羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法及其化合物和製劑的製作方法

2023-06-06 23:25:31

專利名稱：羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法及其化合物和製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於一種麻醉、鎮痛藥物技術領域，特別是涉及羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法及其化合物和製劑，羅哌卡因甲磺酸鹽的化學名稱是(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲醯胺甲磺酸鹽。
背景技術：
在二十世紀70年代末至80年代末期間，人們曾研製出一些局部麻醉劑，如布比卡因、甲哌卡因和丙胺卡因等，這些麻醉劑含有一個不對稱碳原子，因而可拆分成光學異構體，這些化合物對映體間顯著的內神經阻滯效應差異並未發現，而在其它重要的藥理作用如局部麻醉效果方面的立體選擇性則有報導，如吸收和代謝。自發現長效局部麻醉藥可能與突發性心搏停止有關後，人們一直在尋求更安全的低脂溶性的替代物。
羅哌卡因是世界上麻醉藥生產方面遙居領先地位的瑞典Astra Zeneca公司96年在荷蘭、美國上市的新穎長效局部麻醉藥，商品名Naropin(耐樂品)，是一個氨基醯胺局部麻醉劑，具有較長持續作用時間，它同時具有麻醉後鎮痛的性質。該藥為單一異構體(S)型，有麻醉和鎮痛的雙重效應，高劑量可產生外科麻醉，低劑量則產生感覺阻滯(鎮痛)，僅伴有局部的非進行性運動神經阻滯，它通過阻斷納離子流入神經纖維細胞內對沿神經纖維的衝動傳導產生可逆性的阻滯。適用於外科手術麻醉、硬膜外麻醉、包括剖腹產術、區域阻滯、急性疼痛控制、持續硬膜外輸注或間歇性單次用藥，如術後或分娩疼痛，區域阻滯具有的特點(1)低中樞神經系統、心臟毒性，而且高濃度用於手術麻醉時安全性大，在麻醉時肌松效果滿意；(2)感覺、運動阻滯分離特性低濃度下用於感覺神經阻滯可阻斷獲得充分的止痛(術後疼痛治療、分娩鎮痛)，對運動功能的影響最小，如產科中，低劑量用作分娩時緩解疼痛，高劑量時在剖腹產中使用。
98年12月鹽酸羅哌卡因注射液獲準進入中國市場，其商品名稱為耐樂品，按照臨床劑量需要分別有2、7.5、10mg/ml三種規格針劑，經北京、上海等有關醫療單位臨床試用，療效較好，但其價格高，每支為50-70元，大部分國內患者經濟上不能承受，為了滿足臨床用藥、減輕患者的痛苦和經濟負擔，研製一種能讓廣大患者都能選用的局部麻醉劑，已成為醫藥行業關注的問題。鑑於羅哌卡因的甲磺酸鹽為無結晶水物而羅哌卡因的鹽酸鹽為一結晶水，其無結晶水物則吸溼性太強穩定性差，另外由於羅哌卡因鹽酸鹽為一結晶水物在烘料既要保證烘去游離水又要防止脫去結晶水，在烘料溫度上較難控制同時也給工業化大生產帶來一定的技術困難。

發明內容
本發明的目的在於提供一種工藝設計合理、產品質量穩定、收率高，工業化大生產易於控制的羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法及其化合物和製劑。
本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物的製備方法，其特徵在於是按以下工藝步驟製備的備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過濾烘乾—重結晶。
所述工藝步驟的具體內容如下備料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲醯胺(又名羅哌卡因).200g；b.醇溶劑100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮類溶劑300-5000ml；溶解將羅哌卡因單一異構體(S)型和醇溶劑放入容器中攪拌加熱20-100℃至回流，使羅哌卡因全溶於醇溶劑中；加甲磺酸和酮類溶劑向羅哌卡因和醇溶劑中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完畢後攪拌2-26分鐘，然後加入100-1000ml酮類溶劑，放置溶液使其降至室溫後過濾；加酮類溶劑將其餘1000-1900ml酮類溶劑加入濾液中，然後冷卻過夜，析出白色晶體；過濾烘乾將結晶體與溶液分離，在60溫度烘至恆重，得羅哌卡因甲磺酸鹽粗品；重結晶將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物粗品20g溶解於10-200ml的醇溶劑中，加熱至全溶，趁熱過濾，濾液冷卻析晶、過濾、洗滌、抽乾後，在60℃以下烘乾，獲得羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品。
