羥考酮用於治療內臟痛的用途的製作方法

2023-06-04 03:47:26 1

專利名稱：：羥考酮用於治療內臟痛的用途的製作方法羥考酮用於治療內臟痛的用途本發明涉及內臟痛的治療。對於適於有效治療內臟痛特別是急性內臟痛的鎮痛藥物，有著持續的需求。在西方世界，來自內部器官的深部疼痛是看醫生和長期病假的常見原因。內臟痛的原因可從器官和功能症狀兩方面的症狀中探尋，但對這些來說通常是神經系統的複雜的激活。在很多情況下，儘管最初的原因已被完全或部分地消除，但內臟痛仍持續。目前在許多情況下嗎啡被用於治療中度至嚴重的內臟痛。對於能提供高效的疼痛緩解同時減少不希望作用的可能性的鎮痛藥物，也有著持續的需求。因此，最希望具有以低劑量提供高效的疼痛緩解的鎮痛藥物，以避免或至少減少不希望的作用和尤其在較高劑量時或針對某一具體鎮痛藥所觀察到的副作用。雖然越來越頻繁地開出阿片類處方，但關於其對內臟痛作用的知識是有限的。然而，已知除了鎮痛作用外，嗎啡還可引起多種不希望的作用，包括例如呼吸抑制、噁心、嘔吐、眩暈、精神恍惚(mentalclouding)、煩躁不安、瘙癢、便秘、膽道壓力升高、尿瀦留和低血壓。某些活性劑對患者的作用是高度可變的。內臟痛與皮膚痛在4艮多方面不同並往往更難以治療。在文獻中提出了與內臟疾病相關的不同類型的疼痛。這些類型包括真性或局部性的內臟痛、牽涉性內臟痛、局部性體腔壁痛(localizedparietalpain)、以及牽涉性體腔壁痛(referredparietalpain)。本發明尤其涉及真性或局限性內臟痛的治療。真性內臟痛經常發生於疾病早期，其特徵在於模糊、擴散、遲鈍、酸痛(achingpain)，其為局部性的但有擴散的趨勢。其可伴有不適感，並且當嚴重時其引起強烈的自主現象如出汗、血管舒縮反應、心動過緩、噁心和嘔吐，有時出現緊急反應。這些通常在身體的中線和深處被感覺到。有各種可以存在內臟痛的情況。例如，W^炎痛、M痛、與腸梗阻有關的腹部手術痛、腸易激綜合症中的疼痛、非潰瘍性消化不良中的腹痛、或者痛經。同樣地，肝痛、腎痛、上腹痛、胸膜痛、疼痛的膽絞痛、闌尾炎痛都可被認為是內臟痛。胸骨下痛或來自早期心肌梗塞的壓力也是內臟痛。胃、十二指腸(dudenum)或結腸的疾病可引起內臟痛。還有更多的。根據本發明的一個實施方案，已發現通it^fe用包含阿片類羥考酮(oxycodone)或其藥學上可接受的鹽的鎮痛藥，可能有效地治療中度至嚴重的內臟痛。此外，已發現可通過施用比其它阿片類如嗎啡的相應劑量更低劑量的羥考酮，有效地治療內臟痛以及尤其是急性(即非慢性的)內臟痛。因此，本發明其中涉及通過施用相對低劑量的羥考酮而有效地治療中度至嚴重的內臟痛的方法。根據本發明的一個實施方案，已發現採用特定劑量的羥考酮治療內臟痛比採用更高相應劑量的嗎啡治療同樣的內臟痛更有效，儘管如果施用相應劑量的羥考酮或嗎啡治療皮膚或肌肉痛可觀察到幾乎相同的療效。換句話說，根據本發明已發現，內臟痛以及尤其是急性中度至嚴重的內臟痛可通過施用相對低劑量的羥考酮而得到有效的治療，而"相應劑量"的嗎啡在治療相同的內臟痛方面效果將較差。根據本發明，"相應劑量"的嗎啡並非意味著相同量的嗎啡，而是指通常等效量的嗎啡，即通常給患者提供相似疼痛緩解的嗎啡的量。口服施用的嗎啡對羥考酮的通常等效重量比為約2:1(相應的摩爾比率為約1.8:1)。根據本發明的另一個實施方案，提供了選擇性治療患者的中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括施用有效量的羥考酮以對需要其的患者提供縝痛。本發明首次能夠選擇性地治療中度至嚴重的內臟痛，這是因為在本發明以前，還不知道通過施用低劑量的羥考酮可以有效地治療這種特定的疼痛，而其它的阿片類(如嗎啡)在被本領域技術人員認為是等效量的劑量下，效果較差。根據本發明，^it受急性內臟痛的患者將不使用或不再使用通常用於此目的阿片類(如嗎啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因和氫可酮)治療，而是使用羥考酮治療。因此，本發明為阿片類羥考酮開闢了一個新的治療窗(也erapeuticwindow)。根據本發明的另一個實施方案，提供了治療已在使用嗎啡或其鹽治療的患者的中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括(a)中斷4吏用嗎啡的治療；以及(b)以小於50wt。/。的嗎啡或其鹽的量施用羥考酮或其鹽。根據本發明的另一個實施方案，提供了治療已在使用氫嗎啡酮、幾嗎啡酮、可待因、氫可酮或其鹽治療的患者的中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括(a)中斷4吏用氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因、氳可酮或其鹽的治療；以及(b)以小於氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因、氫可酮或其鹽的等效重量的量施用羥考酮或其鹽。本發明的一個實施方案還能夠通過以足夠低的的劑量施用羥考酮治療急性內臟痛，以降低或避免不希望的副作用。這意味著可在沒有或更少的伴隨副作用如噁心、嘔吐、^更秘和倦睡的情況下達到治療水平，所述副作用可能與羥考酮的高血液水平相關。可通過施用低劑量羥考酮而有效治療內臟痛的發現，使得可使用速釋製劑和持續釋放製劑。根據本發明，可優選通逸拖用含羥考酮的一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的劑型治療內臟痛以及尤其是急性內臟痛。