一種鹽酸噻加賓藥物組合物及其製備方法

2023-06-04 21:01:51 1

專利名稱：一種鹽酸噻加賓藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸噻加賓的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
癲癇是最常見的嚴重的神經性疾病，存在2種或更多種原發性驚厥，其危害到全 球的人口數量大約5000萬人。癲癇的驚厥是由神經元的不正常發電引起，其原因可能包括 頭部外傷、酒精、腦腫病或腦血管疾病等。服用抗癲癇藥是癲癇治療的主要辦法，通過限制 神經元的重複放電來阻斷電信號的擴散。雖然單獨用藥是優選，但是許多患者也許需要多 種藥物，儘管是聯合治療，而優化的驚厥控制治療效果並沒有保證。鹽酸噻加賓(tiagabine，Gabitril )是第一個被發現的氨基酪酸(GABA)攝取抑 製劑。鹽酸噻加賓的化學名稱為(R)-(-)_N-[4，4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯] 哌啶-3-甲酸鹽酸鹽。其適應證為聯合治療癲癇部分發作，具有或不具有繼發的全身大發 作，並且是至少一種抗癲癇藥的優化劑型無法控制的癲癇。1996年由Novo Nordisk公司 首先在丹麥和法國上市，1997年在美國。至今已在20多個國家上市，但尚未在中國上市。美國專利5，010, 090中公開了化合物N- (4，4_ 二(3-甲基噻吩_2_基)丁 烯-3-基)-3-哌啶甲酸，已提出了用於製備基於噻加賓氫氯化物的藥物的各種溶液。但是 因鹽酸噻加賓不溶於水，屬於疏水性化合物。當鹽酸噻加賓採用傳統輔料與傳統工藝製備 普通製劑時，可能會因為其難溶性，而導致溶出速率低，人體生物利用度低以及變異性大等 問題。研究發現鹽酸噻加賓在氧氣和水存在下，或在與它們接觸中易發生分解。因此為 解決藥物製劑的穩定性問題，美國專利(USP 5，866，590，相關專利CN 1092959C)中提出一 種藥物組合物，在鹽酸噻加賓加入α-生育酚或α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯混合物的 抗氧化劑，以改善噻加賓氫氯化物製劑的穩定性。但該專利中並未提出有效的方法以解決 鹽酸噻加賓溶解度差，體外溶出速率低的問題。

發明內容
本發明的目的在於提供一種鹽酸噻加賓的藥物組合物及其製備方法，旨在改善鹽 酸噻加賓藥物組合物的穩定性，同時提高藥物組合物的體外溶出速率，方便服用。本發明涉及的藥物組合物含有鹽酸噻加賓作為活性成分，以具有増溶抗氧作用的 載體為藥物輔料，以異抗壞血酸或異抗壞血酸鈉作為抗氧化劑，在非水條件下製備鹽酸噻 加賓藥物組合物。本發明所述鹽酸噻加賓的藥物組合物，其載體採用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯， 或採用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯與其它載體的組合物，製備鹽酸噻加賓固體分散物，從 而有效解決鹽酸噻加賓不溶於水，體外溶出速率低的問題。其中維生素E聚乙二醇琥珀酸酯目前已廣泛應用於製劑研究中，主要作為增溶 劑、吸收促進劑、乳化劑以及水難溶性和脂溶性藥物傳遞系統的載體，如固體分散體的載體
3等。與其他增溶劑相比，由於其具有生育酚酯結構，從而也具有一定的抗氧化性，有助於增 加製劑的穩定性(於永新等，瀋陽藥科大學學報，2006，23(6): 407-412; (2) Carrini R, et al. Biochem. Pharmacol, 1990, 39(10) 1597-1601)。因此，優選維生素 E 聚乙二醇 琥珀酸酯作為載體介質。所述其他載體為聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙 二醇脂肪酸甘油酯等中的一種或多種組合。如
聚氧乙烯吡咯烷酮(PVP)，優選平均分子量為8000 50000 ； 聚氧乙烯硬脂酸酯中的聚氧乙烯-40-硬脂酸酯； 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物類中的泊洛沙姆188 (PoloxamerlSS)； 聚乙二醇(PEG)，包括平均分子量在1000 9000之間，優選平均分子量為1800 7000 ； 聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的 Gelucire 44/14,Gelucire 53/10,Gelucire 35/10，優選 Gelucire 44/14 ；
