延緩射精的方法

2023-06-06 22:05:41 4

專利名稱：延緩射精的方法
技術領域：
本發明涉及延緩射精的方法。本發明特別涉及通過給藥曲馬朵物質延緩射精的方法。
背景技術：
早洩是虛弱的性功能障礙。這種功能障礙可以導致不能插入或持續性交且可以對患者產生心理上的損害。早洩還可能損害成功生殖。
對早洩的治療包括心理療法、局麻藥和應用裝置。所有這些治療方法均存在顯著的缺陷。心理療法僅有益於一少部分患者且需要不可能對所有患者均可得到的特定治療學家。此外，心理療法不可能緩解因非心理原因而導致的早洩。麻醉劑可以減少組織的敏感性，由此減少性交的快感。此外，局麻藥可能被轉入到性配偶體內且由此也會減少其敏感性和快感。就裝置而言，它們可能較為笨拙、不易使用且使用時令人為難。裝置極為顯眼且顯示出患病配偶最好將其隱藏的特定條件。另外，裝置可以對一個或兩配偶產生刺激。
已經描述了通過全身給藥某些抗抑鬱藥化合物(包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀)治療早洩的方法。參見美國專利US 4,507,323、US 4,940,731、US5,151,448和US 5,276,042和Rosen等的J.Clin.Psychopharmacol.，19，67-85(1999)。然而，這些抗抑鬱藥可能並非對所有患者有效且其副作用可以阻止治療或影響患者的依從性。疾病情況或與其它藥物的不良相互作用可以禁忌使用這些化合物或要求較低劑量，而這些低劑量可能對延緩射精發生無效。
美國專利US 6,037,360中描述了通過給藥某些5-羥色胺興奮劑和拮抗劑治療早洩的方法。在該專利中將5-羥色胺興奮劑定義為模擬5-羥色胺對其受體中的至少一種的作用的化合物並將5-羥色胺拮抗劑定義為阻斷5-羥色胺對其受體中的至少一種的作用的化合物。優選5-羥色胺5HT3受體拮抗劑(例如奧丹司瓊、麥角生物鹼、格拉司瓊、甲氧氯普胺、曲美苄胺、託烷司瓊、多拉司瓊、巴他必利和扎考必利(zacropride))和5-羥色胺5HT4興奮劑(例如西沙必利和D-麥角醯二乙胺)。令人遺憾的是，這些化合物具有可以禁止其應用的副作用(例如麥角生物鹼和D-麥角醯二乙胺)或具有有限的功效(例如甲氧氯普胺等；參見PCT申請WO 95/13072)。
因此，顯然存在對其它治療早洩方法的需求。特別存在對不需要特定心理療法的、可以便利而沒有困難地使用且不包括與現有治療方法相關的難題的早洩治療方法的需求。
曲馬朵是起中樞作用的合成止痛化合物。其作用方式尚未得到完全了解。從動物試驗中看出至少兩種互補機制可以適用(1)母體化合物(曲馬朵)和O-脫甲基化的M1代謝物與u-阿片類受體結合；和(2)對去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收的抑制作用較弱。阿片類的活性是由於母體化合物的低親和性結合和M1代謝物與u-阿片受體的高親和性結合所導致的。在動物模型中，M1在產生止痛作用中的功效高於曲馬朵6倍以上且在u-阿片類結合方面高於曲馬朵200倍以上。已經證實因為曲馬朵具有某些其它阿片類止痛作用而在體外抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收。這些機制可以獨立地產生曲馬朵的總體止痛分布。
除止痛外，已經描述了曲馬朵在治療尿頻和尿失禁(參見美國專利US6,090,856)和在治療咳嗽、支氣管炎和普通感冒(參見美國專利US 3,652,589和US 3,830,934)中的應用。現有技術中沒有曲馬朵可以用於延緩射精的教導或提示。
發明概述本發明提供了延緩射精的方法。該方法包括對在性交前對男性給藥有效量的曲馬朵的步驟。
附圖簡述附

圖1曲馬朵的立體異構體。
本發明優選實施方案的詳細描述本文所用的術語″早洩″指的是一種性功能障礙，其中男性不能控制足以使配偶滿意程度的射精過程。一般來說，早洩指的是在性交前或性交過程中使用最低程度的刺激就可持續或再發性射精。該術語既包括″先天″或″終生″早洩、也包括″原發性″或″獲得性″早洩。具體的定義包括(i)插入前射精或插入後摩擦10-20次內射精；(ii)少於1-2分鐘內射精；和(iii)如果女性不存在性慾高潮障礙的情況，那麼射精50％的時間快於女性能夠達到性慾高潮的時間。例如參見美國專利US 6,037,360和US 5,151,448；Male lnfertility andSexual Dysfunction，356頁(Springer-Verlag 1997)；Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(American Psychiatric Association 1994)。然而，可用本發明的方法治療定義的早洩。
