和基於丙烯酸酯的TDS的羅替戈汀體外皮膚透過的比較。發明詳述本發明提供了用於羅替戈汀的TDS，其能提供羅替戈汀通過TDS/皮膚界面的高度 穩定狀態的通量率。令人驚奇地發現了具有包含羅替戈汀的矽酮類粘合劑基質的TDS的藥物釋放特 性可通過(1)最小化以質子化形式(鹽形式)存在的羅替戈汀的量；(2)將羅替戈汀摻入包含固體或半固體半透性聚合物的自粘性基質內的大量微貯 存池中，而得以顯著地增強。圖1，2和3中顯示了上述措施對體內羅替戈汀藥物釋放特性的影響。對於根據本 發明的樣本，體內相對藥物吸收最高；增加TDS中微貯存池的大小和/或藥物鹽殘留的量導 致較慢的初始藥物釋放。基於上述發現，完成了本發明。當使用TDS(根據本發明)時，可以實現羅替戈汀從矽酮基質向最外皮膚層中的高 度轉移。因此，可以提供足以合理地期望採用這些具有較小副作用的藥物進行有效治療的 羅替戈汀血漿值。包含於根據本發明的TDS中的藥物是5，6，7，8_四氫_6_[丙基-[2_(2_噻吩基)
4乙基]氨基]-1-萘酚(INN:羅替戈汀)。羅替戈汀是多巴胺D2受體拮抗劑，其可用於例如 治療帕金森氏病。應當理解的是，本申請上下文中的術語「治療」是指治療或緩解疾病的症狀。治療 可以是治療性的或預防性的。本領域技術人員應理解羅替戈汀以多種異構體形式存在。應當理解任何單一異構 體或不同異構體的混合物均可用於根據本發明的TDS中。因此，可以使用羅替戈汀的S-或 R-對映體或外消旋物或任何其它對映體的混合物。根據本發明的TDS的自粘性基質中分布的大量微貯存池中包含至少部分羅替戈 汀。這並非排除且正常情況下甚至意指羅替戈汀的特定部分以其飽和濃度分散於基質的 固體或半固體半透性聚合物中。本說明書中，「微貯存池」應被理解為粒狀，空間上和功能上分離的隔室，其中包含 分散於自粘性(聚合物)基質中的純藥物或藥物和結晶抑制劑的混合物。自粘性基質優選 包含IO3 IO9個微貯存池/cm2表面，特別優選的是IO6 IO9個微貯存池/cm2羅替戈汀以其游離鹼形式摻入自粘性基質中。這並非完全排除在最終TDS中存在 某些殘留鹽形式的羅替戈汀。然而，包含於最終TDS的自粘性基質中的鹽形式的羅替戈汀 的量應優選低於5%，更優選低於2%，尤其是低於(w/w)。如果羅替戈汀以其質子化(鹽)形式存在於自粘性基質，則其不能被自粘性基 質釋放。因此，鹽形式的羅替戈汀的量可通過實施藥物溶出試驗進行確定，所述藥物溶出 試驗依據美國藥典(United StatesPharmacopeia/New Formulary (USP25/NF20), Chapter 724〃 DrugRelease「 , United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 20852，USA(2002))所描述Paddle over Disk方法，所述試驗採用如下條件溶解基質 900ml磷酸鹽緩衝液pH 4. 5 ；溫度調整至32士0. 5°C;攪拌槳轉速50rpm ；取樣時間分別為 0. 5，1，2和3小時。洗脫的羅替戈汀濃度的增加可用於計算基質中未質子化羅替戈汀的量。可通過降低包含藥物和有機溶劑的混合物的水含量而降低鹽形式羅替戈汀的量。 在本發明特別優選的實施方案中，在製備期間優選將水含量降至低於質量的0. 4% (w/w)， 更優選低於0. 1%。在製備TDS之前，可實施分離固體形式的羅替戈汀的游離鹼形式的更進一步的步 驟，可為了降低羅替戈汀的鹽形式的量而實施。如果通過中和酸加成鹽在製備TDS期間原 位製備羅替戈汀的游離鹼，離子化藥物形式的特定殘餘將殘留在聚合物基質中(通常> 5% (w/w)，至多達到大約10%)。