根據本發明，可特別優選使用含羥考酮的持續釋放製劑，其中劑量不超過40mg的羥考酮，優選不超過30mg的羥考酮，甚至更優選不超過10mg的羥考酮。根據本發明，可最優選使用含羥考酮的持續釋放製劑並優選一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的包含約10mg、約9mg、約8mg、約7mg、約6mg、或約5mg羥考酮的劑型。在一些實施方案中也優選使用單一實體(single-entity)的羥考酮或其鹽，例如，沒有APAPs或其它活性劑的羥考酮或其鹽。本發明涉及通過施用包含單獨的羥考酮或與其它活性劑特別是其它鎮痛藥聯用的羥考酮的鎮痛藥治療內臟痛，所述內臟痛包括^痛、M痛、與腸梗阻有關的腹部手術痛、腸易激綜合症中的疼痛、非潰瘍性消化不良中的腹痛、或者痛經、肝痛、腎痛、上腹痛、胸膜痛、和疼痛的膽絞痛以及闌尾炎痛。此外，本發明涉及由胃、十二指腸或結腸的疾病引起的內臟痛、Crohn's病引起的內臟痛、膽囊痛、嚴重的月經痛、以及某些術後痛的症狀的治療。本發明還涉及中度的、中度嚴重的、和/或嚴重的內臟痛的治療。根據本發明，用於治療內臟痛的劑型優選為口服劑型，如片劑或膠嚢，但也可為栓劑或其它的可由口服、經^、胃腸外、舌下或直腸施用的,固體或液體劑型。優選地，符合本發明的劑型為口服片劑、膠嚢、或任何其它適合的口月良單位劑型。根據本發明，可通it^用羥考酮或其藥學上可接受的鹽治療內臟痛。術語"藥學上可接受的鹽"包括但不限於金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；鹼土金屬如鉤鹽、鎂鹽等；有機胺鹽如三乙胺鹽、吡啶鹽、曱基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二節基乙二胺鹽等；無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、>琉酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；胺基酸鹽如精氨酸鹽、天冬醯胺酸鹽(asparginate)、穀氨酸鹽等。根據本發明，適於治療內臟痛的含羥考酮的製劑可為速釋製劑或持續釋放製劑。可優選使用持續釋放製劑治療內臟痛並且施用含羥考酮的一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的劑型是特別有利的。在一些實施方案中，這樣的口服劑型包括持續釋放材料，其與羥考酮或其藥學上可接受的鹽一起引4質，以提供羥考酮的持續釋放。根據需要持續釋放材料可為疏水性的或親水性的。口服劑型可以以顆粒、球體、基質多微粒(matrixmultiparticulates)等形式製備，其包含在持續釋it^質中的羥考酮或其藥學上可接受的鹽，其可被壓成片劑或"膠嚢。口服劑型可任選地包含其它藥學上可接受的成分(例如稀釋劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑等)。根據本發明可用於治療內臟痛的劑型的持續釋;^質中可包含的適於持續釋放材料的非限定性列表包括親水性和/或疏水性材料，如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白質衍生材料、蠟、蟲膠、和油比如氫化蓖麻油和氬化植物油。不過，根據本發明，可使用任何藥學上可接受的疏水性或親水性的持續釋放材料，其能賦予羥考酮或其藥學上可接受的鹽的持續釋放。優選的持續釋放聚合物包括烷基纖維素如乙基纖維素，丙烯酸和曱基丙烯酸聚合物和共聚物；和纖維素醚，特別是羥基烷基纖維素(尤其是羥丙基甲基纖維素)和g烷基纖維素。優選的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包括甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙IL^乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基M乙基酯、甲基丙烯酸4^乙基酯、甲基丙烯酸M烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、曱基丙烯^基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚(曱基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。根據本發明，可用於治療內臟痛的含有羥考酮的製劑，例如，公開於WO02/087512和EP0576643中，兩者均在此引入作為參考。EP0576643涉及一種固體控釋口月良劑型，該劑型包含存在於基質中的治療有效量的羥考酮或其鹽。EP0576643中描述的口服劑型可能特別適合於本發明。根據EP0576643的劑型包括"一日二次"製劑。口服劑型可以作為例如膠嚢中的顆粒、球或丸粒或以任何其它合適的固體形式提供。根據本發明，可優選口服劑型包含l~50mg、優選l~15mg、更優選510mg、特別是約5mg的鹽酸羥考酮。任選地，所述劑型可包含相同的或等摩爾量的其它羥考酮鹽或羥考酮鹼。才艮據本發明，用於治療內臟痛的劑型的基質可優選為控釋，基質，儘管也可使用具有控制藥物釋放的包衣的常釋基質。用於包合在控釋基質中的合適材料包括(a)親水性聚合物，如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂和蛋白質衍生材料。