取代哌啶類製備中的中間體的製備方法

2023-06-04 06:21:16 2

專利名稱：取代哌啶類製備中的中間體的製備方法
本申請是發明專利申請CN91103654.7的分案申請。
本發明涉及取代哌啶類及有關化合物製備中的中間體的製備方法。
可用本發明方法製備的中間體所製得的取代哌啶類及有關化合物是P物質受體拮抗劑，因此在治療由以過量P物質為媒介而引起的疾病上是有用的。
P物質是屬於速激肽類的一種天然存在的十一肽，速激肽類以其對平滑肌組織的快速刺激作用而得名。更準確地說，p物質是哺乳動物所產生(最早從腸道分離出來)的具有藥理學活性的神經肽，它具有特徵性的胺基酸序列，此序列已被.F.Veber等所闡明(美國專利No.4,680,283)。現有技術充分證明，在許多疾病的病理生理學中廣泛涉及P物質及其它速激肽類。例如，已經證明P物質與下列疾病有關中樞神經系統紊亂，如焦慮和精神分裂症；呼吸系疾病和炎症性疾病，分別如氣喘和類風溼性關節炎；風溼性疾病，如纖維織炎；胃腸紊亂和胃腸道疾病，如潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎等(見.Regoli in「Trends in Cluster Headache」Ed.byF.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Rublishers，Amsterd am，1987，pp.85-95)；而且與疼痛或偏頭痛的神經傳遞有關〔見.E..Sanderg et al.，Journal of MedicinalChemistry，Vol.25，p.1009(1982)〕。
可用本發明的方法製備的取代哌啶類及有關化合物，已在1990年1月4日提出的國際專利(PCT)專利申請PCT/US90/00116中要求保護，並與本申請一起進行轉讓。
本發明涉及如下通式表示的化合物的製備方法
其中R1為選自2，3二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環烷基可任意選擇地被1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護基團保護起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基，該方法包括(a)將如下式IV化合物
其中R2限定如上，(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(如氯、溴、碘或咪唑)，進反應，接著將所得醯胺用一還原劑處理，(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進行反應，或(iii)與式為R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，進行反應，生成如下式II化合物
其中R1和R2限定如上；(b)將如此生成的分子式II的化合物進行還原。
式I化合物具有手性中心，因而以不同的對映體形式存在。如上所描述的，式I包括這樣的化合物的全部光學異構體及其混合物。
本發明也涉及如上所述式I化合物(其中R1和R2限定如上)的製備方法，包括在一種乾燥劑的存在下，或使用一種設計用來共沸蒸去所生成的水的儀器，將如上所述式IV化合物(其中R2限定如上)與式R1CHO化合物(其中R1限定如上)進行反應，生成下式所示亞胺
其中R1和R2限定如上，然後可用氫還原此亞胺，以直接生成式I化合物，也可如上所述，將此亞胺與一還原劑反應，生成式II化合物(其中R1和R2限定如上)，然後將式II化合物與一還原劑反應以生成式I化合物。
本發明也涉及如上所述分子式II的化合物(其中R1限定如上)的製備方法，包括(a)將下式V化合物
其中Q為氫、氯、氟、溴或碘，和下面的化合物反應，包括(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(如氯、溴、碘或咪唑)，進行反應，接著將所得醯胺用一還原劑處理；(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進行反應，或(iii)與式R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，進行反應，生成如下式III化合物
其中R1和Q限定如上；(b)在一過渡金屬催化劑的存在下，與(R2)-滷素(其中R2為如上所限定的，滷素代表氯、氟、溴或碘)進行反應，或與含R2有機金屬化合物如滷化(R2)-鎂或(R2)-鋰(其中R2限定如上，滷化物代表氯化物、氟化物、溴化物或碘化物)進行反應。