因此，所述原位製備游離鹼形式一般不適於實施本發明。微貯存池的最大直徑小於基質的厚度，優選達到基質厚度的70%，特別優選是基 質厚度的5 60%。例如厚度為50 μ m的基質對應的微貯存池最大直徑優選為至多35 μ m 的範圍內。術語「最大直徑」應被理解為微貯存池在一個軸(x-、y_或ζ-軸)上的最大直 徑。對本領域技術人員來說在球體直徑的情況下，最大直徑對應於微貯存池的直徑。然而， 在非球形(即不同幾何學形狀)的微貯存池的情況下，χ-, y-和ζ-軸可能會有很大差異。微貯存池在基質的橫截面方向上的最大直徑(即在釋放表面和背層之間)小於基 質厚度，故此避免了皮膚和包含羅替戈汀的鹼性微貯存池之間的直接接觸，即使根本沒有 預防。由於皮膚具有微酸性PH，故皮膚和基質內微貯存池的直接接觸導致羅替戈汀的質子 化，由此降低基質的半通透性。
在本發明具體的優選實施方案中，包含分布於基質中的羅替戈汀的微貯存池的平 均直徑是負載藥物的自粘性基質厚度的1 40%，更優選1 20%。例如厚度為50 μ m的 基質對應的微貯存池平均直徑優選為0. 5 20 μ m。術語「平均直徑」是指全部微貯存池的 X，y，ζ-平均直徑的平均值。靶顆粒尺寸可通過固體含量和包含藥物的塗覆物的粘度進行調整。微貯存池的最大和平均直徑以及自粘性基質每表面積的微貯存池數量可按下述 進行確定微貯存池的最大和平均直徑以及自粘性基質每表面積的微貯存池數量可按下述 進行確定從TDS上除去釋放襯，然後用光學顯微鏡(裝備了 Basler A 113C型照像機的 DM/RBE型Leica顯微鏡)檢測游離的粘合劑表面。採用顯微鏡以200X的放大率通過附帶 的偏振光分析實施檢測。採用軟體Nikon Lucia_Di，4.21版實施圖像分析，結果得到每個 樣品的平均和最大直徑。本發明的TDS是「基質」型的。在所述基質型TDS中，藥物分散於聚合物層中。最 簡單形式的基質型TDS包括一相(單層)基質。其包括背層、包含活性製劑的自粘性基質 和在用前除去的保護箔片或薄片。更複雜的形式包括多層基質，其中在一層或多層非粘合性基質中可包含藥物。本 發明的TDS優選是一相(單層)基質系統。自粘性基質的固體或半固體半透性聚合物必須滿足如下條件1.具有對游離鹼形式的羅替戈汀的充分溶解性和通透性。2.具有對質子化形式的羅替戈汀的不透性。在本發明特別優選的實施方式中，自粘性基質不含能吸收TDS/皮膚界面上羅替 戈汀的鹽的顆粒。能吸收TDS/皮膚界面上羅替戈汀的鹽的顆粒的實例包括二氧化矽。所 述能吸收TDS/皮膚界面上羅替戈汀的鹽的顆粒可表現為對游離鹼形式的藥物的擴散屏障 並可導致形成產生自粘性基質對質子化形式的羅替戈汀的部分通透性的通道。因此所述實 施方式不利於實施本發明。本發明的TDS的自粘性基質包含固體或半固體半透性聚合物。該聚合物通常是壓 敏粘合劑(PSA)或所述粘合劑的混合物。該壓敏粘合劑形成其中摻入活性成分和TDS其它 組分的基質。本發明所使用的粘合劑優選是可藥用的，在某種意義上說其對皮膚是生物相容性 的、非致敏性的和非刺激性的。用於本發明的特別有益的粘合劑應進一步符合如下條件1.在有溼氣或出汗的情況下，在正常溫度變化範圍內，可保持其粘合和共粘合特 性，2.與羅替戈汀，以及製劑中所用的其它賦形劑有優良相容性。雖然本發明中可使用不同類型的壓敏粘合劑，優選使用同時具有對藥物和水都為 低吸收力的親脂性粘合劑。特別優選地，粘合劑的溶度參數低於羅替戈汀的溶度參數。用 於本發明的TDS的所述優選壓敏粘合劑是矽酮型壓敏粘合劑。用於本發明的TDS的特別優 選的壓敏粘合劑是形成可溶性縮聚的聚二甲基矽氧烷(PDMS)/樹脂網絡類型的粘合劑，其 中羥基被例如三甲基矽烷基(TMS)封端。該類粘合劑優選是Dow Corning生產的BIO-PSA 矽酮壓敏粘合劑，特別是具有Q7-4201和Q7-4301品質的產品。然而，還可以使用其它矽酮 粘合劑。