在這些聚合物中，優選纖維素醚、尤其是羥基烷基纖維素和m^烷基纖維素。劑型可包含1%~80%(以重量計)的至少一種親水或疏水性聚合物。(b)可消化的長鏈(C8~C50，尤其是C12~C40)的取代或未取代的烴，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物和植物油與蠟。優選熔點25X:90。C的烴。在這些長鏈烴材料中，優選脂肪(脂肪族的)醇。劑型可包含至多60%(以重量計)的至少一種可消化的長鏈烴。(c)聚亞烷基二醇。劑型可包含至多60%(以重量計)的至少一種聚亞烷&醇。一種特別適合的基質包含至少一種可溶於水的羥基烷基纖維素、至少一種C12~C36優選C14~C22脂肪醇、以及任選的至少一種聚亞烷基二醇。所述的至少一種羥基烷基纖維素可優選為羥基(Cl~C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及特別是羥基乙基纖維素。其中通過所需的羥考酮的精確釋放速率，確定在口服劑型中所述的至少一種羥基烷基纖維素的量。然而，優選口服劑型包含5%~25%,特別是6.25%~15%(以重量計)的所述至少一種羥基烷基纖維素。所述至少一種脂肪醇可以是如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。然而，在特別優選的實施方案中，所述至少一種脂肪醇為鯨蠟醇、或鯨蠟醇硬脂醇混合物。根據所需羥考酮的精確釋放速率，確定在口服劑型中所述至少一種的脂肪醇的量。根據另一個優選的實施方案，控釋組合物基於總劑型的重量，可包含約5wt%~約25wt。/。的丙烯酸樹脂和約8wt%~約40wt。/。的脂肪醇。特別優選的丙烯酸樹脂包括商業上可從RohmPharma得到的EudragitRS30D。除了上述成分，控釋基質還可包含適宜量的其它材料，例如在藥學領域中常規J吏用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、制粒助劑、著色劑、調味劑和助流劑。作為控釋基質的替代方案，用於治療內臟痛的劑型可包含具有可控制藥物釋放的包衣的常釋基質。在本發明此方面的特別優選實施方案中，劑型可包含含有活性成分和非水溶性滾圓劑(spheronisingagent)的膜包衣的球。術語#藥學領^1已知的，表示直徑0.5mm~2.5mm特別是0.5mm~2mm的球形顆粒。膜包衣球和上述劑型製備的細節也公開於EP0576643中，其在此引入作為參考。根據本發明，特別適合治療內臟痛的包含羥考酮的控釋製劑可包含鹽酸羥考酮、乳糖(噴霧乾燥的)、聚維酮、EudragitRS30D(固體)、Triacetin⑧、硬脂醇、滑石和硬脂酸鎂。根據本發明，包含羥考酮並適於治療內臟痛的其它持續釋放製劑公開於WO02/087512中，在此引入作為參考。根據本發明，可優選使用口月U^提供至少約24小時的穩定鎮痛效果的劑型；所述劑型在口服後給患者提供處於穩定狀態的平均0.6~1.0的C24/Cmax羥考酮比率。在本發明的一些實施方案中，給患者施用後的劑型可提供處於劑型穩定狀態的羥考酮的體內平均Tmax，其出現在施用劑型後約2小時到約17小時(例如約2小時到約8小時)。用於本發明目的的術語"平均，，，當用於限定藥代動力學數值(如Tmax)時，表示對患者群體測量的算術平均值。在本發明的一些實施方案中，劑型穩定狀態的羥考酮在體內的平均T皿可發生於施用後的約6.5小時到約17小時、約8小時到約16小時、約10小時到約16小時、或者約12小時到約16小時。術語"穩定狀態"意為藥物到達系統的量近似與離開系統的藥物的量相同。因此，在"穩定狀態"時，患者身體以大約與藥物通過吸收i^Ajk流而變成患者系統可用的藥物相同的速率排除藥物。根據本發明，在一些實施方案中可用於治療內臟痛的持續釋放口服劑型包含基質，該基質包含持續釋放材料和羥考酮或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，M被壓成片並可任選地包被有包衣，除了持續釋放材料之外所述包衣可控制羥考酮或其藥學上可接受的鹽從製劑中的釋放，以使活性成分的血液水平在延長的時期內被維持在治療範圍之內。在某些替代的實施方案中，基質可被包AJ^嚢。根據本發明，在一些實施方案中所使用的持續釋放口服劑型可為滲透劑型，其包括含有羥考酮或其藥學上可接受的鹽的單層或雙層的核；可膨脹聚合物；包圍所述核的半滲透膜；以及置於半透膜上用於持續釋放羥考酮或其藥學上可接受鹽的通道，使得當施用給患者時，活性成分的血液水平在延長的時期內被維持在治療範圍內。根據本發明，在一些實施方案中的持續釋放口服劑型包含基本上均質的核，所述的核包含羥考酮或其藥學上可接受的鹽和可膨脹聚合物；包圍所述核的半滲透膜；以及置於所述半透膜中的用於持續辨，放羥考酮或其藥學上可接受鹽的通道，使得當施用給患者時，活性成分的血液水平在延長的時期內被維持在治療範圍內。適於根據本發明使用的另一種持續釋放口服鎮痛劑型，公開於EP1449531，其在此引入作為參考。所述劑型包含為含有5400mg分軟於基質中的羥考酮或其鹽的多銜險(multiparticulates)形式的藥物擠出物的組合。EP1449531也部分涉及新型的熔融-擠出口服持續釋放劑型，其包含藥學上可接受的疏水性材料，選自蠟、脂肪醇和脂肪酸的延緩劑，以及藥物。擠出物可被分成阿片類鎮痛藥的單位劑量。例如經壓制或成形為片劑、通itit置所需量於明皿嚢劑中、或者通過形成為栓劑形式的擠出物產品，多,的單位劑量然後可被引入固體藥物製劑中。