所述醇溶劑是指甲醇、無水乙醇、丙醇、異丙醇中的一種；所述酮類溶劑是指丙酮、環己酮、甲基異丁酮、乙基甲基酮中的一種。
本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法所生產的化合物，其特徵在於其化學結構式為 採用本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物為原料製備注射液的方法包括以下步驟(1)按常規注射液的要求預處理；
(2)將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物1-15g，氯化鈉600-950mg，溶於500ml注射用水中，加針用活性炭脫色後加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH調節PH3.5-6.5，經0.45um的微孔濾膜或超濾棒精濾，再按注射液常規方法處理即可。
本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物在水中的溶解度為2.2(ml/g)，它明顯優於羅哌卡因鹽酸鹽3.5(ml/g)在注射劑的製備中更易於溶解，在製備工藝包括重結晶的方法上以單一溶劑取代混合溶劑收率高、穩定性好，同時溶劑可回用，因而可大幅度降低生產成本；本發明所採用的的甲磺酸為一元有機酸，而羅哌卡因是屬於一元有機鹼，兩者結合所生成的羅哌卡因甲磺酸鹽產品其鹽穩定性和水溶性均很好，而甲磺酸無旋光性，不影響羅哌卡因的旋光度測定，其成鹽條件簡單、收率高、產品質量穩定。
具體實施例方式
實施例1本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法，其製備工藝步驟是備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過濾烘乾—重結晶。所述工藝步驟的具體內容如下備料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲醯胺.200g；b.無水乙醇1000ml；c.甲磺酸80ml；d.丙酮2000ml；溶解將羅哌卡因單一異構體(S)型和無水乙醇放入容器中攪拌加熱20-100℃至回流，使羅哌卡因全溶於無水乙醇中；
加甲磺酸和酮類溶劑向羅哌卡因和無水乙醇的溶液中滴加甲磺酸，滴加完畢後攪拌20分鐘，然後加入800ml丙酮，在溶液降至室溫後過濾；加酮類溶劑將1200ml丙酮加入濾液中，冷卻過夜，析出白色晶體；過濾烘乾將結晶體與溶液分離，在60溫度烘至恆重，羅哌卡因甲磺酸鹽化合物化合物粗品；重結晶將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物粗品20g溶解於100ml的異丙醇中，加熱至全溶，趁熱過濾，濾液冷卻柝晶；過濾，洗滌，抽乾後在60℃以下烘乾，到得無水結晶物羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品，其收率可達93-95％。
所述羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品，其化學結構式為 上述備料工序中選用的(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲醯胺可由羅哌卡因鹽酸鹽加鹼得到。
實施例2採用本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物為原料製備注射液的方法包括以下步驟(1)按常規注射液的要求預處理；(2)將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物5g，氯化鈉800mg，溶於500ml注射用水中，加針用活性炭脫色後加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH調節PH3.5-6.5，經0.45um的微孔濾膜或超濾棒精濾，再按注射液常規方法處理即可。