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在另一且特別優選的方面中，將兩種或多種矽酮粘合劑用作主要粘合組分。如果 所述矽酮粘合劑的混合物包括含有聚矽氧烷及樹脂的高粘性矽酮壓敏粘合劑和含有聚矽 氧烷及樹脂的中等粘性矽酮型壓敏粘合劑的混和，將是有利的。粘度是指能使粘合劑在輕壓下經短暫接觸而與另一材料的表面形成結合的特 性(參見例如"Pressure Sensitive Tack of AdhesivesUsing an Inverted Probe Machine " , ASTM D2979-71 (1982) ；H. F. Hammond in D. Satas " Handbook of Pressure Sensitive AdhesivesTechnology " (1989),第二版，第四章，Van Nostrand Reinhold, NewYork,38 頁)。矽壓敏粘合劑的中等粘度是指於另一材料的表面的直接結合弱於高粘度矽粘合 劑。中等粘度的粘合基的平均樹脂/聚合物比率約為60/40，而高粘度的粘合基的平均樹 脂/聚合物比率約為55/45。本領域技術人員已知流延(tape)和流變特性都受樹脂/聚合 物比率的顯著景i響(K. L. Ulman 禾口 R. P. Sweet 「 The Correlation of Tape Propertiesand Rheology「 (1998), Information Brochure, Dow Corning Corp. ,USA)。包含高和中等粘度矽酮型壓敏粘合劑的所述混合物(所述壓敏粘合劑包含聚矽 氧烷和樹脂)是有益的，其提供了良好粘合和微小冷流之間的最佳平衡。過度的冷流可導 致貼劑過軟，使其易於粘附於包裝袋或患者的衣物上。而且，所述混合物似乎特別適用於獲 得較高血漿水平。上述Q7-4201(中等粘度)和Q 7-4301 (高粘度)的混合物特別適用於 作為根據本發明的TDS的基質。在另一優選實施方案中，TDS還包括結晶抑制劑。某些表面活性劑或兩性物質可 用作結晶抑制劑。它們應是可藥用的並已被許可用於藥物。所述結晶抑制劑的特別優選的 實例是可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其是可在商業上獲得的例如商標名SKolli don (Bayer AG)的商品。其它適宜的結晶抑制劑包括聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二 醇、聚丙二醇，甘油和甘油的脂肪酸酯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。本發明的裝置還包括背層，其對基質組分為惰性。該背層是活性化合物不可透過 的薄膜。所述薄膜可包括聚酯、聚醯胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙稀或上述材料的聯 合。這些薄膜可以用或不用鋁膜或鋁鍍層塗覆。背層的厚度可為10 100 μ m,優選為15 40 μ m0本發明的TDS還包括保護箔片或薄片，其將在使用前立即除去，即在TDS將接觸皮 膚前立即除去。保護箔片或薄片可包括聚酯、聚乙烯或聚丙稀，其可以用或不用鋁膜或鋁鍍 層或氟聚合物塗覆。