本發明還涉及將如上所述式V化合物(其中Q限定如上)轉化為如上所述式II化合物(其中R1限定如上)，其反應包括(a)通過下面的反應將-CH2R1加成到氨基上，採用(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(如氯、溴、碘或咪唑)，進行反應，接著將所得醯胺用一還原劑處理；(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進行反應，或(ii)與式R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，進行反應；(b)通過與含R2的有機金屬化合物如(R2)-溴化鎂或(R2)-鋰反應，或與(R2)-滷素(其中滷素代表氯、氟、溴或碘)反應，用R2置換Q；或將前述的反應步驟(a)和(b)按相反的順序進行反應。
本發明還涉及如上所述式I化合物(其中R1和R2限定如上)的製備方法，包括在一過渡金屬催化劑的存在下，將如上所述式III化合物(其中R1和Q限定如上)與R2-滷素(其中R2限定如上，滷素代表氯、氟、溴或碘)進行反應，或與一含R2有機金屬化合物如(R2)-溴化鎂或(R2)-鋰進行反應，產生如上所述式II化合物(其中R1和R2限定如上)，然後將如此生成的式II化合物進行還原。
本發明還涉及式I化合物的對映體的製備方法，該對映體具有上面關於式I(其中R1限定如上)所描述的絕對立體化學，包括在一合適的有機反應惰性溶劑中，將此化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸反應，過濾除去溶劑，用合適的鹼處理所得之鹽。
本發明還涉及具有如下通式的化合物
其中R1限定如上，Z為R2或Q，其中R2和Q限定如上。
本發明的方法和產物在下面的反應流程中加以說明。除非另指，在反應流程和隨後的討論中，式I、II、III、IV、和V和取代基R1、R2、R3、Q、X和滷素為如上所限定的。
式IV化合物與式R1CHO化合物之間的反應可生成式II化合物，典型地是在還原劑如氰基氫硼化鈉、三乙酸基氫硼化鈉、硼氫化鈉、氫氣和金屬催化劑鋅和鹽酸或甲酸的存在下，在約-60℃至約50℃的溫度條件下進行的。對於本反應合適的惰性反應溶劑包括低級醇類(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸和四氫呋喃(THF)。較可取地，溶劑為乙酸，溫度為約25℃，還原劑為三乙酸基氫硼化鈉。
或者，可在一種乾燥劑的存在下或使用為共沸蒸去生成的水而設計的儀器來進行式IV化合物和式R1CHO化合物之間的反應，以生成下式所示亞胺
然後在大約室溫條件下，將此亞胺與如上所述的一種還原劑，較可取地為三乙酸基氫硼化鈉，進行反應。亞胺的製備一般是在一種惰性反應溶劑如苯、二甲苯或甲苯(以甲苯為較佳)中，在約25℃至約110℃的溫度下(較可取地為溶劑的回流溫度)進行的。合適的乾燥劑/溶劑系統包括四氯化鈦/二氯甲烷和分子篩/THF，以四氯化鈦/二氯甲烷為較佳。
式IV和式R1CH2X化合物的反應，典型地在一種對反應惰性的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中進行，其中以二氯甲烷較合適，溫度可從約0℃至60℃，較好在約25℃。
式IV化合物與式
化合物的反應典型地是在一惰性溶劑如四氫呋喃(THF)或二氯甲烷中，在約-20℃至約60℃的溫度下(較好地為在二氯甲烷中，溫度為約25℃下)進行的。在一惰性溶劑如乙醚或THF中，對以上所生成的醯胺進行還原系採用一種還原劑如甲硼烷二甲硫複合物、氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁進行處理，反應溫度可以在約0℃至溶劑回流溫度上下的範圍內。較佳地為在60℃溫度下在THF中，用甲硼烷二甲硫複合物完成還原反應。
將式II所示吡啶還原生成相應的式I所示哌啶，一般可在金屬催化劑的存在下，採用鈉在醇中、氫化鋰鋁/三氯化鋁、電解還原或在金屬催化劑存在下以氫還原而完成。用鈉還原一般是在沸騰的醇(以丁醇為佳)中，在從約20℃至溶劑回流溫度上下的溫度(以約120℃為佳)下進行的。用氫化鋰鋁/三氯化鋁進行還原一般是在乙醚、THF或二甲氧基乙烷(以乙醚為佳)中，在從約25℃至約100℃(以室溫上下為佳)溫度下進行的。電解還原較可取地是在室溫下進行，但從約10℃至約60℃的溫度都是合適的。
在金屬催化劑存在下的加氫是較佳的還原方法。合適的加氫催化劑包括鈀、鉑、鎳和銠。加氫反應的較佳催化劑為在碳上的鉑。反應溫度可從約10℃至約50℃，以約25℃為較佳。加氫反應一般是在約1.5至約4大氣壓的壓力(較可取地為約3.0大氣壓)下進行的。
式V化合物與式R1CHO化合物之間生成式III化合物的反應典型地是在還原劑如氰基氫硼化鈉、三乙酸基氫硼化鈉、氫硼化鈉、氫氣和金屬催化劑，鋅和鹽酸或甲酸的存在下，在約-60℃至約50℃的溫度條件下進行的。對於本反應合適的惰性反應溶劑包括低級醇類(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸和四氫呋喃。較好的溶劑為乙酸，較好的溫度為約25℃。三乙酸基氫硼化鈉為較好的還原劑。