本文所用的″延緩射精″指的是接受曲馬朵物質的男性能夠控制射精過程以便防止在一定時間內射精，該時間應長於未接受曲馬朵物質時男性一般經歷的時間。就患有早洩的男性而言，預計男性能夠將射精過程控制到足以使其配偶較為滿意或完全滿意的程度。″延緩射精″並不意味著完全防止射精。
本文所用的術語″曲馬朵物質″指的是2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇(″曲馬朵″)和曲馬朵的所有藥物上可接受的形式和衍生物。該術語特別包括N-氧化物衍生物(″曲馬朵N-氧化物″)和O-脫甲基衍生物(″O-去甲曲馬朵″)。該術語還包括曲馬朵及其衍生物的溶劑合物、多晶型物和藥物上可接受的酸加成的鹽。該術語進一步包括上述物質中任意一種的立體異構體，包括各個立體異構體(包括各個對映體)和立體異構體混合物(包括外消旋物)。
曲馬朵的立體異構體如圖1中所示。看起來存在有關曲馬朵各個立體異構體的命名法的文獻中存在一定差異。就本申請而言，根據曲馬朵分子內環己烷環上的二甲氨基和羥基的相對位置對曲馬朵的″順式″和″反式″立體異構體進行命名。正如圖1中所示，R，R和S，S對映體在本文中稱作″順式″異構體，而R，S和S，R異構體在本文中稱作″反式″異構體。另外正如圖1中所示，曲馬朵的R，R異構體在本文中稱作″+″順式異構體，而S，S異構體稱作″-″順式異構體。目前可以理解R，S和S，R異構體不是旋光的。
目前優選曲馬朵及其酸加成鹽、特別是鹽酸鹽。甚至更優選(±)順式-曲馬朵、其酸加成鹽、特別是鹽酸鹽和各個對映體。
曲馬朵、曲馬朵N-氧化物和O-去甲曲馬朵的製備方法是眾所周知的。例如參見美國專利US 3,652,589、US 3,830,934、US 5,223,541、US 5,336,691、US 5,723,668、US 5,728,885和US 5,874,620，將這些公開文獻的全部內容引入本文作為參考。曲馬朵還可以商購自Gruenenthal GmbH，Aschen，Germany。
通過本領域中眾所周知的常規方法，使用藥物上可接受的基本上無毒的有機酸和無機酸製備藥物上可接受的酸加成鹽。這類酸包括鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、丙酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、苯二甲酸、煙酸等。優選鹽酸且鹽酸曲馬朵是最優選的實施本發明的化合物。
為了延緩射精，在性交前對男性給藥有效量的曲馬朵物質。所謂″有效量″指的是無毒性、但足以延緩射精的曲馬朵物質用量。有效劑型、給藥方式和給藥時間以及劑量可以根據經驗決定且進行這類確定屬於本領域技術人員的範疇。優選在性交前不久口服單劑量。特別地，已經發現用於延緩射精的(±)順式-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇鹽酸鹽的有效劑量為約10-約50毫克(mg)，優選約15-約35mg，最優選約25mg，在性交前約30-約60分鐘經口服給藥。然而，本領域技術人員應理解劑量可以隨所用曲馬朵的特定形式、給藥途徑、給藥時間選擇、所給藥的任何其它藥物的一致性、男性是否患有早洩和早洩情況的嚴重程度、患者年齡、大小和情況等醫學領域中公知的因素的不同而改變。一般來說，適宜的劑量是有效延緩射精而沒有毒性的最低劑量的化合物用量。然而，劑量、給藥途徑等可以由護理的臨床醫師在聲醫學判斷範圍內決定。
可以通過任意合適的給藥途徑給藥曲馬朵物質，包括經口服、鼻部、直腸、非腸道(例如靜脈內、皮下或肌內)、局部(即轉運至皮膚或黏膜)、經皮(即使藥物經皮膚轉運入血流)、跨黏膜(即使藥物經黏膜組織轉運入血流)、海綿竇內(即注入陰莖海綿體之一或兩體)和尿道內(即轉運入尿道)。高度優選口服給藥。
儘管能夠單獨給藥曲馬朵物質，但是優選將其以藥物製劑(組合物)形式給藥。該藥物組合物包括曲馬朵物質作為活性組分並混有一種或多種藥物上可接受的載體和任選的一種或多種其它化合物、藥物或其它物質。每種載體必須是在與該製劑中其它組分相容且對服用該組合物的男性而言是無害的意義上″可接受的″。藥物上可接受的載體在本領域中是眾所周知的。通過本領域技術人員所公知的常規方法將所述的活性組分配製成藥物上可接受的劑型而與選擇的給藥途徑無關。例如參見Remington′s PharmaceuticalSciences。
適合於口服給藥的本發明製劑可以是膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、粉劑、顆粒劑形式或為含水或非水液體溶液或混懸液或水包油或油包水液體乳劑或酏劑或糖漿劑或為錠劑(使用惰性基質，諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)等，它們各自含有預定量的活性組分。優選的口服給藥劑型是片劑和膠囊。