通常，所述保護箔片或薄片的厚度為50 150 μ m。為了在施用TDS 時便於除去保護箔片或薄片，保護箔片或薄片可包括具有重疊邊緣的分離性保護箔片或薄 片，其與用於大多數常規膏劑的類型相似。在本發明優選的實施方案中，TDS的基底面積為5 50cm2，尤其是10 30cm2。具 有20cm2表面積的裝置在藥理學上等效於每cm2上具有相同藥物含量/cm2的兩個IOcm2裝 置或四個5cm2裝置並可與之互換是不言而喻的。因此，此處所述表面積應被理解為是指同 時施用於患者的全部裝置的總表面積。提供和施用一種或幾種根據本發明的TDS具有高於口服治療的藥理學優勢，主治 醫師可相對快速和準確地，例如通過簡單增加給予患者的裝置的數量或大小逐步增加劑量 從而得到針對個體患者的最佳劑量。因此，通常可僅在產生低副作用的約三周後即可確定最佳個體劑量。根據本發明的TDS中羅替戈汀的優選含量為0. 1 2. Omg/cm2。更優選為0. 20 l.Omg/cm2。如果需要7日貼劑，一般需要更高的藥物含量。本發明所使用的裝置優選是具有至少在其中心部分含有藥物的連續粘合劑基質 的貼劑。但是，本發明還包括所述貼劑的經皮等效物，例如藥物位於所述裝置的中心部位的 惰性但無粘合劑的基質並被沿邊緣的粘合劑部分環繞的實施方式。根據本發明的TDS通過製造方法進行製備，所述製造方法包括製備負載羅替戈汀 的粘合劑，塗覆，乾燥或冷卻以及層壓以獲得批量產品，經切割將層壓物製成貼劑，並包裝。通過下面的非限制性實施例，對本發明及其最佳實施方式作更為詳細的描述。
具體實施例方式發明實施例1 (非常低的鹽含量，小型微貯存池)將252. 6g羅替戈汀游離鹼溶於587. 8g乙醇100% w/w中，並與包含25% w/w聚 乙烯吡咯烷酮(Kollidon F 90)，0. 11% w/w亞硫酸氫鈉水溶液(10% w/w)，0. 25%抗壞 血酸棕櫚酸酯和0. 62% DL-α-生育酚的222. 2g乙醇溶液混合。在該均質混合物中加入 1692. 8gBI0-PSA Q74301(73% w/w), 1691. 6g BIO-PSA Q74201(73% w/w)和 416. 3g 石油 醚，然後攪拌所有組分至少1小時，獲得均質分散體。為了製備貼片基質，將分散體塗在適宜的釋放襯(例如SCOtChpakl022)上，並在 乾燥箱內在高達80°C的溫度下連續除去溶劑，得到塗層重為50g/m2的含藥粘合劑基質。將 乾燥的基質膜與聚酯型背襯膜層壓，所述背襯膜被矽化處理於內側，而在對側塗以鋁鍍層。從完整的層壓品中衝壓出獨立的貼片，然後在通氮下密封袋中。在根據USP所述的「Paddle over Disk」法採用上述條件的藥物溶出度試驗3小 時後定量釋放基質中所含羅替戈汀。該結果顯示所得TDS完全不含鹽酸羅替戈汀。TDS中微貯存池的平均大小約為10 μ m,典型大小為5 35 μ m。圖5中顯示了所 得TDS的顯微鏡成像。對比實施例1 (高鹽含量，小型微貯存池)將2400g鹽酸羅替戈汀加至272. 8g NaOH在3488g乙醇(96% )的溶液中。攪拌 所得混合物大約10分鐘。然後加入379. 2g磷酸鈉緩衝液(27. 6g Na2HPO4X 2H20和53. 2g NaH2PO4X 2H20溶於298. 5g水中)。通過過濾從混合物中分離不溶性或沉澱的固體。濾器 用964g乙醇(96% )衝洗以便得到基本是游離鹼形式的羅替戈汀的無顆粒乙醇溶液。將羅替戈汀在乙醇(30% w/w)中的溶液(6150g)與407g乙醇(96% )混和。