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8-取代的1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物的製作方法

2023-06-04 04:49:06

專利名稱:8-取代的1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物的製作方法
技術領域:
本發明涉及下式化合物
式中R1和R2各自獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素;R3是苯基,任意性可有可無地被低級烷基、CF3、低級烷氧基或滷素取代;和R4是氫,低級烷基,低級鏈烯基,-C(O)-低級烷基,-C(O)--苯基,低級烷基-C(O)-苯基,低級亞烷基-C(O)O-低級烷基,低級鏈烷三基-二-C(O)O-低級烷基,羥基低級烷基,低級烷基-O-低級烷基,低級烷基-CH(OH)CF3,苯基或苄基,R5和R6各自獨立地為氫,苯基,低級烷基或二低級烷基,或可以一起形成苯基環,以及R5和R1或R2中之一可以一起形成飽和或不飽和6元環,A為可含有雜原子如O或S的4-7元飽和環,以及涉及其可藥用的酸加成鹽。
式I化合物及其鹽的特徵是具有有價值的治療性能。已令人驚奇地發現本發明化合物是OFQ受體的激動劑和/或拮抗劑。因此它們可用於治療精神病、神經病和生理性疾病,尤其但不限於,改善如下疾病的症狀焦慮和緊張,抑鬱,創傷,由早老性痴呆或其他痴呆引起的記憶喪失,癲癇和痙攣,急性和/或慢性疼痛症狀,消除藥癮後的症狀,水平衡的控制,Na+排洩,動脈血壓紊亂和飲食疾病如肥胖。
Orphanin FQ(OFQ)-一種十七胺基酸肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)-已從大鼠腦中分離出來並且是G-蛋白偶合受體(OFQ-R)的天然配體,該受體在腦組織中濃度高。
OFQ在體內和體外均對OFQ-R具有激動作用。
Julius(自然(Nature)377,476,〔1995〕)討論了OFQ的發現,指出該肽與強啡肽A具有最大的序列相似性,後者是一種公認的類鴉片受體的內生配體。OFQ抑制培養的CHO(LC 132+)細胞中的腺苷酸環化酶並在由腦內(intra-cerebroventricularly)給藥於小鼠時引起痛覺過敏。這種結果表明這種十七肽是LC132受體的內生激動劑且似乎具有前感受傷害(pro-nociceptive)性能。據介紹,當在小鼠中腦內注射時,OFQ降低運轉活性並引起痛覺過敏。結論是OFQ可以用作腦神經遞質來調節感受傷害和運轉行為。
本發明的目的是提供式I化合物及其可藥用加成鹽,外消旋混合物和它們的相應對映體,上述化合物的製備,包含它們的藥物及其製備以及上述化合物在控制或預防疾病,尤其是上述各種疾病和紊亂中的用途或在製備相應藥物中的用途。
在本說明書中所用的下列通用術語定義的使用與所述術語是單獨還是組合出現無關。
如本文所用,術語「低級烷基」表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,如甲基,乙基,丙基,異丙基,正丁基,異丁基,2-丁基,叔丁基。
術語「滷素」表示氯、碘、氟和溴。
術語「低級烷氧基」表示其中烷基殘基如上所定義且經氧原子連接的基團。
術語「可藥用酸加成鹽」包括與無機和有機酸形成的鹽,如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
優選實例是其中R1和/或R2為氫或氯的化合物,如下列化合物
(-)-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮,8-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮,1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘基-1)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮,8-(2,3-二氫化茚)-2-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
優選實例還有其中R5和R1或R2之一一起形成飽和6元環的化合物,例如下列化合物(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(苊-1-基)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(2,3-二氫-1 H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(R)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮8-(2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和(RS)-8-(5-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
本發明式I化合物及其可藥用鹽可由本領域中已知的方法製備,例如由下述方法製備,包括a)氫化下式化合物中的雙鍵,
其中R1-R6具有上述定義且A』為5-7元部分不飽和環,該環可含有雜原子如O或S,形成式I化合物,或b)烷基化、苄基化或醯化其中R4為氫的式I化合物,形成其中R4為低級烷基、低級鏈烯基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-苯基、低級烷基-C(O)-苯基、低級亞烷基-C(O)O-低級烷基、低級鏈烷三基-二-C(O)O-低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基-O-低級烷基、低級烷基-CH(OH)CF3、苯基或苄基的式I化合物,或c)用式IV化合物還原胺化式II化合物
其中A和R1-R6具有上述定義,或d)將外消旋混合物轉化為其用於製備光學純淨化合物的對映體組分,以及e)若需要,將所得式I化合物轉化為可藥用酸加成鹽。
按方法變體a),可以按常規方式氫化式II化合物,例如用金屬氫化物,如硼氫化物,氰基硼氫化鈉,或用在質子性(protic)溶劑如乙醇或甲醇中的三乙基矽烷,和/或在質子性試劑如在二氯甲烷中的三氟乙酸存在下。該反應通常在室溫下進行。
另一方法是在至少一種氫化催化劑如Pd/C、鉑或釕存在下在惰性溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯或其混合物中的氫化。該反應在1-1000at的壓力和25-250℃的溫度下進行。
按方法變體b),可以按常規方式烷基化、苄基化或醯化其中R4為氫的式I化合物,例如在相應的烷基、苄基或醯基滷化物如碘甲烷、烯丙基溴、苄基溴、溴乙烷、乙醯氯、溴乙酸甲酯等存在下。該反應在金屬氫化物如氫化鈉存在下在約60-100℃的溫度下進行。
按方法變體c)的式III酮化合物與式IV胺的還原胺化按常規方式在溶劑中進行,溶劑如四氫呋喃(THF),甲醇或乙醇,或在THF與合適醇的混合物中,且存在還原劑如氰基硼氫化鈉。
另一方法描述於《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)55,2552-54,1990中。按該變體,該反應通過在異丙醇鈦(IV)和氰基硼氫化鈉存在下由胺與酮反應而進行。
按變體e)的成鹽在室溫下按本身已知且本領域熟練技術人員熟知的方法進行。不僅可以是與無機酸形成的鹽,而且可以是與有機酸形成的鹽。這類鹽的實例是鹽酸鹽,氫溴酸鹽,硫酸鹽,硝酸鹽,檸檬酸鹽,乙酸鹽,馬來酸鹽,琥珀酸鹽,甲磺酸鹽,對甲苯磺酸鹽等。
用作原料的化合物可按反應方案1和2以及實施例aa-av製備。
此外,實施例44中所述化合物的原料可按《有機化學雜誌》,1995,60,4324-4330和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.),1996,39,3169製備。
方案1
其中取代基具有上述定義。
方案2
其中取代基具有上述定義。
通過用仲胺處理式III的合適酮成為烯胺並失去水而得到式II化合物。該反應是可逆的,因而必須共沸除去水或用乾燥劑除去水。該反應在惰性溶劑如苯或甲苯中且在酸性催化劑如對甲苯磺酸或硫酸存在下進行,或者可用乾燥劑如分子篩在約80-120℃溫度下進行。
上述式II化合物也可通過在惰性溶劑如己烷、苯或1,2-二氯乙烷中於室溫至高達80℃的高溫下且在作為路易斯酸的四氯化鈦和乾燥劑存在下攪拌各組分而製備。式I化合物然後可按方法變體a)獲得。
按方案2得到式IIa化合物。將式V化合物溶於惰性溶劑如甲醇、乙醇、水或其混合物中並與NH2OH和NaOAc一起回流。將所得肟溶於惰性溶劑如乙醚中。在H2SO4存在下於水中與NaNO2反應後,得到式VI化合物。將該化合物溶於惰性溶劑如乙腈中並與相應的式IV化合物和分子篩一起攪拌,得到式IIa化合物。
然後可通過按方法變體a)的氫化得到式Ia化合物。
式III和V的酮或醛以及式IV化合物是己知化合物或可按本身已知的方法製備。
如早先所述,式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥效性能。業已發現本發明化合物為OFQ受體的激動劑和/或拮抗劑且在患有精神病、神經病和生理性疾病的動物模型中具有作用,這些疾病如焦慮、緊張、抑鬱、創傷、因早老性痴呆或其他痴呆引起的記憶喪失,癲癇和痙攣,急性和/或慢性疼痛症狀,消除藥癮後的症狀,水平衡的控制,Na+排洩,動脈血壓紊亂和飲食疾病如肥胖。
