新型作為酪氨酸激酶抑制劑的稠合的喹唑啉衍生物的製作方法

2023-06-04 14:01:46 2

專利名稱：新型作為酪氨酸激酶抑制劑的稠合的喹唑啉衍生物的製作方法
技術領域：
此發明與某種新型的作為酪氨酸激酶抑制劑的稠合的喹唑啉衍生物，以及它們的合成和在治療酪氨酸激酶調節性疾病方面的應用相關。尤其顯著的是，此發明針對作為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶或血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑的稠合的喹唑啉衍生物，以及生產這種化合物的方法和治療EGFR或VEGFR調節性疾病的方法。
背景技術：
酪氨酸激酶受體是參與信號轉化的跨膜蛋白。它們將擁有控制諸如生長、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因子信號，從細胞表面傳導到細胞內。在腫瘤細胞中，這些發信號的途徑經常被用來優化腫瘤生長和轉移。一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會在許多主要的人體癌症中過度表達，如腦、肺、鱗、細胞、膀胱、胃、胸、頭和頸、食管、婦產科或甲狀腺的癌症。另一類酪氨酸激酶受體是血管內皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。VEGF是正常血管生成和與許多癌症以及其它疾病有關的病理的血管生成的重要激動劑。因此，一種EGFR或VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，可用於治療許多人類癌症。
美國專利No.5,616,582公開了結構式如下的，作為EGFR抑制劑的喹唑啉類衍生物
其中m是1，2或3，每個R1可以是羥基，氨基，羥基，氨甲醯基，脲基，C1-4烷氧羰基，N-(G1-4)烷基氨甲醯基，N，N-二[(G1-4)烷基]氨甲醯基，羥氨基，C1-4烷基胺基，C2-4烷醯胺基，三氟甲氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-3烷撐二氧基。n是1或2，每個R2可以是氫，羥基，滷素，三氟甲基，氨基，硝基，氰基和C1-4烷基。
美國專利No.5,569,658公開了結構式如下，作為EGFR抑制劑的三環衍生物 其中R1和R2在一起的形式可認為是被至少含有一個雜原子的基團隨意取代以至形成一個五元或六元環，R3可以獨立地為氫，羥基，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，二-C1-4烷基-胺基或C2-4烷醯胺基。
WO95/19970公開了結構式如下，作為EGFR抑制劑的三環衍生物 其中(1)Y和Z或以同時是C，同時是N，或一個是N，另一個是C，其中環結構是線性稠合的6，6(5或6)三環；或(2)Y和Z中一個是C＝C，C＝N，而Y或Z中的另一個僅是兩個芳環之間的一個鍵，因此環結構是非線性的6，6(5或6)三環；或(3)Y和Z中一個N，O或S，而Y或Z中的另一個僅是兩個芳環之間的一個鍵，因此環結構是稠合的6，5(5或6)三環；A，B，D，E可以都是碳原子，或最多其中兩個是氮原子，而剩餘原子必須是碳原子，或A-E中任意兩相鄰的位置可以是一個雜原子，N、O或S，形成一個五元稠環，其中兩個剩餘原子中一個必須是碳原子，而另一個可以是碳原子或氮原子，但A和B合在一起，D和E分開都是氮原子除外；X為O，S，NH或NR9，其中R9是C1-4低級烷基，羥基，氨基，C1-4低級烷氧基，或C1-4低級單取代烷胺基；R1是氫或低級烷基，n＝0，1或2，Ar是芳基或雜芳基。
WO97/13760公開了結構式如下，作為EGFR抑制劑的三環衍生物 其中，J，K，L和M形成一個飽和的或不飽和的稠環，並能被任意取代，其中(i)每個J，K，L，M代表的碳原子可以獨立地被N，O或S替換；或(ii)J，K，L，M中任兩個相鄰位置可在一起代表一個原子C，N，O或S，而剩下原子中至少一個是碳原子，而另一個可以從C，N，O，S中選擇；或(iii)J，K，L，M中任兩個相鄰位置可在一起代表一個氮原子，而剩下原子也可以是N；當由J，K，L和M代表的五元或六元稠環為滿足稠環中原子所需的化合價可以有一個或兩個任意的取代基；以及(i)當環上原子是碳原子，取代基可以從下面基團中自由選擇，胺基，氰基，滷素，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷亞碘醯基，C1-4烷胺基；
或(ii)當稠環中有兩個相鄰碳原子時，兩個取代基在一起的形成可以是亞甲二氧基或亞乙二氧基；或(iii)當環上原子是氮原子，取代基可以從下面基團中自由選擇，C1-4烷基，胺C2-4烷基，羥C2-4烷基，C1-4烷氧C2-4烷基；在上述(i)和(ii)附帶條件中，稠合的雜環骨架中不包括超過兩個原子是從O和S中選擇的，當稠環中有所述兩種原子時，這兩個原子不能在稠環中處於相鄰的位置；P和Q可以是芳環中碳原子，其可以被O，N，S或一個鍵自由替換形成一個芳環或非芳環；或者P和Q其中一個是C＝C或C＝N，而另一個是一個鍵；X是N或CH，Y是W(CH2)，(CH2)W，或W，其中W是O，S(O)m，其中m是0，1或2，或NRa，其中Ra是氫或C1-8烷基。