如上面指出的，在過渡金屬催化劑存在下，通過將合適的式III化合物與(R2)-滷素或含R2的有機金屬化合物反應，可從相應的式III化合物製得式II化合物。在使用含R2的有機金屬化合物的反應中過渡金屬催化劑可任意選擇。合適的含R2有機化合物的實例為溴化(R2)-鎂和(R2)-鋰。此反應是在催化劑如鎳，銅或鈀的存在下，在從約0℃至約60℃(較好地為25℃)的溫度條件下，在一反應惰性溶劑中特徵性地進行的。可使用的反應惰性溶劑的實例為THF、乙醚和甲苯。一種較佳的溶劑為THF，一種較佳的催化劑為氯化〔1，2-二-(二苯基膦基)乙烷〕鎳(II)。
一般使用甲醇、乙醇或異丙醇(以異丙醇為好)作為有機反應惰性溶劑來進行式I化合物外消旋混合物的拆分以製備此化合物的(+)對映體。較可取地，在異丙醇中將式I化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸合併，攪拌此混合物以生成富集旋光性的扁桃酸鹽沉澱，這樣來進行拆分。然後將富集旋光性的扁桃酸鹽沉澱從異丙醇中重結晶兩次，此後通過將其在二氯甲烷和鹼水溶液(如氫氧化鈉，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，以氫氧化鈉為佳)之間進行分配，或將鹽的醇溶液和鹼型陰離子交換樹脂一起攪拌，使重結晶後的沉澱轉變為式I所示光學純化合物的游離鹼。然後，可將溶於二氯甲烷的此游離鹼轉化為相應的鹽酸鹽。扁桃酸鹽的分離可在約0℃至約40℃的溫度下進行，以約25℃為佳。
式I化合物可被製備和以鹽酸鹽的形式分離出來，回復為游離鹼形式，然後如上所述與(R)-(-)-扁桃酸混合而被拆分。此過程以實施例1C和4為例加以說明。或者，如上所述，可通過還原相應的式II化合物來製備式I化合物，並且如上所述，通過與(R)-(-)-扁桃酸混合將其拆分。此過程將以實施例8為例加以說明。
將式I化合物經氧化生成相應的式II化合物一般是用鈀炭、鉑或鎳作為氧化劑，二甲苯，苯或甲苯作為溶劑而進行的。以鈀炭和二甲苯為佳。此反應可在從約50℃至約150℃的溫度下進行，以約100℃為佳。
在上面討論或說明的每一反應中，壓力不是關鍵性的，除非另指。從約0.5大氣壓至約5.0大氣壓的壓力一般為可接受的，而大氣壓力(環境壓力)即約一個大氣壓因其便利而被優先採用。
下面的實施例闡明本發明的方法和化合物而不限制其範圍。
實施例1順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶A.2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶向裝配著機械攪拌器、溫度計，加料漏鬥和氮氣入口管的5升三頸圓底燒瓶內加入1.6升乙酸和80.0g(0.62mol)3-氨基-2-氯吡啶。將混合物於25℃下攪拌約10分鐘使其溶解。向所形成的溶液中加上105.9g(119.3ml/0.78mol/1.25當量)茴香醛(2-甲氧基苯甲醛)，在25℃攪拌10分鐘後，得一黃色溶液。在30分鐘時間內分批加入263.7g(1.24mol，2.0當量)三乙酸基氫硼化鈉，同時維持20℃溫度。將混合物攪拌12-18小時，並濃縮成一半固體，後者在二氯甲烷和水(各800ml)之間進行分配。用700ml25％氫氧化鈉溶液將pH調節至9.5，同時經冷卻使溫度維持在25-30℃。將兩層分開，用二氯甲烷洗滌水層(每次300ml，洗3次)，合併二氯甲烷層。將此有機層用300ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥30分鐘。過濾除去硫酸鎂，將二氯甲烷濾液蒸發，代之以乙酸乙酯，留下一灰白色粘性物質(174g)。於0-5℃下將產物在120ml新鮮乙酸乙酯中再混勻1.5小時，過濾，用冷乙酸乙酯洗滌並乾燥，得133.2g(86.1％)標題化合物。熔點121-125℃。
1HNMR(CCl3)δ7.70(dd，1H，J＝1Hz，2Hz)，7.25(m，2H)，7.05(m，1H)，6.90(m，3H)，4.95(t，1H)，4.40(d，2H，J＝6)，3.85(s，3H)。
B.3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶向裝有機械攪拌器，溫度計，加料漏鬥和氮氣入口管的22升三頸圓底燒瓶中加入3.84升四氫呋喃，91.6.g(0.17mol)氯化二(二苯基膦基)乙烷鎳(II)和96g(0.39mol)2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶。在25℃下將此澄色淤漿攪拌30分鐘。在經歷4小時的時間內加入溴化苯基鎂(3M乙醚溶液，231.6ml，0.69mol)，將所形成的黑色淤漿於25℃下攪拌22小時。在此期間，用薄層層析法檢測反應進行的程度，並在此系統中總計再加入86毫升(0.26mol)溴化苯基鎂溶液。將反應混合物冷卻至10℃，並在30分鐘內用3.84升20％鹽酸水溶液使反應終止。