按如下試驗研究這些化合物OFQ-R結合分析方法細胞培養適於懸浮生長的HEK-293細胞(293s)在HL培養基加上2%FBS中培養。這些細胞使用脂轉染試劑(Life Technologies,Bethesda,MD,USA)由大鼠OFQ受體cDNA(LC132)轉染,FEBS Lett.347,284-288,1994,該cDNA克隆在表達載體pCEP4(Invitrogen,SanDiego,CA,USA)中。轉染的細胞在潮黴素(1000U/ml)(Calbiochem,SanDiego,CA,USA)存在下篩選。通過〔3H〕-OFQ(Amersham PLC,Buckinghamshire,England)的結合測試抗性細胞的OFQ-R表達。這些細胞(293s-OFQ-R)擴展到大規模培養和膜製備。膜製備通過離心分離收集293s-OFQ-R細胞,用磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)洗滌3次,之後在緩衝液A(50mM Tris-HCl,pH7.8,5mMMgCl2,1mM EGTA)中再懸浮並用組織均化器破壞(30秒,設定4,Pt20,Kinematica,Kriens-Lucern,瑞士)。總的膜級分通過在4℃以49,000×g離心分離而獲得。該程序重複兩次並將沉澱再懸浮於緩衝液A中。將等份樣貯存於-70℃,並用BCATM蛋白分析試劑(Pierce,Rockford,IL)按製造商的推薦測定蛋白濃度。結合分析用77μg膜蛋白以0.5ml緩衝液A加上0.1%BSA和0.01%桿菌肽(Boehringer-Mannheim,Mannheim,Germany)的最終分析體積在室溫下進行1小時的〔3H〕-OFQ競爭研究。使用50nM未標記OFQ來定義非特異性結合。通過用Whatman GF/C過濾器(Unifilter-96,Canberra Packard S.A.,Zurich,瑞士)過濾來終止分析,該過濾器用0.3%聚乙烯亞胺(Sigma,St.Louis,MO,USA)和0.1%BSA(Sigma)預處理1小時。過濾器用1ml冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗滌6次。在加入40μl Microscint 40(Canberra Packard)之後在Packard Top-Count微滴定板閃爍計數器上計數殘留放射性。使用至少6個濃度(每個濃度重複三次)測定化合物的作用,並且測定兩次。通過曲線擬合測定IC50值並通過Cheng和Prusoff的方法(《生化藥理學》(Biochem.Pharmacol.,22,3099,1973)將這些值轉化為Ki值。
與OFQ-受體的親和力(記作pKi)為6.6-9.6。例如實施例8和15的pKi值分別為7.9和8.0。83-苄基-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮153-乙醯基-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥物,例如以藥物製劑形式。藥物製劑可以口服給藥,例如以片劑,包衣片劑,糖錠,硬和軟明膠膠囊,溶液,乳液或懸浮液形式。然而,給藥也可以為直腸給藥,例如以栓劑形式,或胃腸外給藥,例如以注射液形式。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用生產片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的藥物上呈惰性的無機或有機賦形劑加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物,滑石、硬脂酸或其鹽等可用作這類賦形劑,例如用於片劑,錠劑和硬明膠膠囊。
軟明膠膠囊的合適賦形劑例如是植物油,蠟,脂肪,半固體和液體多醇等。
製造溶液和糖漿的合適賦形劑例如是水,多醇,蔗糖,轉化糖,葡萄糖等。
用於注射液的合適賦形劑例如是水,多醇,醇類,甘油,植物油等。
用於栓劑的合適賦形劑例如是天然或硬化油,蠟,脂肪,半固體或液體多醇等。
此外,藥物製劑可含有防腐劑,增溶劑,穩定劑,潤溼劑,乳化劑,甜味劑,著色劑,調味劑,改變滲透壓的鹽,緩衝劑,遮蓋劑或抗氧劑。它們也可含有其他治療上有用的物質。
劑量可以在寬範圍內改變,且當然適於各種特殊病例的個體要求。通常,在口服給藥情況下,日劑量為每人約10-1000mg通式I化合物是合適的,但在標明時也可超出上述上限。
下列實施例用來說明本發明,而不用來以任何方式限制本發明。所有溫度均以攝氏度給出。
實施例18-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽將6-氯-2-四氫萘酮(22.7mmol)溶於甲苯(210ml)中。加入1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(22.7mmol)和分子篩(10g)並將混合物回流6小時。冷卻後通過過濾除去分子篩,並用二氯甲烷洗滌。蒸發濾液得到殘餘物,將其溶於THF(90ml)和甲醇(10ml)中。將氰基硼氫化鈉(22.7mmol)加入該溶液中並將pH調至4。室溫攪拌混合物4小時。加入乙酸乙酯並用2N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機相。濃縮有機相併在矽膠上色譜分離(乙酸乙酯)。將乙醇中的HCl加入產物在乙酸乙酯/乙醇中的溶液中,得到8-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(4.0g,41%),為無色固體,m.p.288-290℃。
實施例28-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例1的通用方法由8-氯-2-四氫萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.286-290℃。
實施例38-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例1的通用方法由5,8-二氯-2-四氫萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.290-293℃。
實施例48-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽將8-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(0.47mmol)和氫化鈉(60mg,60%)在DMF中的懸浮液在80℃下攪拌30分鐘。加入碘甲烷(40ml,0.47mmol)並繼續攪拌30分鐘。冷卻混合物,加入乙酸乙酯(100ml)並用碳酸氫鈉溶液和鹽水(各50ml)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取,收集有機相,用硫酸鈉乾燥並蒸發。將在乙醇中的HCl加入殘餘物在乙酸乙酯中的溶液中,得到8-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(0.17g,82%),為無色固體,m.p.>250℃,MSm/e=410.2(M+H+)。
實施例58-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和碘甲烷製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=410.4(M+H+)。
實施例68-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和碘甲烷製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=444.7,446.6(M+H+)。
實施例73-烯丙基-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和烯丙基溴製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=470.4,472.4(M+H+)。
實施例83-苄基-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和苄基溴製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=520.3,522.3(M+H+)。
實施例98-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-3-乙基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和溴乙烷製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=458.3,460.3(M+H+)。
實施例101-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘基-2)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例1的通用方法由2-四氫萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=362.3(M+H+)。