實施例3羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置10ml∶23.8mg注射液的處方工藝是(1)安瓿按常規處理方法處理，備用；(2)配液取2.38g及氯化鈉6-10g，加入配料桶中，加入射用水至500ml，攪拌溶液後，加入0.1％g/ml的針對用活性碳並攪拌30分鐘；(3)過濾先過濾脫碳，然後經補加注射用水至1000ml，攪拌均勻，用HCl或NaOH調節pH3.9，由0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；(4)灌裝測pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌裝；(5)熔封採用拔絲封口機封口；(6)滅菌0.07Mpa115℃，熱後滅菌30分鐘；(7)撿漏按常規方法進行；(8)全檢(9)印字、包裝、入庫。
實施例4羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置10ml∶89.4mg注射液的處方工藝是(1)安瓿按常規處理方法處理，備用；(2)配液取羅哌卡因甲磺酸鹽化合物8.94g；氯化鈉6-10g，加入配料桶中加入射用水至500ml，攪拌溶液後，加入0.1％g/ml的針對用活性碳並攪拌30分鐘；(3)過濾先過濾脫碳，然後經補加注射用水至1000ml，攪拌均勻，必要時用HCl或NaOH調節pH3.9，在0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；
(4)灌裝∷測pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌裝；(5)熔封採用拔絲封口機封口；(6)滅菌0.07Mpa115℃，熱後滅菌30分鐘；(7)撿漏按常規方法進行；(8)全檢(9)印字、包裝、入庫。
實施例4羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置10ml∶119.2mg注射液的處方工藝是(1)安瓿按常規處理方法處理，備用；(2)配液取羅哌卡因甲磺酸鹽化合物11.92g；氯化鈉6-10g，加入配料桶中加入射用水至500ml，攪拌溶液後，加入0.1％g/ml的針對用活性碳並攪拌30分鐘；(3)過濾先過濾脫碳，然後經補加注射用水至1000ml，攪拌均勻，必要時用HCl或NaOH調節pH3.9，在0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；(4)灌裝∷測pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌裝；(5)熔封採用拔絲封口機封口；(6)滅菌0.07Mpa115℃，熱後滅菌30分鐘；(7)撿漏按常規方法進行；(8)全檢(10)印字、包裝、入庫。
實施例5羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置的100ml∶238mg大輸液處方工藝(1)輸液瓶、滌綸薄膜、膠塞、鋁蓋等包裝材料按常規方法處理乾淨後待用；(2)按處方量將因羅哌卡甲磺酸鹽化合物2.38g、輔料加入到新製備的注射用水中500ml，攪拌全溶後，加入適量(0～0.1％g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾脫炭；(在說明書實施例中，應當寫明相關參數的確切數值)7(3)調pH值加新制注射用水至1000ml，攪拌均勻，用0.1mol/L HCl或NaOH調節pH值至3.9；(4)過濾經0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾，棄去初濾液；(5)灌裝測pH值3.5-5.5；含量90-110％，按100ml∷238mg注射液要求灌裝；測pH值及含量，合格後即可灌裝，規格為100ml/瓶；(6)封口灌裝好後立即墊膜，插塞，翻帽，加鋁蓋鎖口；(7)滅菌115℃，30分鐘熱壓滅菌；(8)檢漏常規方法進行；(9)燈檢，全檢，貼標籤，包裝，入庫；本發明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物與氯化鈉配置的注射液經進行藥理、毒理實驗。
主要藥效學研究，療效較好具體數據如下採用兔角膜刺激、小鼠足部用藥、兔椎管麻醉、蛙離體坐骨神經電刺激的方法，觀察羅哌卡因甲磺酸鹽的表面麻醉、浸潤麻醉、椎管麻醉和傳導麻醉作用、強度和持續時間。結果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽(1.5％、0.75％、0.38％)在兔角膜法(0.5ml/只)中有良好的表面麻醉作用；按(0.05ml/只)足部用藥對小鼠有明顯的浸潤麻醉作用；相同濃度羅哌卡因甲磺酸鹽對兔有良好的椎管麻醉作用，按每釐米脊柱長度注射0.02ml羅哌卡因甲磺酸鹽的最小麻醉量為0.19％；羅哌卡因甲磺酸鹽(0.1M、0.033M、0.011M)對蛙離體坐骨神經的電刺激傳導均有明顯的抑制作用，因此，羅哌卡因甲磺酸鹽具有良好的表面麻醉、浸潤麻醉、椎管麻醉和傳導麻醉作用。