其他卵磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂，優選大豆卵磷脂；糖類，如甘露醇；甾醇 類，如乙氧基膽留醇；膽酸類，包括膽酸或其鹽，如膽酸、羥基乙酸或其鹽、膽酸鈉；有機酸 類，如枸櫞酸、琥珀酸；十二烷基硫酸鈉等。載體用量按照質量份數計與鹽酸噻加賓的比例為0. 1 =TlOO :1，優選比例為 0. 5 :Γ20 :1。本發明的藥物組合物中還包含有抗氧化劑，可以解決鹽酸噻加賓易被氧化的問 題，使該藥物組合物在長期放置過程中，鹽酸噻加賓的雜質控制在0. 5%以內。所述抗氧化 劑包括異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、茶多酚、植酸、特丁基對苯二酚、甘草抗氧化物、抗壞血 酸鈣、硫代二丙酸二月桂酯、4 一己基間苯二酚、迷香提取物，優選異抗壞血酸或者異抗壞血 酸鈉作為抗氧化劑。抗氧化劑的量按照質量份數計與鹽酸噻加賓的比例為0.01 :Γ2 :1，優 選比例為0. 05 廣1 :1。本發明中所提供的鹽酸噻加賓藥物組合物的製備方法是在無水條件下進行，可以 有效避免鹽酸噻加賓遇水不穩定的問題。所述製備方法包括如下步驟將鹽酸噻加賓與載 體採用直接熔融法；或通過添加非水溶劑後，採用溶劑法或溶劑-熔融法製成鹽酸噻加賓 固體分散物，再與抗氧化劑及其他輔料混勻，製成各種型態的製劑。其中所述的非水溶劑為乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲烷中一種或幾種的 混合物；按質量份數計，非水溶劑用量與鹽酸噻加賓用量比例為0. Γ20 :1。本發明的鹽酸噻加賓藥物組合物的製備方法，可以通過(1)熔融法將鹽酸噻加 賓、載體共同熔融形成混合溶液。(2)溶劑法或溶劑-熔融法將鹽酸噻加賓、載體在非水溶 劑中溶解或熔融形成混合溶液；其中所述的溶劑可以是一種或幾種非水溶劑組成的混合溶 劑，且鹽酸噻加賓與載體介質的溶解順序可以改變。適用於該製備方法的非水溶劑可選用 醇類，例如乙醇或異丙醇；酯類，例如乙酸乙酯；酮類，如丙酮；或滷代烴類，例如二氯甲烷。 優選乙醇作為溶劑。按質量份數計，溶劑用量與鹽酸噻加賓比例為0. 1 :Γ20 :1，優選比例 為1 廣10 :1。採取上述其中一種方法製備含有鹽酸噻加賓和載體介質的混合溶液，通過幹 燥形成鹽酸噻加賓固體分散物，將所得的固體分散物與抗氧化劑及其它輔料混合均勻，制 成鹽酸噻加賓藥物組合物。乾燥方法可以通過真空減壓乾燥、噴霧乾燥或流化床乾燥等方法實現。本發明的藥物組合物含有的其他輔料，可以是一種或多種可藥用的填充劑，例如 蔗糖、乳糖、微晶纖維素、澱粉、糊精其中一種或幾種組合物，填充劑用量佔藥物組合物總重 量的509Γ95%，優選佔藥物組合物總重量的609Γ90% ；可以是一種或多種潤滑劑，潤滑劑包 括硬脂酸鎂、膠態二氧化矽中一種或幾種組合物，用量佔藥物組合物總重量的0. 19Γ3%，優 選0. 59Tl%。；也可以是一種或多種崩解劑，崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉 鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中一種或幾種組合物，用量佔藥物組合物總重量的09Γ10%，優選 19Γ5%。所述其它輔料也可以是上述提到所有輔料的一種或幾種，如填充劑、潤滑劑、崩解劑 中的一種或多種。本發明的藥物組合物可以製成任何傳統的方便劑型服用的製劑。例如，片劑、膠囊 劑、顆粒劑或粉末劑等。本發明提供的鹽酸噻加賓的藥物組合物及其製備方法，該製備方法是在無水條件 下進行，可改善鹽酸噻加賓藥物組合物的穩定性，同時提高藥物組合物的體外溶出速率，方 便服用，該藥物組合物還具有較高的生物利用度且波動性較小。
具體實施例方式下面提供了本發明的有代表性的實施例，這些實施例僅僅用於說明本發明，而不 對保護範圍造成限制。實施例1
本發明的鹽酸噻加賓的藥物組合物包括以下組成配方 鹽酸噻加賓，5g
維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，25g 乙醇，適量 異抗壞血酸，1. 5g 微晶纖維素，133g 乳糖，IOOg