實施例111-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘基-1)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽將3,4-二氫-2H-萘基-1-肟(2.98mmol)溶於乙醚(6ml)中並加入亞硝酸鈉(5mmol)在2.5ml水中的溶液。在惰性氣氛(Ar)下攪拌溶液1小時。然後加入1N H2SO4(5ml)並攪拌溶液3小時。分離有機相併用5ml NaHCO3洗滌兩次。水相用5ml乙醚洗滌。蒸發收集的有機相,得到的殘餘物溶於乙腈(10ml)中並在0℃下向該溶液中加入1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(11.9mmol)在乙腈(30ml)中的懸浮液。在惰性氣氛(Ar)下於室溫攪拌混合物和分子篩(10g)約40小時。濃縮有機相併用乙腈(20ml)洗滌兩次。蒸發濾液後將殘餘物溶於THF(90ml)和乙醇(10ml)中。向該溶液中加入氰基硼氫化鈉(190mg)並將pH調至4(HCl/EtOH)。室溫攪拌混合物105分鐘。蒸發和提純(如實施例1所述)得到1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫-1-萘基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽,m.p.>250℃,MSm/e=361(M+)。
實施例128-(7-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例1的通用方法由7-氯-2-四氫萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=396.2,398.2(M+H+)。
實施例138-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例1的通用方法由5-氯-2-四氫萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=396.4,398.4(M+H+)。
實施例148-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例1的通用方法由5,7-二甲基-2-四氫萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=389(M+)。
實施例153-乙醯基-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和乙醯氯製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=472.3,474.4(M+H+)。
實施例16〔8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-3-基〕乙酸甲酯鹽酸鹽按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和溴乙酸甲酯製備標題化合物,m.p.185-187℃。
實施例17(-)-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽通過用(+)-2,2』-(1,1』-聯萘基)磷酸共結晶由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=430.5,432.5(M+H+)和αD20=-54.9。
實施例18(+)-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽通過用(-)-2,2』-(1,1』-聯萘基)磷酸共結晶由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=430.5,432.5(M+H+)和αD20=+53.2。
實施例19(RS)-3-苯甲醯基-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和苯甲醯氯製備標題化合物,m.p.220℃,分解。
實施例20(RS)-2-〔8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-3-基〕丙二酸二甲酯鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和溴代丙二酸二甲酯製備標題化合物,m.p.191-192℃,分解。
實施例21(RS)-8-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由8-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和苯甲醯甲基溴製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=514.3(M+H+)。
實施例22(RS)-8-(5,8-二甲基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由3,4-二氫-5,8-二甲基-1(2H)-萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=390.5(M+H+)。
實施例23(RS)-8-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-(2-羥乙基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由8-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和2-氯乙氧基三甲基矽烷(就地解保護)製備標題化合物,m.p.244℃,分解,MSm/e=439(M+)。
實施例24(RS)-8-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-3-甲氧甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5 〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由8-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和氯甲基甲基醚製備標題化合物,m.p.>227-229℃,分解,MSm/e=440.6(M+H+)。
實施例251-苯基-8-〔(R)-和〔(S)-1,2,3,4-四氫萘-2-基〕-3-〔(S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基〕-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物按實施例4的通用方法由8-(1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5 〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和(S)-1-(4-甲基苯磺酸酯)-4,4,4-三氟-1,3-丁二醇製備標題化合物,m.p.>245℃,分解,MSm/e=488.5(M+H+)。
實施例26(RS)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5 〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=348.4(M+H+)。
實施例271-苯基-8-〔(R)-和-〔(S)-1,2,3,4-四氫萘-2-基〕-3-〔(R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基〕-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物按實施例4的通用方法由8-(1,2,3,4-四氫-2-萘基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽和(R)-1-(4-甲基苯磺酸酯)-4,4,4-三氟-1,3-丁二醇製備標題化合物,m.p.>246℃,分解,MSm/e=488.5(M+H+)。
實施例28(RS)-8-(2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由3(2H)-苯並呋喃酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>235℃,分解,MSm/e=350.4(M+H+)。
實施例29(RS)-8-(8-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由8-溴-3,4-二氫-2(1H)-萘酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,分解,MSm/e=440.4,442.4(M+H+)。
實施例30(1RS,3RS)-和(1RS,3SR)-1-苯基-8-(3-苯基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物按實施例1的通用方法由2,3-二氫-3-苯基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=424.4(M+H+)。
實施例31(1RS,3RS)-和(1RS,3SR)-8-(3-甲基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物按實施例1的通用方法由2,3-二氫-3-甲基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>244-246℃,分解,MSm/e=361(M+)。