加入乙酸乙酯(3.84升)，將反應混合物再攪拌10分鐘，分層，有機層用4升25％鹽酸水溶液洗滌。用1.6升50％氫氧化鈉水溶液將水層的pH從0.98調至11.6。加入硅藻土(Celite商標)1kg和7升乙酸乙酯。將混合物攪拌15分鐘，經硅藻土(Celite商標)過濾，濾餅以約1升乙酸乙酯洗滌。濾液分層，水層以2升乙酸乙酯洗二次，將有機層合併，用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾餅以乙酸乙酯洗滌，將濾液真空濃縮至約2升體積。在20-25℃下，將此溶液用510g矽膠處理30分鐘，過濾，用2升乙酸乙酯洗滌矽膠二次。濾液真空濃縮成一黃色淤漿，再代之以1升異丙醇至終體積為約275ml。在0-5℃下將此淤漿粒化30分鐘，過濾，用冷異丙醇洗滌，並乾燥，得83.8g(74.8％)粗物質(熔點122-125℃)。將此物質的一部分(48.3g)用層析色譜法提純，得38.6g標題上的化合物，為一黃色固體，熔點124-128℃。此化合物的光譜數據與實施例3第1步報導的數據相一致。
C.順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽在2升帕爾瓶中，將3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(34.5g，0.119mol)溶於0.8升乙酸中。向此溶液中加入7.3g(0.032mol)氧化鉑，然後將含催化劑的瓶用0.2升乙酸淋洗，將淋洗液加到此瓶中。將混合物放到帕爾加氫儀上進行9.5小時加氫反應(20-60p.s.i.H2)。再加入氧化鉑(3.6g，0.016mol)，在相同的壓力範圍內再進行13小時加氫反應。再另加1g(0.004mol)氧化鉑，將混合物加氫2小時。用0.4升2乙醇稀釋反應混合物，經硅藻土(Celite商標)過濾，真空濃縮至一油狀物。將該油狀物溶於0.6升二氯甲烷，加入0.8升1NNaOH使pH達到10，分層，水層用二氯甲烷洗滌兩次，每次0.2升。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，並濃縮得一油狀物。將此油狀物溶於40ml2乙醇，並加入60ml飽和了HCl的2乙醇。白色固體沉澱下來，將淤漿冷至0-5℃並攪拌2小時。過濾分離固體，於45℃下真空乾燥12-18小時，得30.6g(69.6％)順-哌啶HCl鹽。熔點223-226℃。
1HNMR(MSO)δ1.8-1.85(d，1H)，2.1-2.4(m，3H)，3.18(m，1H)，3.4-3.6(m，5H)，3.7(s，3H)，3.8-3.9(d，1H)，4.05(s，1H)，6.97.0(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(d，2H)。
實施例2(+)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽在一圓底燒瓶中放入7.6g(±)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶和30ml甲醇。向此溶液中加入3.9g(100mol％)(R)-(-)-扁桃酸的30ml甲醇溶液。用一旋轉蒸發器將此混合物濃縮，殘渣與約200ml乙醚一起研磨，抽濾收集所得白色固體(10.4g)。將此固體的一部分(4g)從384ml異丙醇中重結晶出來。在攪拌下將混合物冷卻至室溫過夜，抽濾收集所得固體，用100ml乙醚淋洗，得2.0g白色固體，〔α〕＝+6.6，(MeOH，C＝0.48)。將此固體的一部分(1.9g)在400ml異丙醇中重結晶，在攪拌下將混合物冷卻至室溫過夜。抽濾收集所得固體，用80ml乙醚淋洗，得1.6g白色固體，〔α〕＝+7.4，(MeOH，C＝0.50)。將此物質的一部分(1.5g)在150ml二氯甲烷和150ml1M氫氧化鈉水溶液中進行分配，分層，用50ml，二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相用Na2SO4乾燥，並用一旋轉蒸發器濃縮，得1.0g(+)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶，為一清澈的油狀物。將此油狀物溶於5mlCH2Cl2。向此溶液中加入飽和了HCl的乙醚。將所形成的混合物過濾，得到1.2g均質對映體(+)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽，為一白色固體，〔α〕＝+79.5(MeOH，C＝0.98)。