交聯聚乙烯吡咯烷酮，9g 硬脂酸鎂，1. 5g， 共制1000片。鹽酸噻加賓完全溶解在適量乙醇中，待維生素E聚乙二醇琥珀酸酯於5(T60°C水 浴中加熱至熔融後，混勻，劇烈攪拌並將熔融物傾倒在不鏽鋼板上形成薄層，使之迅速冷去 成固體，再將此固體放置於真空乾燥箱內40 - 50°C，真空度大於0. 8Mpa,乾燥M小時後取 出，加入少量硬脂酸鎂研磨(硬脂酸鎂作為潤滑劑，可以減少固體分散體在研磨過程中的損 失)，過80目篩後，與異抗壞血酸、微晶纖維素、乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、剩餘量硬脂酸鎂 (上述輔料經80目篩預處理)，採用等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片後，包一層有色防潮 薄膜衣，即得。該藥物組合物所製成的片劑體外累積溶出百分率見表1 表1片劑體外累積溶出情況(n=6)
權利要求
1.一種鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物的載體採用維生素E聚 乙二醇琥珀酸酯，或採用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯與其它載體的組合物。
2.根據權利要求1所述的鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述其它載體為聚乙 烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇類、聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一種 或多種組合。
3.根據權利要求1所述的鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中按 照質量份數計，載體用量與鹽酸噻加賓用量的比例為0.廣100 :1。
4.根據權利要求3所述的鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中按 照質量份數計，載體用量與鹽酸噻加賓用量的優選比例為0. 5^20 :1。
5.據權利要求1所述的鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物還包括 抗氧化劑，所述抗氧化劑為異抗壞血酸或異抗壞血酸鈉。
6.根據權利要求5所述的鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中按 照質量份數計，抗氧化劑用量與鹽酸噻加賓用量的比例為0. 0Γ2 :1。
7.根據權利要求6所述的鹽酸噻加賓藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中按 照質量份數計，抗氧化劑用量與鹽酸噻加賓用量的優選比例為0. 05^1 :1。
8.—種如權利要求1-7中任一條所述鹽酸噻加賓的藥物組合物的製備方法，其特徵在 於所述製備方法包括如下步驟將鹽酸噻加賓與載體採用直接熔融法；或通過添加非水 溶劑後，採用溶劑法或溶劑-熔融法製成鹽酸噻加賓固體分散物，再與抗氧化劑及其他輔 料混勻，製成各種型態的製劑。
9.根據權利要求8所述的鹽酸噻加賓藥物組合物的製備方法，其特徵在於所述的非 水溶劑為乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲烷中一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發明提供一種鹽酸噻加賓藥物組合物及其製備方法。所述藥物組合物的載體為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯作為載體，或者採用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯與其它載體的組合；在非水條件下，採用熔融法、溶劑法或溶劑-熔融法，來製備新型鹽酸噻加賓組合物。該製備方法可改善鹽酸噻加賓藥物組合物的穩定性，同時提高藥物組合物的體外溶出速率，製備的藥物組合物具有更好的溶出度及穩定性，方便服用，該藥物組合物還具有較高的生物利用度且波動性較小。
文檔編號A61K47/34GK102125693SQ201110026940
公開日2011年7月20日 申請日期2011年1月25日 優先權日2011年1月25日
發明者樂佔線, 付慧靈, 徐蘭, 王娟, 肖麗華, 趙學清, 陳忠, 雷小燕, 魏宗有 申請人:福建科瑞藥業有限公司