一種5-氯-7-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶的合成方法

2023-06-06 23:27:11 3

專利名稱：一種5-氯-7-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，屬醫藥，化工技術領域。
背景技術：
5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶是一種白色固體，是一種重要的藥物合成中間體。5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶在未來的藥物合成中佔有重要地位，是很多醫藥的重要中間體，所以有必要開發出一種具有原材料價格低廉，合成工藝簡單以及產率高的合成方法。

發明內容
本發明在以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為原料的前提下，經過多次試驗摸索，最終確定了本專利的工藝線路。本發明是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為起始原料，在乙醇中與以強鹼條件下與丙二酸二乙酯關環得到5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶，然後將所得到的5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶在強酸條件下水解脫羧得到5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶，然後與三氯氧磷在催化劑的作用下回流得得到5，7 - 二氯-6 -噻吩並[3，2-b]吡啶，5，7 - 二氯_6 -噻吩並[3，2-b]吡啶在N，N-二甲基甲醯胺溶液中以甲醇鈉做鹼室溫反應得到5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶。上述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2_b]吡啶的合成方法，其特徵在於本發明的起始原料是指以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為起始原料。
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上述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於合成5，7 -二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶時所用的強鹼指的是以乙醇鈉為鹼。上述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶水解脫羧所指的強酸是鹽酸。上述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於合成5，7 -二氯-6 -噻吩並[3，2-b]吡啶的催化劑是N，N-二甲基甲醯胺。上述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於5_氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法在500毫升的三口瓶中投入150毫升乙醇，將5. 4克鈉塊剪成小塊，分批加入三口瓶中，快速攪拌，有大量氫氣放出並放出大量的熱，鈉塊溶解完全後，將10克3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩，25克丙二酸二乙酯加入三口瓶中，加熱回流，反應過夜，將反應液自然降至室溫，過濾，得5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶的白色固體13克。在250毫升的單口瓶中加入13克5，7 - 二羥基_6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶，用水將20毫升濃鹽酸稀釋到120毫升，並倒入單口瓶中，加熱回流，反應過夜，自然降至室溫，碳酸鉀調酸度到PH=5左右，有灰色固體析出，過濾，烘乾得灰色固體8. 2克即5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶。在100毫升的單口瓶中加入5克5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶，三氯氧磷，滴加2毫升N，N-二甲基甲醯胺，加熱回流四小時後點板，反應完全。直接過柱，得5，7 - 二氯噻吩並[3，2-b]吡啶的白色固體4. 5克。在100毫升的單口瓶中投入4克5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶，40毫升N，N-二甲基甲醯胺，力口入1. 5克甲醇鈉，室溫攪拌，6小時後點板，反應完全。將反應液倒入100毫升水中，100毫升乙酸乙脂萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，層析柱提純，得5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶2. 3克。上述以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為原料合成5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的化學反應及反應式如下
(1)合成5，7- 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶的反應方程式為
權利要求
1.5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為起始原料，在乙醇中與以強鹼條件下與丙二酸二乙酯關環得到5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶，然後將所得到的5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶在強酸條件下水解脫羧得到5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶，然後與三氯氧磷在催化劑的作用下回流得得到5，7 - 二氯-6 -噻吩並[3，2-b]吡啶，5，7 - 二氯-6 -噻吩並[3，2-b]吡啶在N，N-二甲基甲醯胺溶液中以甲醇鈉做鹼室溫反應得到5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶。
2.如權利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於本發明的起始原料是指以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為起始原料。
3.如權利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於合成5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶時所用的強鹼指的是以乙醇鈉為鹼。
4.如權利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於5，7-二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶水解脫羧所指的強酸是鹽酸。
5.如權利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於合成5，7 - 二氯-6 -噻吩並[3，2-b]吡啶的催化劑是N，N-二甲基甲醯胺。
6.如權利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法，其特徵在於所述5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法製得5_氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶的合成方法在500毫升的三口瓶中投入150毫升乙醇，將5. 4克鈉塊剪成小塊，分批加入三口瓶中，快速攪拌，有大量氫氣放出並放出大量的熱，鈉塊溶解完全後，將10克3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩，25克丙二酸二乙酯加入三口瓶中，加熱回流，反應過夜，將反應液自然降至室溫，過濾，得5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2-b]吡啶的白色固體13克，在250毫升的單口瓶中加入13克5，7 - 二羥基-6 -羧酸乙酯噻吩並[3，2_b]吡啶，用水將20毫升濃鹽酸稀釋到120毫升，並倒入單口瓶中，加熱回流，反應過夜，自然降至室溫，碳酸鉀調酸度到PH=5左右，有灰色固體析出，過濾，烘乾得灰色固體8.2克即5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡唆，在100毫升的單口瓶中加入5克5，7 - 二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶，三氯氧磷，滴加2毫升N，N-二甲基甲醯胺，加熱回流四小時後點板，反應完全，直接過柱，得.5,7 - 二氯噻吩並[3，2-b]吡啶的白色固體4. 5克，在100毫升的單口瓶中投入4克5，7-二羥基噻吩並[3，2-b]吡啶，40毫升N，N-二甲基甲醯胺，加入1. 5克甲醇鈉，室溫攪拌，.6小時後點板，反應完全，將反應液倒入100毫升水中，100毫升乙酸乙脂萃取3次,無水硫酸鈉乾燥，旋幹，層析柱提純，得5-氯-7-甲氧基噻吩並[3，2-b]吡啶2. 3克。
全文摘要
本發明公開了一種5-氯-7-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶的合成方法，發明在以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為原料的前提下，經過多次試驗摸索，最終確定了本發明的工藝線路。本發明是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩為起始原料，在乙醇中與以強鹼條件下與丙二酸二乙酯關環得到5,7-二羥基-6-羧酸乙酯噻吩並[3,2-b]吡啶，然後將所得到的5,7-二羥基-6-羧酸乙酯噻吩並[3,2-b]吡啶在強酸條件下水解脫羧得到5,7-二羥基噻吩並[3,2-b]吡啶，然後與三氯氧磷在催化劑的作用下回流得得到5,7-二氯-6-噻吩並[3,2-b]吡啶，5,7-二氯-6-噻吩並[3,2-b]吡啶在N,N-二甲基甲醯胺溶液中以甲醇鈉做鹼室溫反應得到5-氯-7-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶。
文檔編號C07D495/04GK103059040SQ201310004200
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月7日 優先權日2013年1月7日
發明者李春雷, 丁炬平, 張仁延, 餘強 申請人:盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司