可適於根據本發明使用的其它控釋基質或控釋劑型記載於以下文獻中在此引入作為參考的EP0548448，涉及具有由乙基纖維素水^t體得到的包衣的穩定化固體控釋劑型，其通過用乙基纖維素的水^t體包被包含治療活性的基材，然後在升高到的高於環境條件的適合水平下的溫度和相對溼度下固化包被的基材，直到包被的劑型達到了穩定化的溶出性能，所述穩定化的溶出性能基本上不^J^露於升高的溫度和/或升高的相對溼度的存貯條件影響。在此引入作為參考的EP0531611涉及具有藻酸鈉和鈣鹽基質的控釋劑型。當組合物通過直腸施用時，該基質與治療活性劑和適合的栓劑基質聯用。當組合物口服時，該基質還包括更高級的脂肪醇。EP0553392、EP0630646和EP0636366涉及具有某些包衣的控釋劑型。EP0647448和EP0698389也涉及提供活性劑的控釋或持續釋放的可口服阿片類製劑。前述文獻的每一篇均在此引入作為參考。在美國專利5,478,577、5,672,360、5,958,459、6，103，261、6,143,322、5,965,161、5,958,452和5，968，551中公開了一日一次的持續釋放阿片類製劑，在此全部引入作為參考。此外，還有可根據本發明用於治療內臟痛的商業上可得的含羥考酮的口服製劑。這些商業上可得的含羥考酮的製劑包括Oxynorm(速釋製劑)和OxyContin。OxyContin是控釋鎮痛劑，其可從PurduePharmaL.P.商業得到。OxyContin⑧可以以10mg、20mg、40mg和80mg的劑量強度得到。OxyContin在英國也可從NappPharmaceuticals以5mg的劑量強度商業得到。根據本發明，優選低劑量製劑。特別優選具有OxyContiii⑧樣基質並包含約5mg鹽酸羥考酮的劑型。根據本專利申請，可優選提供包含阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的組合的劑型，以減少或防止濫用的可能。適宜的包含阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的組合的劑型例如記載於WO99/32119、WO99/32120、WO01/58447、WO03/013479和WO03/013476中。隨後的內容涉及到本發明的不同方面。但是，可以理解本發明不限於這些方面。應理解在本發明中，以下術語具有下面的含義術語"內臟痛"，為本發明的目的，定義為人體內臟的疼痛，特別是內部器官的疼痛。術語"急性內臟痛"，為本發明的目的，定義為非慢性的內臟痛。與鎮痛效果有關的術語"有效的"，為本發明的目的，定義為疼痛的令人滿意的減輕或消除，並伴有可耐受水平的副作用過程，如通過人類患者所確定的。術語"選擇性治療"，為本發明的目的，定義為選擇性地使用羥考酮用於有效地治療特定疼痛，即急性內臟痛。^f吏用如嗎啡治療內臟痛也會帶來一些鎮痛效果，但不認為是"選擇性的"，這是因為這樣的鎮痛效果與羥考酮相比明顯地更低，並且還將發現其它的疼痛。換句話說，使用嗎啡治療內臟痛將觀察不到選擇性效果。本發明包括以下方面根據本發明的一個方面，提供了有效治療內臟痛的方法，其包括以足夠低的劑量施用羥考酮以減輕或避免不希望的副作用。根據本發明的另一個方面，提供了有效治療內臟痛的方法，其包括施用包含羥考酮的劑型，其中該劑型提供羥考酮的快速釋放或持續釋放。才艮據本發明的另一個方面，拔:供了有效治療內臟痛的方法，其包括以比口服等效劑量的嗎啡或其它阿片類提供明顯更好效果的劑量施用羥考酮，其中等效涉及皮膚和肌肉疼痛的治療。根據本發明的另外的方面，提供了選擇性治療患者急性內臟痛的方法，所述方法包括口服有效量的羥考酮，以給需要其的患者提^痛作用。根據本發明的另一個實施方案，提供了治療已經口服嗎啡或其鹽治療的患者的中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括(a)中斷使用嗎啡的口服治療；以及(b)以少於50wt。/。的嗎啡或其鹽的量口月艮羥考酮或其鹽。可優選以小於45wt。/。、優選小於40wt。/。、更優選小於35wt。/。、甚至更優選小於30wt。/。、最優選25wt。/。的嗎啡或其鹽的量，口J3艮羥考酮或其鹽。此外，本發明包括以下方面通過施用羥考酮治療急性內臟痛的方法，其中所用羥考酮的劑量低於相應的提供相同治療效果所需嗎啡的劑量。通過施用羥考酮治療內臟痛的方法，其中所用羥考酮的劑量低於相應的同樣有效地治療相同內臟痛所需嗎啡的劑量。通過口服羥考酮有效治療內臟痛的方法，所用羥考酮的劑量低於口服嗎啡的等效劑量，其中等效涉及皮膚和肌肉疼痛的治療。前述羥考酮的劑量與前述嗎啡的劑量的重量比優選小於1:2，更優選小於1:2.5,甚至更優選小於1:3，最優選小於1:4。羥考酮或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療內臟痛的藥物中的用途。羥考酮或其藥學上可接受的鹽的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽用於製備治療急性內臟痛的藥物。羥考酮或其藥學上可接受的鹽的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽用於製備選擇性治療內臟痛的藥物。羥考酮或其藥學上可接受的鹽的用途，其中所述藥物為包含羥考酮或其藥學上可接受的鹽的口服劑型。