一般藥理實驗採用爬杆法和IRWIN行為分級法，測定羅哌卡因甲磺酸鹽對小鼠運動協調能力和翻正反射的影響。結果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽組(19、9.5、4.8mg/kg)腹腔注射(ip)給藥後，小鼠運動協調能力和翻正反射與正常對照組比較無顯著的差異。提示，羅哌卡因甲磺酸鹽對小鼠運動協調能力和翻正反射無明顯影響。
羅哌卡因甲磺酸鹽(7.16、3.58、1.79mg/kg)採用硬膜外腔給藥後，測定狗心電圖(ECG)、心率、外周平均動脈血壓(MBP)、呼吸頻率(RF)和潮氣量(VT)。結果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽硬膜外腔給藥後，上述指標與正常對照組比較無明顯差異。提示，羅哌卡因甲磺酸鹽(7.16、3.58、1.79mg/kg)對麻醉狗ECG、心率、MBP、RF及VT均無明顯影響。
急性毒性試驗採用靜脈注射(iv)和皮下注射(sc)兩種途徑，觀察小鼠一次給予羅哌卡因甲磺酸鹽後所產生的毒性反應和死亡情況。結果表明，iv羅哌卡因甲磺酸鹽(7.6、10.9、15.5、22.1、31.6mg/kg)，連續觀察14天，其半數致死量(LD50)為14.97mg/kg，95％的可信區間為12.62-17.76mg/kg；sc羅哌卡因甲磺酸鹽(46.8、66.8、95.4、136.3、194.8mg/kg)，連續觀察14天，其LD50為83.00mg/kg，95％的可信區間為70.35-97.91mg/kg。小鼠死亡均發生在用藥當天。
局部刺激試驗為了解羅哌卡因甲磺酸鹽注射液的安全性，採用豚鼠過敏試驗、Beagle狗溶血試驗和小鼠股四頭肌注射局部刺激等方法。結果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽注射液對豚鼠無致敏作用、對Beagle狗紅細胞無溶血作用、對小鼠股四頭肌無局部刺激作用。提示，羅哌卡因甲磺酸鹽注射液無過敏、溶血和局部刺激作用。
藥代動力學試驗(1)本實驗建立了血清中羅哌卡因(Ropivacaine)的乙酸乙酯提取方法和高效液相紫外檢測方法，其血清中羅哌卡因能得到較好地分離，最低檢測濃度0.0625ug/ml，最低檢測限1.25ng，線性範圍在0.0625～4.0ug/ml，標準曲線為y＝347674.3x-13053.3(r＝0.9999，p＜0.05)，回收率高於70％，日間，日內變異係數均在10％以下，符合生物樣品分析要求。
(2)雜種狗6條，隨機分成兩組，分別靜脈注射試驗藥羅哌卡因甲磺酸鹽(3.58mg/kg)與參比製劑鹽酸羅哌卡因(3mg/kg)，一周後交叉給藥，分別檢測血藥濃度。主要藥動學數據羅哌卡因甲磺酸鹽組t1/2＝(42.95±8.23)min、Cmax＝(2.61±0.74)ug/ml、Tmax(10.8±2.04)min、AUC0～180＝(133.74±31.78)ug·min-1·ml；鹽酸羅哌卡因組t1/2＝(41.64±3.89)min、Cmax＝(2.58±0.62)ug/ml、Tmax＝(9.17±2.04)min、AUC0～ 180＝(140.98±44.80)ug·min-1·ml。其血藥濃度時間曲線均符合一級吸收的一房室模型，且兩製劑藥代動力學參數接近。兩製劑間的In AUC0～∝及In Cmax經方差分析和雙單側T檢驗發現，兩製劑之間具有生物等效性。Tmax經Wilcoxon檢驗發現，兩製劑間也具有等效性。羅哌卡因甲磺酸鹽相對生物利用度為98.78±9.65％，其90％可信限為90.0～109.3％之間。
權利要求
1.一種羅哌卡因甲磺酸鹽化合物，其特徵在於其化學結構式為
2.一種羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法，其特徵在於所述製備工藝步驟是備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過濾烘乾—重結晶。