實施例3順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1.在氮氣氛下，在一圓底燒瓶中放入500mg(2.9mmol)2-苯基-3-氨基吡啶10ml甲醇和1g3A分子篩。用飽和了HCI的甲醇將此系統的pH調節至約4，5，向其中加入190mg(2.9mmol)氰基氫硼化鈉。將此系統的pH調至4.5，加入474mg(3.5mmol)2-甲氧基苯甲醛，將混合物在室溫下攪拌過夜。經硅藻土(Celite商標)將混合物過濾，殘渣在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配，分層，水相用三份CH2Cl2萃取。合併有機相，以Na2SO4乾燥，用旋轉蒸發器濃縮。粗物質經快速柱層析提純，得475mg3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶。熔點128-129℃。
1HNMR(CCl3)δ7.60(d，1H，J＝6Hz)，7.57(d，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.83(m，2H)，4.26(d，2H，J＝6Hz)，3.75(s，3H)。
質譜m/z290(母核)。
元素分析(以C19H18N2O·1.85HCl計)計算值C，63.76；H，5.58；N，7.83實測值C，63.63；H，5.38；N，7.502.將3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(25mg)溶於3ml乙酸。向此溶液中加入3mg氧化鉑，將混合物放在帕爾加氫儀中(35-40p.s.i.H2)約2.5小時。在此期間，向系統中加入三份2.5mg催化劑。將混合物經硅藻土(Celite商標)過濾，用乙醇淋洗硅藻土，濾液用旋轉蒸發器濃縮。殘渣在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配，分層，水相用三份CH2Cl2萃取。合併有機相，用Na2SO4乾燥並濃縮，得15mg標題化合物，帶有痕跡量的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶和痕跡量的物質，其中2-苯基取代基被還原成環己基。以這種方法製得的物質具有與實施例1C標題化合物的游離鹼同樣的譜線性質。
實施例4(+)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽一個22升三頸圓底燒瓶配有機械攪拌器、溫度計和加料漏鬥，加入二氯甲烷(5.8升)和125.5g(0.326mol)(±)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽，於20-25℃下將混合物攪拌15分鐘。在30分鐘時間內加入氫氧化鈉水溶液，將反應混合物再攪拌30分鐘，使pH達12.25。分層，水層用2升二氯甲烷洗滌兩次，有機層合併後用4升水洗滌。用150g硫酸鈉將有機層乾燥30分鐘，過濾除去乾燥劑並用二氯甲烷洗滌。濾液常壓濃縮，代之以1升異丙醇，得約90g油狀物(93.3％)。將此油狀游離鹼溶於12.6升異丙醇，加入47.1g(0.310mol)(R)(-)扁桃酸，經攪動得一淡黃色溶液。將此溶液加熱至回流，並濃縮成5.5升體積，得一白色淤漿。將此淤漿加熱至80℃，然後緩慢冷卻，在12-18小時內凝成顆粒。將反應混合物過濾，用100ml異丙醚洗滌白色固體，於50℃下真空乾燥3小時。分離出的扁桃酸鹽的重量為57.4g(84.3％)，熔點為180-187℃。濾液真空濃縮至1升，過濾分離所形成的固體(0.6g)。第一批和第二批的比旋光度分別為+5.63(MeOH，C＝0.64)和+5.65(MeOH，C＝0.76)。
一個12升三頸圓底燒瓶裝有機械攪拌器、冷凝器和溫度計，加入經過濾的異丙醇(5.6升)和58g扁桃酸鹽，將混合物加熱回流(約80℃)30分鐘。使反應混合物緩慢冷卻，於50℃時開始析出固體。攪拌5小時後，溫度為20-25℃。然後過濾分離此固體，用異丙醇和異丙醚洗滌。於50℃下將固體真空乾燥12-18小時，得54.7g物質。此物質的比旋光度為+6.82(MeOH，C＝0.60)。用同樣的步驟將分離出的物質(52.7g)再進行重結晶。分離得到50g乾燥的固體，比旋光度為+6.7(MeOH，C＝0.78)。
一12升三頸圓底燒瓶裝有機械攪拌器。向此系統中加入4.9升二氯甲烷，49.3g扁桃酸鹽，4.9升1N氫氧化鈉水溶液，將混合物於20-25℃下攪拌15分鐘。分層，水層用750ml二氯甲烷洗二次。將這些提取液與有機層合併，用2升水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，常壓濃縮，代之以2乙醇，成一油狀物。將220ml2乙醇用32gHCl氣體處理，將所得之溶液150ml加到溶於220ml2乙醇的油狀物中。析出白色固體，於20-25℃下將淤漿攪拌1小時，在0-5℃下攪拌2小時。過濾分離出固體，用2乙醇洗滌，於45-50℃下乾燥12-18小時，得39.4g物質。此物質的比旋光度為+79.63(MeOH，C＝0.70)，熔點為267-268℃。對映體拆分得率為62.9％。