口服控釋劑型在制名、控制人類患者內臟痛的藥物中的用途，所述口服控釋劑型包含a)5~80mg羥考酮或其鹽；b)有效量的控釋的丙烯酸樹脂基質，選擇所述丙烯酸樹脂基質以使製劑具^^^4Ui非pH依賴的體外溶出特性；c)藥物稀釋劑。根據本發明，術語"基本上非pH依賴的"表示在任何給定時間，在pH1.2時釋放的鞋考酮的量和在pH7.5時釋放的量(使用USP轉籃(BasketMethod)法在100rpm在卯0ml水緩衝液中在體外測量)之間的差別為15%，優選為10%(基於劑型中羥考酮或其鹽的總量，以重量計)或更少。口服控釋製劑在製備控制人類患者內臟痛的藥物中的用途，所述口服控釋製劑包含a)約5mg的羥考酮或其鹽；b)有效量的控釋的丙烯酸樹脂基質，選擇所述丙烯酸樹脂基質使得所述製劑具備基本上非pH依賴的體外溶出特性；以及c)藥物稀釋劑。進一步的方面在權利要求書中進行描述。根據本發明的另一個方面，提供了治療患者中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括一日二次、一日三次、或一日四次重複地施用5mg持續釋放的羥考酮。根據本發明的另一個方面，提供了治療患者中度至嚴重內臟痛的方法，該方法包括一日一次重複地施用10mg持續釋放的羥考酮。應當理解，本發明的以下方面可為本發明前述方面的具體或優選的實施方案根據本發明，可優選含羥考酮的藥物處於固體口服劑型如片劑或膠嚢的形式。根據本發明，可優選含羥考酮的口服劑型提供羥考酮的迅速釋放。根據本發明，可優選含羥考酮的口服劑型提供羥考酮的持續釋放。根據本發明，可優逸基於一日一次或一日兩次地口服含羥考酮的持續釋，放劑型。根據本發明，可優選含羥考酮的藥物包括約1~約50mg、優選1~15mg、更優選5~10mg以及特別是約5mg的幾考酮，或等效量的其藥學上可接受的鹽。如果含羥考酮的藥物處於基於一日一次或一日兩次施用的持續釋放劑型的形式，則在一些情況下羥考酮的量可以更高，並可在約5mg約160mg的範圍內，但優選不超過40mg，更優選不超過20mg，最優選不超過10mg。根據本發明的另一個方面，提供了治療患者的中度至嚴重內臟痛的方法，該方法包括(a)給人類患者施用含5mg量的羥考酮或其鹽的單位劑量；(b)監測由所述人類患者的通過所述單位劑量得出的藥代動力學參數，並確定所述藥代動力學^lt是否適於在重複的基礎上繼續治療所述患者；(c)如果確定所述藥代動力學參數不令人滿意，通過給服具有不同量的羥考酮或其鹽的羥考酮或其鹽的單位劑量，調整施用給患者的羥考酮或其鹽的劑量，來確定患者的適用劑量；或者如果i人為所述藥代動力學參fci合適的，則以先前施用的量維持所述單位劑量中羥考酮或其鹽的劑量；(d)通過調整羥考酮或其鹽的劑量繼續步驟(c)的適用劑量確定操作，直到在所述患者內得到合適的穩態藥代動力學M;以及(e)繼續施用該劑量的羥考酮或其鹽，直到終止治療。可優選以含有5~10mg量的羥考酮或其鹽的單位劑量確定患者的適用劑量。根據本發明其它的實施方案，含有羥考酮的藥物可包含其它的活性劑，優選其它的阿片類或非阿片類鎮痛劑。優選的羥考酮和其它活性劑的聯用如之前所屬的。實難據前述內容也得到下述實IHE據的支持。以下提及的實驗研究基於通過施加試驗性疼痛的健康志願者的不同藥物比較的基礎上，這是由於臨床研究提供不充分的信息，部分由於患者間存在很大的差異，和部分由於許多疾病產生很多除了疼痛之外的症狀的事實，其影響鎮痛效果的評價。試驗性疼痛可在控制的條件下施加於健康志願者，使得可以避免這種偏差。不過，幾種實驗刺激是必需的，以模擬複雜的臨床情況。使用不同的阿片類也是必需的，以獲得關於不同疼痛機理的深度疼痛的足夠的區別知識，以及評價阿片類的臨床作用鐠。為測試不同的阿片類治療內臟痛的療效，使用了皮膚、肌肉和內臟刺激的標準測試組。M樣以測定血漿中阿片類的濃度。近年來開發了可重複施用的深度和內臟刺激的方法。這些方法可以以不同的刺激激活痛覺系統，並可能在相同的實驗中激活各種類型的神經通路。在本發明描述的試驗中，比較了不同的阿片類對健康志願者的皮膚、肌肉和腸的不同類型刺激的效果。通過壓力、電流和溫度(M皮膚)施加皮膚和肌肉痛。內部器官的刺激也經由位於食管底部的氣^過壓力產生。氣球可膨脹並產生感覺類似輕度疼痛/不適的機械刺激。此外，可通過使不同溫度的水通過氣球而施加冷和熱的刺激。目的M究的目的在於比較兩種不同的阿片類對不同試驗性疼痛模型的效果，其中所產生的疼痛非常相似於臨床上的疼痛。因此所引起的試驗性疼痛必須在控制的條件下在幾種器官中激活不同的外周深度/內臟痛路徑。試驗期間連續地測定疼痛強度，其作為明確限定的疼痛刺激的結果，但口服阿片類的鎮痛效果根據以下的流程圖進行測定流程圖口服阿片類的預期臨床療效*imageseeoriginaldocumentpage23論基於阿片類的血漿分析和其在血漿及CNS中分布的知識每個試驗都在健康志願者身上進行，包括24名年齡18~65歲的個體，男性/女性比例為1:1，其沒有任何以前的慢性的或復發性的引起疼痛的疾病。受試者在其被納入到此研究中之前，也進行體險並通it^r(試條測定蛋白和糖)和血檢(血紅蛋白、C-反應蛋白、血小板、白細胞、肌酸酐、天門冬氨酸M轉移酶、鹼性磷酸酶、凝血酶原時間)被篩選有無,疾病。每個子試驗的持續時間最長為2小時。受試者被納入三次，每次試驗間最少間隔一周。試^i殳i十和方法在此系列試驗中比較嗎啡與羥考酮。此外，兩種藥物都與安慰劑比較。使用包括健康受試者的皮膚、肌肉內和內臟^i刺激的試驗性疼痛模型，測試藥物物質。根據區組隨機(三區組)、平衡(阿片類順序)雙盲、安慰劑對照的交叉i更計，採用三組(阿片類與安慰劑)和開放的治療對照組進行試驗。