將 所得溶液與包含25wt. %聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90F)，0. llwt. %亞硫酸氫鈉水溶 液(10% Wt. % ),0. 25wt. %抗壞血酸棕櫚酸酯和0. 62wt. % DL- α -生育酚的1738. 8g乙 醇溶液混合直至均質化。在該混合物中加入13240g抗胺性高粘度矽酮粘合劑(BI0-PSA Q7-4301, Dow Corning制)(73wt. %的庚烷溶液)，13420g抗胺性中等粘度矽酮粘合劑 (BIO-PSA Q7-4201,Dow Corning 制)(72wt. %的庚烷溶液)，和 3073g 石油醚，然後攪拌 所有組分直至得到均質分散體。採用適宜的醫用刀，將該分散體塗在適宜的聚酯釋放襯(例如SC0TCHPAK 1022)上，並在乾燥箱內(溫度達80°C，約30分鐘)連續除去溶劑，得到塗層重為50g/m2的含藥粘合劑基質。將乾燥的基質膜與聚酯型背襯膜(SC0TCHPAK 1109)層壓。從完整的 層壓品中衝壓出所需尺寸(例如10Cm2、20Cm2、30Cm2)的獨立貼片，然後在通氮下密封袋中。在根據USP所述的「Paddle over Disk」法採用上述條件的藥物溶出度試驗3小 時後僅釋放了基質中所含羅替戈汀的大約95%。因此，所得TDS包含大約5% (w/w)的質 子化羅替戈汀。TDS中微貯存池的平均大小約為15 μ m, 一般大小為10 20 μ m。對比實施例2 (高鹽含量，大型微貯存池)將150g鹽酸羅替戈汀加至17.05g NaOH在218g乙醇(96% )的溶液中。攪拌 所得混合物大約10分鐘。然後加入23. 7g磷酸鈉緩衝液(8. 35g Na2HPO4X 2H20和16. 07g NaH2PO4X 2H20溶於90. 3g水)。通過過濾從混合物中分離不溶性或沉澱的固體。濾器用 60. 4g乙醇(96% )衝洗以便得到基本是游離鹼形式的羅替戈汀的無顆粒乙醇溶液。將羅替戈汀在乙醇(35% w/w)中的溶液(346. 4g)與36. 2g乙醇(96% )混和。 將所得溶液與包含25wt. %聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON 90F)，0.077wt. %亞硫酸氫鈉 水溶液(10% Wt. % ),0. 25wt. %抗壞血酸棕櫚酸酯和0. 63wt. % DL- α -生育酚的109g乙 醇溶液混合直至均質化。在該混合物中加入817. 2g抗胺性高粘度矽酮粘合劑(BI0-PSA Q7-4301, Dow Corning制)(74wt. %的庚烷溶液)，851. 8g抗胺性中等粘度矽酮粘合劑 (BIO-PSA Q7-4201,Dow Corning 制)(71wt. %的庚烷溶液)，和 205. 8g石油醚(庚烷)， 然後攪拌所有組分直至得到均質分散體。採用適宜的醫用刀，將該分散體塗在適宜的聚酯釋放襯(SC0TCHPAK 1022) 上，並在乾燥箱內(溫度達80°C，約30分鐘)連續除去溶劑，得到塗層重為50g/m2的含藥 粘合劑基質。將乾燥的基質膜與聚酯型背襯膜(SC0TCHPAK 1109)層壓。從完整的層 壓品中衝壓出所需尺寸(例如10Cm2、20Cm2、30Cm2)的獨立貼片，然後在通氮下密封袋中。由於TDS的基質中存在大型微貯存池，故可以通過直接與溶出介質接觸而溶解羅 替戈汀鹽。因此，不可能測定質子化形式羅替戈汀的量。這提示微貯存池的最大直徑大於 基質的厚度。TDS中微貯存池的平均尺寸約為50 μ m, 一般尺寸為20 90 μ m。圖4中顯示了所 得TDS的顯微鏡成像。