實施例328-(2,3-二氫化茚)-2-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由1,3-二氫-2H-茚-2-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=348.4(M+H+)。
實施例33(RS)-1-苯基-8-(3,3,6-三甲基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮甲磺酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由2,3-二氫-3,3,6-三甲基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.250℃,MSm/e=390.2(M+H+)。
實施例34(RS)-1-苯基-8-(6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)將6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-酮(3.1mmol)溶於THF(10ml)。加入1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(3.1mmol)和原鈦酸四異丙酯(3.1mmol),混合物在室溫下攪拌22小時。蒸發產生的殘餘物溶於乙醇(5ml)。向該溶液中加入氰基硼氫化鈉(2.1mmol)並室溫攪拌混合物2天。加入水,用Celite過濾除去沉澱並用乙醇洗滌。濾液用Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上色譜分離(乙酸乙酯/己烷,50∶50)產生所需產物,用二氯甲烷/乙醇結晶成其HCl鹽。得到0.1g(8%)無色固體狀(RS)-1-苯基-8-(6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1),m.p.>250℃,MSm/e=376.4(M+H+)。
實施例35(RS)-8-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由5-氯-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=396.2(M+H+)。
實施例36(RS)-8-(7-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由7-氟-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=380.3(M+H+)。
實施例37(RS)-8-(5-氯-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=382.2(M+H+)。
實施例38(RS)-8-(7-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由7-氯-5-氟-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=414.2(M+H+)。
實施例39(RS)-8-(4-甲基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由2,3-二氫-4-甲基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=362.2(M+H+)。
實施例408-(2,3-二氫化茚)-2-基-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由8-(2,3-二氫化茚)-2-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)和碘甲烷製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=362.2(M+H+)。
實施例41(RS)-8-(7-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由7-氯-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=396.2(M+H+)。
實施例42(RS)-3-甲基-1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘基-1)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)和碘甲烷製備標題化合物,m.p.232-234℃。
實施例43(RS)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由(RS)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)和碘甲烷製備標題化合物,m.p.200-203℃,MSm/e=362.2(M+H+)。
實施例44(R)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)將懸浮於甲醯胺(15ml)中的(R)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯基氨基哌啶-4-羧醯胺(2.9mmol)在200℃攪拌2小時。冷卻混合物,傾入冷水(150ml)中並用二氯甲烷萃取。收集有機相,用硫酸鈉乾燥並濃縮,得到(R)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和(R)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸-2-烯-4-酮的混合物。將該混合物溶於甲醇(60ml)中並加入硼氫化鈉(4.2mmol)。於60℃攪拌混合物1小時,冷卻並濃縮。向殘餘物中加入飽和氯化銨溶液和二氯甲烷。水相用二氯甲烷萃取。收集有機相,用硫酸鈉乾燥並濃縮。用矽膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇,98∶2)得到所需產物。用乙酸乙酯/乙醇結晶成其HCl-鹽。得到0.27g(24%)(R)-8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1),m.p.>250℃,MSm/e=348.4(M+H+)。
實施例45(RS)-8-(6-氯二氫苯並噻喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮按實施例11的通用方法由6-氯-2,3-二氫-4H-1-苯並噻喃-4-酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.164-166℃,分解,MSm/e=414.2(M+H+)。
實施例46(RS)-8-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由3,4-二氫-6-甲氧基-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.235-236℃,MSm/e=392.2(M+H+)。
實施例47(RS)-8-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由3,4-二氫-5-甲氧基-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=392.3(M+H+)。
實施例48(S)-8-(2,3-二氫化茚)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例44的通用方法由(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯基氨基哌啶-4-羧醯胺製備標題化合物,m.p.>250℃,分解,MSm/e=348.3(M+H+)。
實施例49(RS)-8-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由6-氯-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=396.2(M+H+)。
實施例501-苯基-8-(6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯-7-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由5,6,8,9-四氫-7H-苯並環庚烯-7-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=376.3(M+H+)。
實施例51(RS)-8-(6-氟苯並二氫吡喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由6-氟-2,3-二氫-4H-1-苯並吡喃-4-酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=382.2(M+H+)。
實施例52(RS)-8-(6-氯苯並二氫吡喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由6-氯-2,3-二氫-4H-1-苯並吡喃-4-酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=398.2(M+H+)。