根據下面的模式，通過將藥物倒入葡萄汁(確保安慰劑的盲法)實現患者和施治者的盲法。tableseeoriginaldocumentpage24在每一劑量之間至少經過7天以確保足夠的清洗。試驗性疼痛模型/疼痛刺激已進行了幾個單獨的試驗，其中依據試驗性^i模型對安慰劑和兩種阿片類化合物進行了測試。事先已進行了試驗，其中已對受試者給其打分。在治療前和治療中(在藥物的預期最大效應時)給予疼痛剌激。首先在皮膚、肌肉和食管刺激上測試該模型。在試驗測試的各種強度以;5Lfr30、60和90分鐘後，施加皮膚、肌肉和內臟試驗的刺激。通過以壓力痛覺計(Somedia痛覺計)刺激皮膚和肌肉，通過以其中橫截面積、可i十算的(阻抗面積、測定法(impedanceplanimetry))氣球刺激食管，研究了阿片類對M刺激的效果。在前臂皮膚和肌肉上研究了電刺激的感覺("單次和重複刺激")。通過此方式確保對單純的外周痛和中樞機制("重複剌激")均進行了研究。在前臂皮膚(Somedic熱測儀)和通過將溫水和冷水灌入氣球中在食管上測量熱刺激的效應。對所有類型的刺激製作了刺激-響應曲線。通過視覺模擬評分(VAS),從0(無痛)至10(不可忍受的)給疼痛強度打分，其結合無痛(0-4.9分級)和疼痛(5-10分級)的刺激。給予了強度為1、3、5=疼痛覺察閾值的和強度為7=中度疼痛的刺激。動力學對於給藥阿片類(空白試驗)以及給藥後30、45、60、90和120分鐘，通過外周靜脈留置針(venflon)取出10ml的用於評估阿片類在血漿中濃度變化的血樣。因此在整個試驗中(4周)總共取血240ml。製劑與劑量嗎啡DAK口服溶液2mg/ml;劑量30mg羥考酮口服溶液lmg/ml;劑量15mg假定嗎啡對羥考酮的等效比例以重量計約為2:1。數據的統計學處理在試驗之前和30分鐘(預期的起始作用)、60和90分鐘(預期的最大作用)之後，測定各種刺激的疼痛閾值。以不同的強度產生用於刺^C膚、肌肉和食管的刺激。數據以電子方式存儲並記入CRFs中。試驗前和試驗中的鎮痛效果通過雙側方差分析確定，所述雙側方差分析具有因素1)或者安慰劑相對於嗎啡或者嗎啡相對於羥考酮，以及2)強度或疼痛刺激以及因變量"疼痛分數"。通過輸入最大疼痛的Danish版本的"McGillPainQuestionnaire，，研究疼痛特性的影響。90分鐘後對疼痛閾值的影響進行計數，作為初始終點。其它的數據(對其它疼痛強度的影響、在定量描述詞語的變化、報告的疼痛區域的變化)作為第二描述性變量。血漿測量因此被認為是用在描述性階段以支持疼痛數據影響的第二終點。結果在皮膚上，兩種阿片類嗎啡和幾考酮均比安慰劑更顯著地鎮痛，並且對所有的測試模型來說,在嗎啡和羥考酮之間沒有明顯的差異(參見圖1)。也請注意在此研究中確i^2:l(羥考酮:嗎啡)的等效比對於皮膚痛是"等效的"。在肌肉內，阿片類也比安慰劑有更明顯地鎮痛，並且對所有的測試模型，在嗎啡和羥考酮之間沒有明顯的差異(參見圖1)。也請注意在此研究中已確認2:1(羥考酮:嗎啡)的等效比對於皮膚痛是"等效的"。在內臟(此處為食管)中，已觀察到對於機械刺激(通過氣球膨脹)(參見圖2)，與嗎啡和安慰劑相比，羥考酮具有明顯更好的鎮痛效果。不過，嗎啡也具有一些鎮痛效果(與安慰劑相比)。對於熱痛刺激(通過1氣球中的熱水)，與嗎啡和安慰劑相比，羥考酮也具有明顯更大的鎮痛作用(參見圖2)。不過，嗎啡也具有一些鎮痛效果(與安慰劑相比)。前述結果清楚地證實了，通過以低於其它阿片類如嗎啡的相應劑量即等效劑量的劑量施用羥考酮，可有效地和選擇性地治療內臟痛尤其是急性內臟痛。已經如此詳細描述了本發明的優選實施方案，應理解通過以上段落說明的本發明並不限於以上說明中闡述的具體細節，這是因為在沒有偏離本發明的精神或範圍的情況下，可能有很多明顯的變化。本發明中所有引用或參考的文獻(本發明引用的文獻)包含本發明中用於任何提及產品的或在本發明的M參考文獻中的任何生產者指導書、說明書、產品規格、以及產品表單，因此在此引入作為參考，並可應用於本發明的實踐中。本申請中^T文件的引用或證實並非承認這樣的文獻可作為本發明的現有技術。應注意在4^>開內容中，術語比如，'包括/包含/含有(comprises)"、"包括/包^V^^有(comprised)"和"包括/包含/含有(comprising)"等可具有其在美國專利法中規定的含義，例如，其可意為"包括/包含/含有(includes)"、"包括/包含/含有(included)，，和"包括/包含/含有(including)"等。權利要求1.羥考酮或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療內臟痛的藥物中的用途。2.根據權利要求l的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽用於製備用於治療急性內臟痛的藥物。3.根據權利要求1或2任意項的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽用於製備用於選擇性治療內臟痛的藥物。4.根據前a利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含羥考酮或其藥學上可接受的鹽的口服劑型。5.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述內臟痛為胰腺炎痛、M痛、與腸梗阻有關的腹部手術痛、腸易激綜合症中的疼痛、非潰瘍性消化不良中的腹痛、或者痛經、肝痛、腎痛、上腹痛、胸膜痛、疼痛的膽絞痛或闌尾炎痛。6.