按照與對比實施例1相似的方法從鹽酸羅替戈汀中釋放羅替戈汀，可以得出所得 TDS也包含5% (w/w)的質子化形式的羅替戈汀的結論。對比實施例3 (丙烯酸酯型製劑)將50. Og鹽酸羅替戈汀和28. 6g三矽酸鈉在95g甲基乙基酮中的混合物在室溫下 攪拌48小時。隨後，加入17. 9g油醇，128. 6g丙烯酸型粘合劑溶液(51. 4% w/w溶於乙酸乙 酯；商品名Durotak 387-2287，獲自 NATIONAL STARCH&CHEMICAL), 33. OgEUDRAGIΤ ElOO (獲自ROEHM PHARMA) (50% w/w溶於乙酸乙酯)和45. Og乙酸乙酯，然後將所得混合 物機械均質化。將該分散體塗在適宜性矽化處理的襯(例如Hos taphan RNlOO)上，並於50°C 蒸發溶劑超過30分鐘，由此得到重量為60g/m2的基質。將乾燥的基質膜與適宜的聚酯箔 片(Hos taphan RN15)層壓。從所得層壓品中衝壓出具有所需尺寸(例如20cm2)的獨立貼片，然後在通氮下密封袋中。實施例2體內藥物吸收試騎為了監測羅替戈汀通過人皮膚的吸收，實施了如下試驗。對獲自實施例1以及對 比實施例1和2的TDS實施了試驗。在包括(A) 14名健康男性(對比實施例2和3的TDS)或⑶30名健康男性(實 施例1和對比實施例1的TDS)的藥物代謝動力學試驗中分別測定了不同檢測時間的血漿 濃度時間圖。按照開放性單劑量隨機化(B)雙向或(A)三向交叉設計實施所述試驗。通過液相色譜和質譜法測定羅替戈汀的個體濃度。定量的下限(LOQ)為10pg/ml。根據 Wagner-Nelson 法(Malcom Rowland, Thomas N. Tozer (Eds. ) 「 Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma ConcentrationData " in Clinical Pharmacokinetics, pp 480-483，ffilliams&ffilkins, 1995)從血菜濃度數據中計算藥物吸 收，100%= 48小時後吸收速率；貼劑施用時間為24小時。圖1，2和3中顯示了檢測的不同TDS的通過人皮膚的通量的比較。在圖1中，將獲自實施例1的不包含鹽的樣品(〇)的羅替戈汀吸收和獲自對比實 施例1的包含大約5% (w/w)鹽酸羅替戈汀(·)的樣品的羅替戈汀吸收進行了對比。圖 1中的對比清楚的顯示了施用貼劑後的藥物吸收依賴半透性基質中殘留的鹽含量且能通過 降低存在於基質中質子化形式的羅替戈汀的量而得以顯著改善。圖2通過將獲自對比實施例1的平均微貯存池尺寸大約為15 μ m而典型尺寸為 10 20 μ m( ·)的樣品與獲自對比實施例2的平均微貯存池尺寸大約為50 μ m而典型尺 寸為20 90μπι( ▲)相比較顯示了分布在半透性基質中的微貯存池的尺寸分布的影響。 通過該比較，可以推導出降低基質微貯存池的尺寸能顯著增加通過人皮膚的通量。圖3顯示了實施例1 (〇)和對比實施例2 ( ▲)的TDS之間的比較。該比較清楚 地顯示出通過降低鹽含量和降低微貯存池的尺寸可顯著性增強通過人皮膚的通量。實施例3透皮遞藥系統的體外擴散試驗採用支持性分離器膜，皮膚和TDS相鄰的夾層結構實施試驗。從TDS經皮膚和/ 或膜擴散的活性物質溶解於在膜下方持續經過的吸收液中；將吸收液收集在流分收集器中 的試管中；然後分析流分的羅替戈汀含量。通過校正分離器膜的影響計算出活性物質經過 皮膚的通量。