實施例53-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶(85g)的R-扁桃酸拆分得到的母液在1.5升二氯甲烷和1.5升1N氫氧化鈉水溶液之間進行分配，分層，水層用0.5升二氯甲烷洗二次，有機層合併，用硫酸鎂乾燥，過濾，用二氯甲烷洗滌硫酸鎂濾餅。濾液常壓濃縮成一油狀物，然後真空抽乾，得一50g油狀物。將此物質與0.5升二甲苯和50g10％pd/c(50％水分)合併，並加熱至回流(106℃)。反應混合物在回流下加熱3.5小時，冷卻至20-25℃，經硅藻土(Celite商標)過濾，濾餅用二甲苯洗滌，濾液經真空濃縮成39.6g油狀物。薄層層析法顯示該油狀物含有兩種主要成分，其中一種具有和預期的產物相同的Rf值(溶質流經的距離除以流動相流經的距離)。然後用層析法提純整批油狀物以分離出預期的物質(400g63-200μ矽膠，洗脫劑3份己烷/1份乙酸乙酯)。按每份0.5升收集洗脫液，在第5-9份中收集到所期望的物質。合併這些流份，真空濃縮，得一黃色固體(6.5g)。用25ml冷異丙醇將此物質再攪成漿狀，過濾，用冷異丙醇洗滌，乾燥，得4.5g所期望的物質，熔點123-127℃。此物質具有與實施例3第1部分標題化合物完全相同的譜線性質。
實施例63-氨基-2-苯基吡啶在氮氣氛下，在一隻裝有均壓加料漏鬥和溫度計的三頸圓底燒瓶中放入12.2g(94.9mmol)3-氨基-2-氯吡啶和1.05升THF。向此系統中加入25.0g(47.3mmol)氯化[1，2-二-(二苯基膦)乙烷]鎳(II)，在室溫下將此橙色淤漿攪拌0.5小時。向此系統中滴加40ml(120mmol)3M溴化苯基鎂乙醚液(反應混合物溫度升至35℃)，將混合物攪拌2天。在此期間，向系統中再加入3M溴化苯基鎂(100ml)。將反應混合物冷卻於冰浴中，向系統中加入300mllMHCl水溶液，分層，有機相用1MHCl水溶液提取。將HCl提取液用三份乙酸乙酯洗滌，用固體NaOH使其鹼化。將此鹼性溶液與乙酸乙酯和硅藻土Celite一起攪拌0.5小時。將混合物過濾，用乙酸乙酯淋洗固體，分取濾液層。用乙酸乙酯提取水層，乙酸乙酯部分用鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮(旋轉蒸發器)，得11.4g棕色油狀物。用快速柱層析法在矽膠上將此粗物質提純，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得7.7g(得率48％)標題化合物，為一固體，熔點59-62℃[文獻62-64℃ Can.J.Chem.38.2152(1960)。
元素分析值(以C11H10N2計)分析值C，77.62； H，5.92； N，16.46實測值C，77.30； H，5.99； N，16.57實施例73-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶向一裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和氮氣入口管的22升三頸圓底燒瓶中加入6.3升四氫呋喃(THF)、103g(0.16mol)氯化二(三苯基膦)鎳(II)和157g(0.63mol)2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶。將此橙色淤漿在25℃下攪拌30分鐘。在4.5小時的時間內加入總量555ml(1.7mol)的溴化苯基鎂，於25℃下將生成的黑色淤漿攪拌17.5小時。將反應混合物冷卻至18℃，在45分鐘時間內緩慢加入190ml乙酸。將反應混合物冷卻至8℃，在此溫度下顆粒化2.5小時。將淺黑色淤漿過濾，濾乾濕物質，得182g(100％)粗產品。
將粗製的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(182g)在2.7升甲苯和2.7升水中進行分配，介質的pH為2.1，用60ml25％NaOH調至pH12.0。將兩相的混合物經硅藻土Celite(商標)過濾，濾餅用甲苯洗滌。分層，水層用910ml甲苯洗滌，有機層合併，並用1升水回洗。將有機層用Karco(商標)和硫酸鎂各25g處理30分鐘，並經硅藻土[Celite(商標)]過濾，濾餅用甲苯洗滌。將濾液真空濃縮成約200ml體積，然後用200ml異丙醇轉移出來。在20-25℃下攪拌12-18小時後，將此黃色淤漿冷卻至5℃，顆粒化30分鐘，過濾，用冷異丙醇洗滌，空氣乾燥，得92g 3-(2-甲氧基苄氨基-2-苯基吡啶，熔點126-129℃。整個反應和提純得率為50.3％。所得物質顯示與實施例3第1步所報導的完全相同的譜線性質。