美國專利No.5,747,498公開了結構式如下，作為EGFR抑制劑的喹唑啉衍生物 其中m是1，2或3，每個R1可以自由地從下列基團中選擇氫，滷素，羥基，羥氨基，羧基，硝基，胍基，脲基，氰基，三氟甲基，C1-4烯基-W-苯基，其中W可以是單鍵，O，S或NH；或者R1可以自由地從R9和被氰基取代的C1-4烷基中選擇，其中R9可以是R5，-OR6，-NR6R6，-C(O)R7，-NHOR5，-OC(O)R6，氰基，A和YR5，R5是C1-4烷基，R6是C1-4烷基，R6可以是氫或R5，R7可以是R5，-OR6或NR6R6；A是哌啶子基，嗎啉基，吡咯烷基，4-R6-哌嗪-1-基，咪唑-1-基，4-吡啶酮-1-基，-(C1-4烯基)-CO2H，苯氧基，苯基，苯磺醯基，C2-4烯基，C1-4烯基-(10)NR6R6；Y是S，SO或SO2，其中R5，-OR6和-NR6R6中烷基部分可隨意被一至三個滷原子取代，也可隨意被1個或2個R9基團取代，所述烷基部分的隨意取代基也可以隨意地被滷素或R9取代，附加條件是兩上雜原子不能連在同一個碳原子上；或每個R1可以自由地從下列基團中選擇-NHSO2R5，苯二醯亞氨基C1-4烷基磺醯胺基，苯醯氨基，苯磺醯胺基，3-苯脲基，2-氧吡咯烷-1-基，2，5一二氧吡咯烷-1-基，R10-C2-4烷醯胺基，其中R10可以是滷素，-OR6，C2-C4烷醯氧基，-C(O)R7和NR6R6，其中R1所述的-NHSO2R5，苯二醯亞氨基C1-4烷基磺醯胺基，苯醯氨基，苯磺醯胺基，3-苯脲基，2-氧吡咯烷-1-基，2，5-二氧吡咯烷-1-基和R10-C2-4烷醯胺基可隨意被1個或2個下列取代基取代滷素，C1-4烷基，氰基，甲磺醯基，C1-4烷氧基；或兩個R1通過碳原子連起來形成包括1至2個O，S或N雜原子的5元-8元環；R2是氫或可隨意被下列1-3個基團取代的C1-6烷基，滷素，C1-4烷氧基，-NR6R6，或NHSO2R5；n是1或2，每個R3可以自由地從下列基團中選擇氫，滷素，羥基，C1-6烷基，-NR6R6，C1-4烷氧基，其中所述R3中的烷基部分可隨意地被1-3個下列基團取代滷素，C1-4烷氧基，-NR6R6和-NHSO2R5；R4是疊氮基或乙炔基-R〃，其中R〃是氫或可被羥基、-OR6或NR6R6隨意取代的C1-6烷基。
WO97/49688公開了結構如下，作為EGFR抑制劑的三環衍生物 其中n是0到2，R1是氫或可隨意被1-3個下列基團取代的C1-6烷基滷素，C1-4烷氧基，-NR6R7，-SO2R5；每個R2可以自由從下列基團中選擇滷素，羥基，C1-6烷基，-NR6R7，C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述R2中烷基部分可隨意被1到3個下列基團自由取代滷素，C1-4烷氧基，-NR6R7和-SO2R5；R3是疊氮基或乙炔基-R8，其中R8是氫或可隨意被羥基，-OR6，NR6R7取代的C1-6烷基；R4是氫，C1-4烷基，(C1-4烷氧基)-C1-4烷基，C1-4烷醯基，C1-4烷氧基或-S(O)x-C1-4烷基，其中X是1到2，其中所述烷基和所述R4中烷基部分可以隨意被1到3個滷原子取代，每個R5是可隨意被1到3個滷原子取代的C1-4烷基，R6和R7可自由地從氫和R5中選擇，Z是5到8元的稠環，其中可以有0到3個O，S和N雜原子。

發明內容
本發明目的是提供一種新型的用於酪氨酸激酶抑制劑的稠合的喹唑啉衍生物。
一方面，本發明指具有下列通式的化合物以及其藥學上可以接受的鹽。
其中A是7到18元環，R1可以是氫，滷素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，取代或未取代雜環基，C1-8烷醯基，C1-8烷氧碳醯基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，芳磺醯基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲醯基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲醯基，C1-8烷醯氧基，C1-8烷醯胺基，C3-8炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨磺醯基，N，N-二-((C1-8烷基)氨磺醯基；m是0到3的整數；X可以是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3可分別為H或C1-8烷基；R可以是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7環烷基；以及其藥學上可以接受的鹽；附加條件是如果A是7元或8元環，那麼R1不可以是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷醯基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分可以隨意被1-3個滷原子取代。