在用於口服給藥的本發明固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、錠劑、粉劑、顆粒劑等)中，將活性組分與一種或多種藥物上可接受的載體、諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈉和/或下列物質中的任意一種混合(1)填充劑或補充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或矽酸；(2)粘合劑，諸如例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)溼潤劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如季銨化合物；(7)潤溼劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如白陶土和硼潤土粘土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，所述的藥物組合物還可以包括緩衝劑。相似類型的固體組合物可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等這樣的賦形劑的軟膠囊和硬膠囊中的填充劑。
可以通過任選與一種或多種輔助組分壓制或模壓製備片劑。可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備壓製片劑。可以通過在合適的機器上模壓用惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物混合物來製備模壓片。
可以任選地給本發明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，諸如錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑刻痕或使用製藥領域中眾所周知的諸如腸溶包衣材料和其它包衣材料這樣的包衣材料和殼體包衣。還可以將它們配製成其中使用了例如不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放分布的活性組分的緩釋或控釋、其它聚合物基體、脂質體和/或微球的製劑。例如還可以通過截留細菌的濾膜過濾給它們滅菌。這些組合物還可以任選含有遮光劑且可以是它們僅僅或優選以延緩方式任選在胃腸道中的某些部位上釋放活性組分的組合物。可以使用的包埋物質(compositions)的實例包括聚合物和蠟。活性組分還可以是微囊形式。
用於本發明化合物口服給藥的液體劑型包括藥物上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性組分外，所述的液體劑型還可以含有本領域中常用的稀釋劑，例如水或其它溶劑、加溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，所述的口服組合物還可以包括佐劑，諸如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、增甜劑、調味劑、著色劑、香料、增稠劑和防腐劑。
混懸液除含有活性組分外還可以含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇類、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯類、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、硼潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
可以將用於直腸給藥的本發明藥物組合物製劑製成栓劑，可以通過將本發明的一種或多種化合物與一種或多種適宜的非刺激性賦形劑或載體混合來製備所述的栓劑，所述的賦形劑或載體例如包括可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，且所述的栓劑在室溫下是固體、而在體溫下是液體且由此在直腸中熔化而釋放所述的活性組分。
用於活性組分局部、經皮或跨黏膜給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑、滴劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性組分與藥物上可接受的載體和與任意緩衝劑或可能需要的拋射劑混合。