實施例8(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的R-扁桃酸鹽向一2.5升帕爾瓶中加入75g 5％Pt/C，625ml 1.5M氯化氫甲醇溶液和625ml1.5M氯化氫甲醇液中含25g(0.09mol) 3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶的溶液。將此系統用氮氣清洗3次，在氫氣氛(30-60psi)下放置6.5小時。將反應混合物經硅藻土[Celite(商標)]過濾，濾餅用600ml甲醇/水洗滌，作為一種溶液在20-25℃下保持12-16小時。將此溶液真空濃縮成300ml，並加到750ml二氯甲烷中。用200ml 25％NaOH將混合物的pH調節至10。分層，水層用250ml二氯甲烷洗滌，有機層合併，用硫酸鎂乾燥30分鐘。在過濾除去乾燥劑之後，將二氯甲烷濾液常壓濃縮成一油狀物，用異丙醇將其轉移出來。將此油狀物溶於718ml異丙醇，加入9.5g(0.06mol)R-扁桃酸，於20-25℃下攪拌12-18小時。經過濾分得白色固體，將其乾燥，得8.8g(45.5％)扁桃酸鹽。此物質的比旋光度為[α]D＝193°(CH3OH，C＝0.76)。將此粗物質(8.6g)用重結晶法提純。在和654ml異丙醇合併後，將混合物加熱至回流，冷卻至20-25℃，在此溫度下攪拌2小時，過濾，並於40℃下乾燥12-18小時，得7.7g (89.5％)重結晶的物質。比旋光度為+5.50°(C＝0.7，MeOH)。
1HNMR(MSO/C3O)δ1.5-1.75(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.85(S，1H)，2.95(t，1H)，3.25(s，1H)，3.3(d，1H)，3.4(s，3H)，3.55(d，1H)，4.15(s，4H)，4.3(s，1H)，4.55(s，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.1(d，1H)，7.15-725(m，4H)，7.3-7.5(m，7H)。
實施例9順-3-(氟-4-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例1的方法製備標題上的化合物，在步驟A中用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔點272-274℃(鹽酸鹽)。
1HNMR(CCl3)δ 1.34-2.04(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.22(d，1H，J＝12)，3.40(d，1H，J＝12)，3.82(s，3H)，3.85(d，1H，J＝4)，6.60-6.76(m，3H)，7.10-7.32(m，5H)。
HRMS按C19H23FN2O 計算314.1791；實測值314.1773元素分析(按C19H23FN2O·2HCl·1.1H2O計)分析值 C，56.05；H，6.73； N，6.88實測值 C，55.96；H，6.48； N，6.71實施例10順-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例1的方法製備標題上的化合物，在步驟A中用2，5-二甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔點252-254℃)鹽酸鹽)。
1HNMR(CC13)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O2計算326.1995；實測值326.1959元素分析(按C20H26N2O2·2H2O·0.3H2O計)分析值C，59.34； H，7.12； N，6.92實測值C，59.33； H，6.96； N，6.76實施例11順-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶用2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按實施例3的方法製備標題上的化合物。熔點245-247℃(鹽酸鹽)。
1HNMR(CCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)2.68-2.70(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝8)，6.71(d，1H，J＝2)，6.88(dd，1H，J＝4，10)，7.14-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O計算310.2041；實測值310.2024元素分析(按C20H26N2O·2HCl·1.2H2O計)分析值 C，59.31； H，7.56； N，6.92實測值 C，59.31； H，7.40； N，6.85實施例12順-3-(3-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶用3-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按實施例3的方法製備標題上的化合物。熔點243-246℃(鹽酸鹽)。