實施例53(R)-1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例44的通用方法由(R)-4-苯基氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-羧醯胺製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=362.2(M+H+)。
實施例54(S)-1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例44的通用方法由(S)-4-苯基氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-羧醯胺製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=362.2(M+H+)。
實施例55(RS)-8-(4-氯-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由4-氯-(2,3-二氫化茚)-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.>230℃,MSm/e=382.2(M+H+)。
實施例56(RS)-8-(苯並二氫吡喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由4-苯並二氫吡喃酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.>240℃(分解),MSm/e=363(M+)。
實施例57(RS)-8-(5-甲氧基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由5-甲氧基-(2,3-二氫化茚)-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.>220℃,MSm/e=378.3(M+H+)。
實施例58(RS)-8-(4-甲氧基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由4-甲氧基-(2,3-二氫化茚)-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,淺黃色固體,m.p.>220℃,MSm/e=378.3(M+H+)。
實施例59(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由2H-苊-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,淺黃色固體,m.p.>220℃,MSm/e=384.3(M+H+)。
實施例60(RS)-8-(5-甲氧基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由5-甲氧基-(2,3-二氫化茚)-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,淺黃色固體,m.p.>220℃,MSm/e=378.3(M+H+)。
實施例61(RS)-8-(5-異丙基-(2,3-二氫化茚)-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例34的通用方法由5-異丙基-(2,3-二氫化茚)-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,灰白色固體,m.p.>220℃,MSm/e=390.2(M+H+)。
實施例628-(3-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構外消旋混合物)按實施例11的通用方法由3-苯基-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.203℃,MSm/e=438.3(M+H+)。
實施例63(RS)-8-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由7-甲氧基-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.>220℃,MSm/e=392.2(M+H+)。
實施例64(RS)-8-(苊-1-基)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例4的通用方法由(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)和碘甲烷製備標題化合物,淺棕色固體,m.p.>185℃(分解),MSm/e=398.3(M+H+)。
實施例658-(6,7-二氫-5H-二苯並〔a,c〕環庚烯-6-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例1的通用方法由5,7-二氫二苯並〔a,c〕環庚烯-6-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.>220℃,MSm/e=424.3(M+H+)。
實施例668-(1,2,2a,3,4,5-六氫苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構外消旋混合物)按實施例34的通用方法由2a,3,4,5-四氫-2H-苊-1-酮和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,淺棕色固體,m.p.293℃(分解),MSm/e=388.2(M+H+)。
實施例67(RS)-8-(2,3-二氫-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由4-苯基氨基-1-(2,3-二氫-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,淺棕色固體,m.p.251℃,MSm/e=398.3(M+H+)。
實施例68(S)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由(S)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,淺棕色固體,m.p.253℃,MSm/e=384.3(M+H+)。
實施例69(R)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由(R)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.270℃,MSm/e=384.3(M+H+)。
實施例708-(2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例11的通用方法由2,3,3a,4,5,6-六氫-phenalen-1-酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.246℃,MSm/e=402.4(M+H+)。
實施例718-(芴-9-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由4-苯基氨基-1-(芴-9-基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.285℃,MSm/e=396.1(M+H+)。
實施例72(RS)-8-(5-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)
按實施例11的通用方法由5-甲基-3,4-二氫-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮製備標題化合物,m.p.>250℃,MSm/e=376.3(M+H+)。
實施例73(RS)-8-(苊-1-基)-1-(3-氯苯基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-氯苯基氨基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.272℃,MSm/e=418.2(M+H+)。
實施例74(RS)-8-(苊-1-基)-1-(間甲苯基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(間甲苯基氨基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.268℃,MSm/e=398.3(M+H+)。
實施例75(RS)-8-(苊-1-基)-1-(對甲苯基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(對甲苯基氨基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.266℃,MSm/e=398.3(M+H+)。
實施例76(RS)-8-(苊-1-基)-1-(3-甲氧苯基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按實施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-甲氧苯基氨基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.274℃,MSm/e=414.2(M+H+)。
實施例77(RS)-8-(苊-1-基)-1-(4-甲氧苯基)-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮鹽酸鹽(1∶1)