軟膏、糊劑、霜劑和凝膠除含有活性組分外還可以含有賦形劑，諸如動物脂肪和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷、硼潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
粉劑和噴霧劑除含有活性組分外還可以含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外含有常用拋射劑，諸如氯氟烴類和揮發性未取代的烴類，諸如丁烷和丙烷。
還可以使用通用的經皮藥物轉運系統，即經皮貼劑，通過皮膚轉運所述的活性組分，其中在用作固定在皮膚上的藥物轉運裝置的層狀結構內一般含有所述的活性劑。在這類結構中，活性組分一般包含在上部的裱背層下的層或″儲蓄器″內。層狀裝置可以含有單一儲蓄器或可以含有多個儲蓄器。在一種實施方案中，所述的儲蓄器包括用於在藥物轉運過程中使所述系統與皮膚固定的藥物上可接受的接觸粘合劑物質的聚合物基質。合適的皮膚接觸粘合劑物質的實例包但不限於聚乙烯類、聚矽氧烷類、聚異丁烯類、聚丙烯酸酯類、聚氨基甲酸酯類等。另一方面，含藥物的儲蓄器和皮膚接觸粘合劑作為獨立和不同的層存在，在這種情況中，儲蓄器下的粘合劑可以是如上所述的聚合物基質或可以是液體或水凝膠儲蓄器或可以採用其它形式。
在用作所述裝置上表面的這些層中的裱背層起層狀結構的主要結構部分的作用並給所述裝置提供許多柔韌性。應對為裱背材料選擇的材料進行選擇以使它基本上不能透過活性組分和存在的任意其它物質。裱背層可以是封閉的或不封閉的，這取決於是否需要皮膚在藥物轉運過程中水化。裱背層優選由柔性彈性材料片或薄膜製成。適合於裱背層的聚合物實例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯類等。
在儲存過程中和應用前，層狀結構包括釋放墊。應用前立即將該層從裝置中取下以暴露其基底表面、藥物儲蓄器或分離的接觸粘合劑層，使得該系統可以固定在皮膚上。所述的釋放墊應由不透過藥物/載體材料製成。
可以使用本領域中公知的常規技術，例如通過使粘合劑、藥物和載體的液體混合物在裱背層上成型、隨後層壓釋放墊而製成經皮藥物轉運裝置。類似地，可以使粘合劑混合物在釋放墊上成型，隨後層亞裱背層。另一方面，可以在沒有藥物或賦形劑存在的情況下製備藥物儲蓄器且然後通過在藥物/載體混合物中″浸漬″加載藥物儲蓄器。
層狀經皮藥物轉運系統還可以含有皮膚滲透促進劑。即因為皮膚固有的對某些藥物的透性可能過低而不能使治療水平的藥物通過適當大小的未破損皮膚面積，所以必需與這類藥物共同給藥皮膚滲透促進劑。合適的促進劑在本領域中是眾所周知的。
還可以通過鼻部氣溶膠或吸入劑給藥本發明的藥物組合物。按照藥物製劑領域中眾所周知的技術製備這類組合物，和可以使用苄醇或其它適宜防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、諸如碳氟化合物或氮的拋射劑和/或其它常用加溶劑或分散劑製備這類組合物的鹽水溶液。
用於局部藥物轉運的優選製劑是軟膏和霜劑。軟膏是一般基於凡士林或其它凡士林衍生物的半固體製劑。含有選擇的活性劑的霜劑是如本領域中公知的粘性液體或半固體乳劑，它可以是水包油型也可以是油包水型。霜劑基質是耐水洗的且含有油相、乳化劑和水相。有時也稱作″內″相的油相一般由凡士林和諸如鯨蠟醇或十八烷醇這樣的脂肪醇組成；儘管並非必要，水相通常在體積上超過油相且一般含有潤溼劑。霜劑中的乳化劑一般是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。正如本領域技術人員可以理解的，所用的具體軟膏或霜劑基質是提供最佳藥物轉運的基質。作為使用的其它載體或賦形劑，軟膏基質應是惰性的、穩定的、無刺激性且無敏感性。
用於口含給藥的製劑包括片劑、糖錠、凝膠等。另一方面，可以使用本領域技術人員所公知的跨黏膜轉運系統進行口含給藥。
適合於非腸道給藥的藥物組合物包括活性組分與一種或多種藥物上可接受的無菌等滲水溶液或非水溶液、分散液、混懸液或乳濁液或可以在使用前再溶解成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末或其它固體形式，它們可以含有抗氧化劑、緩衝劑、使所述製劑與指定接受者血液等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑。
可以用於所述藥物組合物的適宜含水和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇類(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適宜混合物、諸如橄欖油這樣的植物油和諸如油酸乙酯這樣的可注射有機酯類。例如可以通過使用諸如卵磷脂這樣的表面包衣材料、就分散液而言通過維持所需顆粒大小且通過使用表面活性劑來維持合適的流動性。