1HNMR(CCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.85(d，1H，J＝4)，3.16-3.26(m，1H)，3.29(d，1H，J＝12)，3.46(d，1H，J＝12)，3.68(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，7.04(t，1H，J＝8)，7.16-7.38(m，5H)。
HRMS按C19H24N2O 計算296.1885；實測值296.1873元素分析(按C19H24N2O·2HCl·0.3H2O計)分析值 C，60.89； H，6.75； N，7.48實測值 C，60.72； H，6.84； N，7.2權利要求
1.製備如下式II化合物的方法
其中R1為選自2，3-二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環烷基可任意選擇地被1個被2個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護基團保護起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基，該方法的特徵在於將如下式V化合物
其中Q為氫、氯、氟、溴或碘，採用(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團，進行反應，接著將所得醯胺用一還原劑處理，(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進行反應，或(iii)與式R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團，進行反應，生成如下式III化合物
其中R1和Q限定如上；然後在一過渡金屬催化劑的存在下，將所述分子式III化合物與(R2)-滷素(其中R2為如上所限定的，滷素代表氯、氟、溴或碘)或與含R2有機金屬化合物(其中R2限定如上)進行反應。
2.按權利要求1所述的一種方法，其特徵還在於將權利要求1所生成的所述式II化合物進行還原，生成相應的如下式I化合物
其中R1為選自2，3-二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環烷基可任意選擇地被1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護基團保護起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基。
3.製備(+)-順-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的一種方法，其特徵在於在一合適的有機反應惰性溶劑中，將所述化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸反應，過濾除去溶劑，用鹼處理所得之鹽。
4.將如下式V化合物
其中Q為氫、氯、氟、溴或碘，轉變為如下式II化合物
其中R1為選自2，3-二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中每一所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環烷基可任意選擇地被1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護基團保護起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基，該方法的特徵在於(a)通過以下反應之一，將-CH2R1加成到氨基上，採用的反應為(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團，進行反應，然後用一還原劑處理所得的醯胺，(ii)在一還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進行反應，或(iii)與式R1CH2X化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團，進行反應；(b)在過渡金屬催化劑的存在下。通過與(R2)-滷素或與含(R2)-有機金屬化合物的反應，用R2置換Q，其中R2限定如上；或以相反的順序執行前述的反應步驟(a)及(b)。
全文摘要
本發明提供製備和拆分如式Ⅰ所示取代哌澱類(其中R
文檔編號C07B57/00GK1183408SQ9711788
公開日1998年6月3日 申請日期1997年8月26日 優先權日1990年5月31日
發明者丹尼斯M·戈德克, 特裡J·羅森 申請人:菲塞股份有限公司