按實施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(4-甲氧苯基氨基)哌啶-4-腈製備標題化合物,無需分離醯胺中間體,白色固體,m.p.262℃,MSm/e=414.2(M+H+)。
中間體的合成實施例aa(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-羧醯胺在室溫下將(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈(27mmol)滴加入乙酐和甲酸(各40ml)的混合物中。室溫攪拌混合物16小時。加入氫氧化鈉溶液(pH=7)並用乙酸乙酯萃取混合物。收集有機相,用硫酸鈉乾燥,並濃縮。在矽膠上色譜分離(乙酸乙酯)產生甲醯化胺,將其溶於叔丁醇(60ml)中。加入氨(28%,10ml),水(10ml)和過氧化氫溶液(33%水溶液,5ml)。室溫攪拌混合物2.5小時,用冷水(50ml)終止反應並用二氯甲烷萃取。收集有機相,用硫酸鈉乾燥,並濃縮。在矽膠上色譜分離(二氯甲烷/甲醇,98∶2)得到固體狀所需產物。1.0g(11%)(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-羧醯胺,m.p.194-195℃,MSm/e=336.2(M+H+)。
實施例ab(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈將(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基哌啶-4-酮(31mmol)溶於乙酸(28ml)中。加入苯胺(33mmol)和三甲基甲矽烷基氰化物(31mmol),室溫攪拌混合物45分鐘。將反應混合物傾入冷的氨溶液(水/28%氨,50ml/30ml)中。將溶液調至pH10並用二氯甲烷萃取。收集有機相,用硫酸鈉乾燥並濃縮。用乙醚結晶產生固體狀所需產物。8.1g(80%)(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈,m.p.157-160℃,MSm/e=318.3(M+H+)。
實施例ac(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基哌啶-4-酮將(S)-1-氨基-1,2-二氫化茚(37mmol)溶於乙醇(65ml)中。加入溶於水(30ml)中的碳酸鉀(3.7mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(56mmol)並回流混合物30分鐘。加入水,真空除去乙醇並用乙酸乙酯萃取殘餘物。收集有機相,用硫酸鈉乾燥並濃縮。在矽膠上色譜分離(乙酸乙酯)得到油狀所需產物,7.1g(90%)(S)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基哌啶-4-酮,MSm/e=216.4(M+H+)。
實施例ad(R)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-羧醯胺按實施例aa的通用方法由(R)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈製備標題化合物,m.p.193-195℃,MSm/e=336.2(M+H+)。
實施例af(R)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由(R)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基哌啶-4-酮、苯胺和三甲基甲矽烷基氰化物製備標題化合物,m.p.158-159℃,MSm/e=318.3(M+H+)。
實施例ag(R)-1-(2,3-二氫化茚)-1-基哌啶-4-酮按實施例ac的通用方法由(R)-1-氨基-1,2-二氫化茚和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物製備標題化合物,MSm/e=216.4(M+H+)。
實施例ah(R)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-羧醯胺按實施例aa的通用方法由(R)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-腈製備標題化合物,m.p.182-184℃,MSm/e=350.3(M+H+)。
實施例ai(R)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-腈將(R)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺(16mmol)溶於乙醇(30ml)中。加入溶於水(30ml)中的碳酸鉀(9.3mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(23mmol)並回流混合物1小時。加入水,真空除去乙醇並用乙酸乙酯萃取殘餘物。收集有機相,用硫酸鈉乾燥並濃縮。在矽膠上色譜分離(乙酸乙酯)得到(R)-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-酮,將其溶於乙酸(11ml)。加入苯胺(14mmol)和三甲基甲矽烷基氰化物(13mmol)並室溫攪拌混合物1.5小時。將反應混合物傾入冷的氨溶液(水/28%氨,70ml/30ml)中。將溶液調至pH10並用二氯甲烷萃取。收集有機相,用硫酸鈉乾燥並濃縮。用乙醚結晶得到固體狀所需產物,8.1g(80%)(R)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-腈,m.p.152-153℃,MSm/e=332.3(M+H+)。
實施例aj(S)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-羧醯胺按實施例aa的通用方法由(S)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-腈製備標題化合物,m.p.186-187℃,MSm/e=350.3(M+H+)。
實施例ak(S)-4-苯氨基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-4-腈按實施例ai的通用方法由(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺製備標題化合物,m.p.152-153℃,MSm/e=332.3(M+H+)。
實施例al(RS)-2,3-二氫-1H-phenalen-1-基胺向2,3-二氫-phenalen-1-酮(1.32g,7.24mmol),羥胺鹽酸鹽(0.85g,12.2mmol)和水(6ml)的攪拌混合物中於75℃下滴加MeoH(7.5ml),之後滴加乙酸鈉(2.58g,19.0mmol)在水(4ml)中的溶液。繼續攪拌1.5小時,加入水(20ml),冷卻(冰浴)後過濾收集固體。真空乾燥後將粗產物溶於3.5N NH3/MeOH(100ml)中並在阮內鎳(0.5g,用MeOH洗滌)上於RT下氫化17小時。濾除催化劑,真空蒸發溶液並用柱色譜法在矽膠上提純殘餘物(二氯甲烷/MeOH9∶1),得到(RS)-2,3-二氫-1H-phenalen-1-基胺(0.95g),棕色油。
實施例am(RS)-1-(2,3-二氫-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-酮按實施例ac的通用方法由(RS)-2,3-二氫-1H-phenalen-1-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物製備標題化合物,棕色油。
實施例an(RS)-4-苯氨基-1-(2,3-二氫-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由(RS)-1-(2,3-二氫-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺棕色油。
實施例ao(R)-苊-1-基胺向冷卻(0℃)且攪拌的(S)-苊酚(acenaphthenol)(1.74g,10.2mmol)和二苯基磷醯疊氮化物在甲苯(17.5ml)中的溶液中加入DBU(1.86ml,12.3mmol)並繼續在RT下攪拌20小時。用甲苯(2×50ml)萃取反應混合物,合併的有機相用水洗滌,用MgSO4乾燥並真空蒸發。粗產物溶於EtOH(120ml)並在PtO2(0.24g)上於RT下氫化。濾除催化劑,真空蒸發溶液並在矽膠上用柱色譜法純化殘餘物(二氯甲烷/MeOH 9∶1),得到(R)-苊-1-基胺(1.56g),品紅色油,MSm/e=169(M+)。
實施例ap(S)-苊-1-基胺按實施例ao的通用方法由(R)-苊酚製備標題化合物,淺黃色油,MSm/e=169(M+)。
實施例aq(R)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮按實施例ac的通用方法由(R)-苊-1-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物製備標題化合物,紅棕色油,MSm/e=252.2(M+H+)。
實施例ar(S)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮按實施例ac的通用方法由(S)-苊-1-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物製備標題化合物,紅棕色油,MSm/e=252.2(M+H+)。