這些組合物還可以含有佐劑，諸如溼潤劑、乳化劑和分散劑。另外需要在組合物中包括等滲劑，諸如糖、氯化鈉等。此外，可以通過包含諸如一硬脂酸鋁和明膠這樣的延緩吸收的試劑使可注射藥物劑型延長吸收。
在某些情況中，為了延長活性組分的作用，需要延緩來自皮下或肌內注射劑的活性組分吸收。這一目的通過使用具有低水溶性的結晶或無定形物質的液體混懸液來完成。活性組分的吸收率取決於其溶出率且依次取決於晶粒大小和晶形。另一方面，通過將藥物溶解或懸浮在油載體中實現非腸道給藥的活性組分的延緩吸收。
通過在諸如聚交酯-聚乙醇酸交酯這樣可生物降解的聚合物中形成活性組分的微囊基體來製備可注射的緩釋型製劑。根據活性組分與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質的不同，可以控制活性組分的釋放率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。還通過使活性組分進入與身體組織相容的脂質體或微乳劑來製備緩釋可注射製劑。例如，可以經阻止細菌的濾膜過濾給可注射物質滅菌。
可以通過使用注射器或任意其它適宜裝置進行海綿體內注射。可以用於同時注入海綿體的本文所用的皮下注射器的實例描述在美國專利US4,127,118中。通過將針頭置於各背側靜脈一側並插入海綿體來進行對陰莖背面的注射。
可以以適合於經尿道藥物轉運的藥物製劑的形式給藥活性組分。該製劑含有一種或多種選擇的載體或賦形劑，諸如水、矽氧烷、蠟、礦脂、聚乙二醇、丙二醇、脂質體、諸如甘露糖醇和乳糖這樣的糖和/或各種其它物質，其中特別優選聚乙二醇及其衍生物。需要在尿道劑型中混入經尿道滲透促進劑。合適的經尿道滲透促進劑的實例包括二甲亞碸、二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、癸基甲基亞碸、聚乙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮雜環庚-2-酮類、特別是1-正十二烷基環氮雜環庚-2-酮(商購自Nelson ResearchDevelopment Co.，Irvine，Calif.，商品名為Zone)、SEPA(商購自Macrochem Co.，Lexington，Mass.)、醇類(例如乙醇)、洗滌劑(諸如Tergitol、Nonoxynol-9和TWEEN-80)等。經尿道製劑可以另外包括一種或多種有效抑制可能在尿道中存在的降解藥物的酶的酶抑制劑。正如藥物製劑與轉運領域技術人員可以理解的，其它任選的成分包括賦形劑、防腐劑(例如抗氧化劑)、螯合劑、加溶劑(例如表面活性劑)等。
可以按照許多不同方式、使用各種尿道劑型進行如PCT申請WO91/16021中解釋的經尿道藥物給藥。例如，可以將藥物從柔性管、壓榨瓶、泵或氣溶膠噴霧劑中導入尿道。藥物還可以包含在在尿道中吸收、熔化或生物侵蝕的包衣層、丸粒或栓劑中。在某些實施方案中，藥物包含在陰莖插入體外表面上的包衣層內。用於經尿道給藥的藥物轉運裝置描述在美國專利US 6,037,360和PCT申請WO 91/16021中。
正如本領域技術人員可以理解和如相關文獻和藥物教科書中所述的，可以將含有聚乙二醇或聚乙二醇衍生物的尿道栓劑用作尿道劑型且可以使用例如模壓、加熱成型等這樣的常規技術便利地配製尿道栓劑。例如參見RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第19版(Easton，PAMackPublishing Co.，1995)，該文獻中公開了尿道栓劑形式的藥物組合物的典型製備方法。還優選尿道栓劑含有一種或多種有效增加活性組分在聚乙二醇或其它經尿道載體中的溶解度的加溶劑(例如非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑)。
需要將活性組分轉運入提供控釋或緩釋所述活性劑的尿道劑型中。在這類情況中，所述的劑型一般包括生物相容的、可生物降解的物質，一般是可生物降解的聚合物。這類聚合物的實例包括聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚酐、清蛋白、明膠和澱粉。例如，正如PCT申請WO 96/40054中解釋的，可以將這些和其它聚合物用於形成可生物降解的能夠控制和延緩藥物釋放微粒，由此將所需的給藥頻率減少到最低限度。
尿道內的給藥方法可以涉及″活性成分″轉運機制，諸如離子電滲療法、電穿孔或超聲藥物透入療法。按照這種方式轉運藥物的裝置和方法在本領域中是眾所周知的。離子電滲療法輔助的藥物轉運例如描述在PCT申請WO96/40054中。簡單地說，藉助於從外電極到尿道探子內包含或與尿道探條固定的第二個電極的電流通過尿道壁驅動所述的活性劑。