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述內臟痛源於胃、十二指腸或結腸的疾病，源於Crohn's病，源於膽嚢痛，源於嚴重的月經痛或者相應的手術後痛的病症。7.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的劑型。8.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含約10mg量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日一次的劑型。9.根據前i^k利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含約5mg量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日二次的劑型。10.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含約5mg量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日三次的劑型。11.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含約5mg量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日四次的劑型。12.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含不超過40mg的羥考酮或其藥學上可接受的鹽、優選不超過30mg的羥考酮或其藥學上可接受的鹽、甚至更優選不超過10mg的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的持續釋放劑型。13.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為單一實體的製劑。14.根據前述權利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含羥考酮或其藥學上可接受的鹽的口服劑型，所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽的劑量低於提供相同治療效果所需的嗎啡的相應劑量。15.根據前^利要求中任意項的用途，其中所述藥物為包含羥考酮或其藥學上可接受的鹽的口服劑型，所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽的劑量比口服等效劑量的嗎啡提供明顯更好的效果，其中所述等效涉及皮膚痛和肌肉痛的治療。16.根據前述權利要求中任意項的用途，其中以低於口服嗎啡的等效劑量的劑量，口月Mfe用所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽，其中所述等效涉及皮膚痛和肌肉痛的治療。17.根據權利要求16的用途，其中羥考酮的劑量與嗎啡的劑量比小於1:2，優選小於1:2.5,更優選小於1:3，最優選小於1:4。18.根據權利要求1至6中任意項的用途，其中所述藥物為口服控釋劑型以控制人類患者的內臟痛，所述劑型包含a)5~80mg的羥考酮或其鹽；b)有效量的控釋的丙烯酸樹脂基質，選擇所述丙烯酸樹脂基質，使得製劑具有基本上非pH依賴的體外溶出特性；C)藥物稀釋劑。19.羥考酮或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療患者內臟痛的藥物中的用途，所述患者已口服嗎啡或其鹽進行治療，其中在中斷嗎啡口服治療後，以小於50wt。/。嗎啡或其鹽的量，口服所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽。20.根據權利要求19的用途，其中以小於45wt。/。的嗎啡或其鹽、優選小於40wt。/。、更優選小於35wt。/。、甚至更優選小於30wt。/。、最優選25wt。/。的嗎啡或其鹽的量，口服所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽。21.—種治療患者內臟痛的方法，所述方法包括施用有效量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽。22.根據權利要求21的方法，用於治療急性內臟痛。23.根據權利要求21或22的方法，用於選擇性治療內臟痛。24.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽包含於口服劑型中。25.根據前a利要求中任意項的方法，用於治療胰腺炎痛、M痛、與腸梗阻有關的腹部手術痛、腸易激綜合症中的疼痛、非潰瘍性消化不良中的腹痛、或者痛經、肝痛、腎痛、上腹痛、胸膜痛、疼痛性膽絞痛或闌尾炎痛。26.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述內臟痛源於胃、十二指腸或結腸的疾病，源於Crohn's病，源於膽嚢痛，嚴重的月經痛，或相應的術後痛的病症。27.才艮據前a利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽包^^在一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的劑型中。28.