實施例as(R)-4-苯氨基-1-(苊-1-基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由(R)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺黃色泡沫,MSm/e=354.3(M+H+)。
實施例at(S)-4-苯氨基-1-(苊-1-基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由(S)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺黃色泡沫,MSm/e=354.3(M+H+)。
實施例au1-(芴-9-基)哌啶-4-酮按實施例ac的通用方法由芴-9-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物製備標題化合物,紅棕色固體,m.p.135℃,MSm/e=263(M+)。
實施例av4-苯氨基-1-(芴-9-基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由1-(芴-9-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,白色固體,m.p.165℃,MSm/e=366.1(M+H+)。
實施例aw(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-氯苯氨基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由3-氯苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺棕色泡沫,MSm/e=388.1(M+H+)。
實施例ax(RS)-1-(苊-1-基)-4-(間甲苯氨基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由間甲苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺棕色泡沫,MSm/e=368.2(M+H+)。
實施例ay(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-甲氧苯氨基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由3-甲氧苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺棕色泡沫,MSm/e=384.2(M+H+)。
實施例az(RS)-1-(苊-1-基)-4-(4-甲氧苯氨基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由4-甲氧苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺棕色泡沫,MSm/e=384.2(M+H+)。
實施例ba(RS)-1-(苊-1-基)-4-(對甲苯氨基)哌啶-4-腈按實施例ab的通用方法由對甲苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮製備標題化合物,淺棕色泡沫,MSm/e=368.2(M+H+)。
實施例A以常規方式製造如下組成的片劑mg/片活性物質 5乳糖 45玉米澱粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片劑重量100實施例B製造如下組成的膠囊mg/膠囊活性物質10乳糖155玉米澱粉30滑 5膠囊填充重量200首先在混合器中混合活性物質,乳糖和玉米澱粉,然後在粉碎機中混合。將混合物返回到混合器中,加入滑石並徹底混合。混合物用機器填充到硬明膠膠囊中。
實施例C製造如下組成的栓劑mg/栓劑活性物質 15栓劑基質 1285總計 1300在玻璃或鋼製容器中熔化栓劑基質,徹底混合併冷卻至45℃。然後加入細粉狀活性物質,攪拌至完全分散。將混合物傾入適當尺寸的栓劑模具中,冷卻,然後從模具中取出栓劑,並單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。
權利要求
1.通式I的化合物及其可藥用酸加成鹽
式中R1和R2各自獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素;R3是苯基,任意性可有可無地被低級烷基、CF3、低級烷氧基或滷素取代;和R4是氫,低級烷基,低級鏈烯基,-C(O)-低級烷基,-C(O)-苯基,低級烷基-C(O)-苯基,低級亞烷基-C(O)O-低級烷基,低級鏈烷三基-二-C(O)O-低級烷基,羥基低級烷基,低級烷基-O-低級烷基,低級烷基-CH(OH)CF3,苯基或苄基,R5和R6各自獨立地為氫,苯基,低級烷基或二低級烷基,或可以一起形成苯基環,以及R5和R1或R2中之一可以一起形成飽和或不飽和6元環,A為可含有雜原子如O或S的4-7元飽和環。
2.根據權利要求1的化合物,其中R1和R2為滷素。
3.根據權利要求2的化合物,其中R1和R2為氯。
4.根據權利要求3的化合物,為(-)-8-(5,8-二氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
5.根據權利要求1的化合物,其中R1和R2之一為氫,另一個為滷素。
6.根據權利要求5的化合物,其中R1或R2為氯。
7.根據權利要求6的化合物,為8-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘基-2)-1-苯基-1,3,8-三氯雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
8.根據權利要求1的化合物,其中R1和R2為氫。
9.根據權利要求8的化合物,為1-苯基-8-(1,2,3,4-四氫萘基-1)-1,3,8-三氯雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和8-(2,3-二氫化茚)-1-基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
10.根據權利要求1的化合物,其中R5以及R1或R2之一一起形成飽和6元環。
11.根據權利要求10的化合物,選自如下組(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(苊-1-基)-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(2,3-二氫-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮(R)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮8-(2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮和(RS)-8-(5-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
12.一種含有一種或多種根據權利要求1-11任一項的化合物或其可藥用鹽的藥物,用於治療疾病。
13.根據權利要求12的藥物,用於治療與Orphanin FQ(OFQ)受體有關的疾病,包括精神病、神經病和生理性疾病,如焦慮和緊張症狀,抑鬱,創傷,因早老性痴呆或其他痴呆引起的記憶喪失,癲癇和痙攣,急性和/或慢性疼痛症狀,以及消除藥癮後的症狀,水平衡的控制,Na+排洩,動脈血壓紊亂和飲食疾病如肥胖。
14.一種製備權利要求1所定義的式I化合物的方法,該方法包括a)氫化下式化合物中的雙鍵,
其中R1-R6具有權利要求1中所給定義且A』為5-7元部分不飽和環,該環可含有雜原子如O或S,形成式I化合物,或b)烷基化、苄基化或醯化其中R4為氫的式I化合物,形成其中R4為低級烷基、低級鏈烯基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-苯基、低級烷基-C(O)-苯基、低級亞烷基-C(O)O-低級烷基、低級鏈烷三基-二-C(O)O-低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基-O-低級烷基、低級烷基-CH(OH)CF3、苯基或苄基的式I化合物,或c)用式IV化合物還原胺化式II化合物
形成式I化合物
其中A和R1-R6具有權利要求1中所給定義,或d)將外消旋混合物轉化為其用於製備光學純淨化合物的對映體組分,以及e)若需要,將所得式I化合物轉化為可藥用酸加成鹽。
15.根據權利要求1-11任一項的化合物,由權利要求13所限定的方法或由等同方法製備。
16.根據權利要求1-11任一項的化合物基於對Orphanin FQ(OFQ)的治療指示治療疾病或用於製造含該化合物的藥物的用途,疾病包括精神病、神經病和生理性疾病,如焦慮和緊張症狀,抑鬱,創傷,因早老性痴呆或其他痴呆引起的記憶喪失,癲癇和痙攣,急性和/或慢性疼痛症狀,以及消除藥癮後的症狀,水平衡的控制,Na+排洩,動脈血壓紊亂和飲食疾病如肥胖。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ的化合物:式中R
文檔編號A61P25/08GK1191862SQ9810368
公開日1998年9月2日 申請日期1998年1月23日 優先權日1997年1月30日
發明者G·亞當, A·塞蘇拉, G·蓋利, F·詹克, F·蒙斯馬, S·羅弗, J·威克曼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司