曲馬朵物質的藥物製劑可以存在於單位劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿和小瓶中，且可以將它們保存在僅需要在應用前立即添加無菌液體載體、例如注射用水的凍幹條件下。可以由上述類型的無菌粉劑、顆粒劑和片劑製備臨時用注射溶液和混懸液。
已經描述了含有曲馬朵物質的藥物組合物和該藥物組合物的製備方法。例如，參見美國專利US 3,652,589、US 3,830,934、US 5,223,541、US 5,591,452、US 5,601,842、US 5,728,885、US 6,017,963、US 6,090,856和US 6,156,342，將這些文獻的全部公開內容引入本文作為參考。此外，生產含有曲馬朵及其藥物上可接受的鹽的藥物組合物並廣泛銷售它們。在美國，用於口服給藥的(±)順式-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇鹽酸鹽以ULTRAM片劑形式商購自Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，New Jersey 08869。每片ULTRAM含有50mg(±)順式-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇鹽酸鹽和許多非活性組分(玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、羥基乙酸澱粉鈉、二氧化鈦和蠟)。應理解在商品名ULTRAM下銷售的曲馬朵商品製劑由鹽酸曲馬朵的R，R和S，S異構體混合物組成。
實施例實施例1鹽酸曲馬朵延緩射精男性配偶在性交前約30-60分鐘服用劑量為10mg和10mg以上的曲馬朵物質明顯延緩了射精。例如，觀察到一般男性受試者在性交前30-60分鐘口服劑量為25mg的鹽酸曲馬朵(50mg ULTRAM片的一半，Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.，Raritan，New Jersey)將射精延緩了至少10-15分鐘。在50-100mg劑量下觀察到了類似的作用。然而，發生瞌睡、頭暈、口乾和輕度興奮感(阿片類作用)，而在100mg劑量下，有時沒有出現射精/性慾高超。從這些觀察結果中可以推斷劑量為10-50mg的曲馬朵物質、優選15-35mg、最優選25mg可以明顯延緩射精且可以用於治療(預防或減輕)早洩。
權利要求
1.延緩射精的方法，該方法在性交前對男性給藥有效量的曲馬朵物質。
2.權利要求1所述的方法，其中所述的曲馬朵物質是曲馬朵或其藥物上可接受的鹽。
3.權利要求2所述的方法，其中所述的曲馬朵物質是(±)順式-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽。
4.權利要求3所述的方法，其中對男性給藥劑量為約10-約50毫克的曲馬朵或其藥物上可接受的鹽。
5.權利要求4所述的方法，其中對男性給藥劑量為約15-約35毫克的曲馬朵或其藥物上可接受的鹽。
6.權利要求5所述的方法，其中對男性給藥劑量為約25毫克的曲馬朵或其藥物上可接受的鹽。
7.權利要求3所述的方法，其中對男性給藥順式-曲馬朵的(+)-對映體或其藥物上可接受的鹽。
8.權利要求3所述的方法，其中對男性給藥順式-曲馬朵的(-)-對映體或其藥物上可接受的鹽。
9.權利要求3所述的方法，其中所述的曲馬朵物質是(±)順式-曲馬朵鹽酸鹽。
10.權利要求9所述的方法，其中對男性給藥劑量為約10-約50毫克的鹽酸曲馬朵。
11.權利要求10所述的方法，其中對男性給藥劑量為約15-約35毫克的鹽酸曲馬朵。
12.權利要求11所述的方法，其中對男性給藥劑量為約25毫克的鹽酸曲馬朵。
13.權利要求1-12中任意一項所述的方法，其中在性交前約30分鐘-約60分鐘給藥所述的曲馬朵物質。
14.權利要求1-12中任意一項所述的方法，其中經口服給藥所述的曲馬朵物質。
15.權利要求13所述的方法，其中經口服給藥所述的曲馬朵物質。
16.權利要求1-12中任意一項所述的方法，其中所述的男性患有早洩。
17.權利要求13所述的方法，其中所述的男性患有早洩。
18.權利要求14所述的方法，其中所述的男性患有早洩。
19.權利要求15所述的方法，其中所述的男性患有早洩。
全文摘要
本發明提供了延緩射精的方法。該方法包括在性交前對男性給藥有效量的曲馬朵物質。該方法特別用於治療早洩。
文檔編號A61K31/135GK1520289SQ02809928
公開日2004年8月11日 申請日期2002年3月15日 優先權日2001年3月16日
發明者戴維·巴爾－奧爾, 戴維 巴爾-奧爾 申請人:Dmi生物科學公司