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽以約5mg的量包含在一日二次的劑型中。29.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽以約10mg的量包含在一日一次的劑型中。30.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述藥物為包含約5mg量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日三次的劑型。31.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述藥物為包含約5mg量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽的一日四次的劑型。32.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽包含於持續釋放劑型中，所述持續釋放劑型含有不超過40mg的羥考酮或其藥學上可接受的鹽，優選不超過30mg的羥考酮或其藥學上可接受的鹽，甚至更優選不超過10mg的羥考酮或其藥學上可接受的鹽。33.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述藥物為單一實體的製劑。34.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽包含於口服劑型之中，所述口月艮劑型含有劑量低於提供相同療效所需嗎啡的相應劑量的羥考酮或其藥學上可接受的鹽。35.根據前述權利要求中任意項的方法，其中以提供比嗎啡的口服等效劑量明顯更好的效果的劑量，口月Mfe用所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽，其中所述等效涉及皮膚痛和肌肉痛的治療。36.根據前述權利要求中任意項的方法，其中以低於口服嗎啡等效劑量的劑量，口月Mfe用所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽，其中所述等效涉及皮膚痛和肌肉痛的治療。37.根據權利要求36的方法，其中所述羥考酮的劑量與嗎啡的劑量比小於1:2，優選小於1:2.5，更優選小於1:3，最優選小於1:4。38.根據前述權利要求中任意項的方法，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽包含於口服控釋劑型中，以控制人類患者的內臟痛，所述劑型包含a)5~80mg的羥考酮或其鹽；b)有效量的控釋的丙烯酸樹脂基質，選擇所述丙烯酸樹脂基質，使得製劑具備基本上非pH依賴的體外溶出特性；c)藥物稀釋劑。39.治療已使用嗎啡或其鹽治療的患者的中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括(a)中斷使用嗎啡的治療；以及(b)以小於50wt。/a嗎啡或其鹽的量施用羥考酮或其鹽。40.根據權利要求39的方法，其中以小於45wt。/。的嗎啡或其鹽、優選少於40wt。/。、更優選小於35wt。/。、甚至更優選小於30wt。/。以及最優選25wt%的嗎啡或其鹽的量，口服所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽。41.治療已4吏用氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因、氫可酮或其鹽治療的患者的中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括(a)中斷使用氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因、氫可酮或其鹽的治療；以及(b)以小於氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因、氫可酮或其鹽的等效重量的量施用羥考酮或其鹽。42.—種治療患者中度至嚴重內臟痛的方法，所述方法包括(a)給人類患者施用含5mg量的羥考酮或其鹽的單位劑量；(b)監測所iiA類患者中由所述單位劑量得出的藥代動力學參數，並確定所述藥代動力學M是否適於在重複的基礎上治療所述患者；(C)如果確定出所述藥代動力學參數不令人滿意，則通過施用具有不同量羥考酮或其鹽的羥考酮或其鹽的單位劑量，調整施用給患者的羥考酮或其鹽的劑量，來確定患者的適用的量；或者如果認為所述藥代動力學^bl合適的，則以先前施用的量維持羥考酮或其鹽在所述單位劑量中的劑量；(d)通過調整羥考酮或其鹽的劑量繼續步驟(c)的適用量確定操作，直到在所述患者中得到合適的穩態藥代動力學^t;以及(e)繼續施用所述劑量的羥考酮或其鹽，直到終止治療。43.根據權利要求42的方法，其中以含有510mg量的羥考酮或其鹽的單位劑量確定患者的適用劑量。全文摘要通過施用包含阿片類羥考酮或其藥學上可接受的鹽的鎮痛藥，可有效地治療中度至嚴重的內臟痛。內臟痛以及尤其是急性(即非慢性)內臟痛可通過施用比相應的其它阿片類如嗎啡的劑量更低劑量的羥考酮而得到有效的治療。文檔編號A61K9/20GK101106996SQ200680002473公開日2008年1月16日申請日期2006年1月17日優先權日2005年1月18日發明者拉爾斯·阿倫特·尼爾森,阿斯比約恩·莫爾·德勒韋斯申請人:歐洲凱爾特公司