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專利名稱::個性化檯曆的製作方法技術領域::本實用新型涉及一種檯曆,尤其涉及一種既顯示月曆、又能插入照片的個性化檯曆,屬於生活文化藝術用品領域。背景技術::公知的立式檯曆每頁皆由月曆和畫面兩部分構成,這兩部分都是事先印刷好,固定而不能更換的。畫面或為風景,或為模特、明星。功能單一局限性較大。特別是畫

一種實現縮放的視頻解碼方法

專利名稱:一種實現縮放的視頻解碼方法技術領域:本發明涉及視頻信號處理領域,特別是一種實現縮放的視頻解碼方法。背景技術: Mpeg標準是由運動圖像專家組(Moving Picture Expert Group,MPEG)開發的用於視頻和音頻壓縮的一系列演進的標準。按照Mpeg標準,視頻圖像壓縮編碼後包

基於加熱模壓的纖維增強PBT複合材料成型工藝的製作方法

本發明涉及一種基於加熱模壓的纖維增強pbt複合材料成型工藝。背景技術:熱塑性複合材料與傳統熱固性複合材料相比其具有較好的韌性和抗衝擊性能,此外其還具有可回收利用等優點。熱塑性塑料在液態時流動能力差,使得其與纖維結合浸潤困難。環狀對苯二甲酸丁二醇酯(cbt)是一種環狀預聚物,該材料力學性能差不適合做纖

一種pe滾塑儲槽的製作方法

專利名稱:一種pe滾塑儲槽的製作方法技術領域:一種PE滾塑儲槽一、 技術領域 本實用新型涉及一種PE滾塑儲槽,主要用於化工、染料、醫藥、農藥、冶金、稀土、機械、電子、電力、環保、紡織、釀造、釀造、食品、給水、排水等行業儲存液體使用。二、 背景技術 目前,化工液體耐腐蝕貯運設備,普遍使用傳統的玻璃鋼容

釘的製作方法

專利名稱:釘的製作方法技術領域:本實用新型涉及一種釘,尤其涉及一種可提供方便拔除的鐵(鋼)釘。背景技術:考慮到廢木材回收後再加工利用作業的方便性與安全性,根據環保規定,廢木材的回收是必須將釘於廢木材上的鐵(鋼)釘拔除。如圖1、圖2所示,目前用以釘入木材的鐵(鋼)釘10主要是在一釘體11的一端形成一尖

直流氧噴裝置的製作方法

專利名稱:直流氧噴裝置的製作方法技術領域:本實用新型涉及ー種醫療器械,具體地說是ー種直流氧噴裝置。背景技術:臨床上的放療過程極易造成患者的局部皮膚損傷和炎症,被稱為「放射性皮炎」。目前對於放射性皮炎的主要治療措施是塗抹藥膏,而放射性皮炎患者多伴有局部疼痛,對於止痛,多是通過ロ服或靜脈注射進行止痛治療

新型熱網閥門操作手輪的製作方法

專利名稱:新型熱網閥門操作手輪的製作方法技術領域:新型熱網閥門操作手輪技術領域:本實用新型涉及一種新型熱網閥門操作手輪,屬於機械領域。背景技術::閥門作為流體控制裝置應用廣泛,手輪傳動的閥門使用比例佔90%以上。國家標準中提及手輪所起作用為傳動功能,不作為閥門的運輸、起吊裝置,不承受軸向力。現有閥門

用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法

專利名稱:用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法背景技術:1-本發明所屬領域本發明涉及一種用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置,其中的管狀容器被放在循環於配送鏈上的文檔匣或託架裝置中。本發明特別適用於,然而並非僅僅專用於,對引入自動分析系統的血液樣本試管之類的自動識別。本發明還涉及專為實現讀