3.根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法，其特徵在於所述其製備方法包括以下步驟備料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲醯胺(又名羅哌卡因).200g；b.醇溶劑100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮類溶劑300-5000ml；溶解將羅哌卡因單一異構體(S)型和醇溶劑放入容器中攪拌加熱20-100℃至回流，使羅哌卡因全溶於醇溶劑中；加甲磺酸和酮類溶劑向羅哌卡因和醇溶劑的溶液中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完畢後攪拌2-26分鐘，然後加入100-1000ml酮類溶劑，放置溶液使其降至室溫後過濾；加酮類溶劑將1000-1900ml酮類溶劑加入濾液中，然後冷卻過夜，析出白色晶體；過濾烘乾將結晶體與溶液分離，在60溫度烘至恆重，得羅哌卡因甲磺酸鹽粗品；重結晶將羅哌卡因甲磺酸鹽粗品20g溶解於10-200ml的醇溶劑中，加熱至全溶，趁熱過濾，濾液冷卻析晶、過濾、洗滌、抽乾後，在60℃以下烘乾獲得羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品。
4.根據權利要求3所述的羅哌卡因甲磺酸鹽及其製備方法，其特徵在於所述的醇類溶液是指甲醇、無水乙醇、丙醇、異丙醇中的一種。
5.根據權利要求3所述的羅哌卡因甲磺酸鹽及其製備方法，其特徵在於所述的酮類溶液是指丙酮、環己酮、甲基異丁酮、乙基甲基酮中的一種。
6.根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特徵在於所述羅哌卡因甲磺酸鹽注射液的製備方法包括以下步驟(1)按常規注射液的要求預處理(2)將羅哌卡因甲磺酸鹽5-15g，氯化鈉600-900mg溶於500ml注射用水中，加針用活性炭脫色後加注射用水至1000ml用HCL或NaOH調PH3.5-5.5，再經經0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；再按常規注射液要求後處理。
7.根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特徵在於採用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配製的10ml注射液內含有羅哌卡因甲磺酸鹽10-150mg.。
8.根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特徵在於採用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配製的10ml注射液內含有羅哌卡因甲磺酸鹽23.8mg。
9..根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特徵在於採用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配製的10ml注射液內含有羅哌卡因甲磺酸鹽89.4mg。
10.根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特徵在於採用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配製的10ml注射液內含溶質羅哌卡因甲磺酸鹽119.2mg。
11.根據權利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特徵在於採用羅哌卡因甲磺酸鹽配製的100m大輸液內含溶質羅哌卡因甲磺酸鹽238mg。
全文摘要
本發明屬於一種麻醉、鎮痛藥物技術領域，特別是涉及羅哌卡因甲磺酸鹽的製備方法及其化合物和製劑，其化學名稱是(－)－(S)－N－(2，6－二甲基苯基)－1－丙基哌啶－2－甲醯胺甲磺酸鹽；其特徵是採用備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過濾烘乾—重結晶的工藝製備，所述羅哌卡因甲磺酸鹽化合物無結晶水物，在產品穩定性及製備工藝等方面明顯優於羅哌卡因鹽酸鹽一結晶水物的優點，且本發明產品較之鹽酸鹽一結晶水物在製備工藝條件上易控制，產品收率高，生產成本低等優點，更適合工業化大生產，並製成注射劑等製劑主要作為麻醉，鎮痛藥物用於臨床。
文檔編號C07D211/00GK1517337SQ0310125
公開日2004年8月4日 申請日期2003年1月13日 優先權日2003年1月13日
發明者馬群立, 黃慶雲 申請人:浙江仙琚製藥股份有限公司