使用 Tanojo 等(Tanojo 等， 「New design of a flow throughpermeation cell for in vitro permeation studies acrossbiological membranes" Journal of Controlled Release (1997)，45，41-47)所描述的擴散試池以便實施試驗。將包含吸收液和組裝的擴散試池的燒瓶置於溫控水浴中(32. O士0. 5°C )。通過蠕 動泵從燒瓶經PTFE管持續泵出吸收液，經過發生擴散的擴散試池，然後將其經由PTFE管轉 移至置於流分收集器中的試管中。採用環狀刀從TDS上衝壓出所需數量的圓片。在培養皿中的實驗室薄膜上展開用 取皮器從新鮮供體皮膚(4°C，保存<36小時)剪切的厚度為200-300 μ m的人表皮(用以 指代皮膚)。採用環狀刀衝壓出所需數量的圓片。將膜的片置於各個池表面的中心。用鑷子在池表面的膜片上展開皮皮圓片。將TDS的圓片應用於各個池，然後將池組裝。然後按 照與上述Tanojo等所描述的方式相似的方式實施試驗。然後稱重包含回收流分的試管，並採用HPLC分析每個試管的含量。對獲自實施例1以及對比實施例2和3的TDS實施了該試驗。圖6顯示了實施例1 ( ·)的TDS與比較實施例2(〇)的TDS相比較的體外皮膚 透過圖。圖7顯示了實施例1 ( ·)的TDS與比較實施例3(〇)的丙烯酸酯TDS相比較的 體外皮膚透過圖。從所得數據中可以清楚的得出通過控制TDS中微貯存池的尺寸同時提供半透性 基質可以顯著提高通過人皮膚的通量，所述半透性基質對羅替戈汀的游離鹼是高度透過的 而對其質子化形式是不能透過的。
1權利要求
一種透皮遞藥系統(TDS)，其包含對基質組分為惰性的背層、包含羅替戈汀的自粘性基質和在用前去除的保護箔片或薄片，其特徵在於所述自粘性基質包含固體或半固體半透性聚合物(1)其中已摻入游離鹼形式的羅替戈汀，(2)其用羅替戈汀飽和並以基質中的大量微貯存池包含所述羅替戈汀，(3)其對於羅替戈汀的游離鹼是高度可透過的，(4)其對於對於質子化形式的羅替戈汀是不可透過的，(5)其中微貯存池的最大直徑小於基質的厚度。
2.根據權利要求1的TDS，其特徵在於微貯存池的平均直徑為0.5 20 y m.
3.根據權利要求1或2的TDS，其特徵在於自粘性基質不含能吸收TDS/皮膚界面處的 羅替戈汀的鹽的顆粒。
4.根據權利要求1-3任一項的TDS，其特徵在於聚合物基質包括矽酮型壓敏粘合劑。
5.根據權利要求1-4任一項的TDS，其特徵在於聚合物基質包括作為主要粘合劑組分 的兩種或多種矽酮型壓敏粘合劑。
6.根據權利要求5的TDS，其中矽酮型壓敏粘合劑是包含聚矽氧烷和樹脂的高粘度矽 酮型壓敏粘合劑和包含聚矽氧烷和樹脂的中等粘度矽酮型壓敏粘合劑的混和物。
7.通過將根據權利要求1 6任一項的TDS施用於患者皮膚治療患有可用羅替戈汀治 療的疾病的患者的方法。
全文摘要
公開了施用羅替戈汀的改良透皮遞藥系統(TDS)，其包含對基質組分為惰性的背層、包含羅替戈汀的自粘性基質和在用前去除的保護箔片或薄片，其特徵在於所述自粘性基質包含固體或半固體半透性聚合物(1)其中已摻入游離鹼形式的羅替戈汀，(2)其用羅替戈汀飽和並以基質中大量微貯存池包含所述羅替戈汀，(3)其對於羅替戈汀的游離鹼是高度可透過的，(4)其對於質子化形式的羅替戈汀是不可透過的，(5)其中微貯存池的最大直徑小於基質的厚度。所述TDS提供了增強的通過TDS/皮膚界面的羅替戈汀通量。
文檔編號C07D333/20GK101953819SQ20101029846
公開日2011年1月26日 申請日期2003年7月28日 優先權日2002年7月30日
發明者D·W·沙赫特, H·-M·沃爾夫, M·漢奈 申請人:優時比製藥有限公司