再一方面，本發明是指一個藥學成分，包括上述化合物和一個藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明是指治療患有酪氨酸激酶調節性疾病的病人的一種方法，包括對所述病人給以有效治療劑量的上述化合物的給藥方法。
這些和其他方面將通過以下發明詳細描述變得明了。
具體實施例方式
本發明針對於以下通式I所代表的結構新型的化合物 其中A是7到18元環，R1可以是氫，滷素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，取代或未取代雜環基，C1-8烷醯基，C1-8烷氧碳醯基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，芳磺醯基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲醯基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲醯基，C1-8烷醯氧基，C1-8烷醯胺基，C3-8炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨磺醯基，N，N-二((C1-8烷基)氨磺醯基；m是0到3的整數；X可以是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3可分別為H或C1-8烷基；R可以是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7環烷基；以及其藥學上可以接受的鹽；附加條件是如果A是7元或8元環，那麼R1不可以是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷醯基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分可以隨意被1-3個滷原子取代。
特別的是本發明的化合物用於對一個需要治療的主體治療其表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶或血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶調節性疾病。通常，這些疾病表現為癌症，諸如腦，肺，鱗細胞，膀胱，胃，乳腺，頭部，頸部，食管，前列腺，結腸直腸，婦產科的或甲狀腺的癌症。
在這裡所指的術語「主體」，指的是一種動物，尤其是哺乳動物，最常指的是人類，人類往往被當作治療，觀察或試驗的對象。術語「有效治療劑量」，指的是活性化合物或藥學成分的劑量，這些劑量能在組織，動物或人體內導致生物學或醫學上的反應，而這樣的反應正是被研究員，獸醫，內科醫生或其他臨床醫生所找尋的，包括正被治療的疾病或混亂狀態的症狀的緩和。
在這裡所指的術語「取代」，包括複雜取代基(比如，苯基，芳基，雜烷基，雜芳基)，比較合適的是1至5個取代基，較好的是1到3個，最好是1到2個，可從取代基列表上自由選擇。
本發明的化合物可能有不對稱的碳原子，根據它們的理化差異，通過已知技術上已成熟的方法，比如，通過色譜或分步結晶法，這種非對映異構的混合物可以被分離成單一的非對映異構體。對映異構體的分離可通過先用適當有旋光活性的化合物(像乙醇)進行反應，把對映異構的混合物轉化成非對映異構的混合物，分離非對映異構體，再把單一非對映異構體轉化(水解)成相應的純的對映異構體。所有這樣的異構體，包括非對映異構體混合物和純對映體被認為是該發明的一部分。
術語「滷代」或「滷原子」在這裡被使用的時候，除非有特殊說明，指的是氟代，氯代，溴代或碘代；首選滷代基是氟代，氯代和溴代。
除非有特殊說明，在此使用的烷基包括飽和單價的烴基，這些烴基有直鏈，支鏈或環狀部分。比如，烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，環丙基，n-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，環丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，環戊基，n-己基，2-己基，2-甲基戊基和環己基。烷氧基由先前描述的直鏈，分支鏈或環狀烷基組成的氧化醚。類似的，烯基和炔基包括直鏈，分支鏈或環狀烯基和炔基。術語「羥烷基」指以分子式HO-烷基中的羥基作為烷基鏈末的基團。術語「氨烷基」指被一個氨基所取代的烷基(即-烷基-NH2)。術語「烷氨基」指被一個烷基所取代的氨基(即-NH-烷基)。術語「二烷氨基」指被烷基雙取代的氨基，其中的烷基可以是相同的也可以是不同的(即-N-[烷基]2)。
在這裡使用的術語「芳基」，除非有特別說明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。術語「芳醯基」指-C(O)-芳基。
在這裡使用的術語「雜環基」，除非有特殊說明，代表未被取代的或已被取代的穩定的3至8元單環飽和環體系，它們由碳原子以及從N，O，S中選的1至3個雜原子組成，其中N，S雜原子可以被隨意氧化，N雜原子還可以被隨意季銨化。雜環可以和任何雜原子或碳原子結合，從而組成一個穩定的結構。這類雜環的例子包括(但並不局限於)氮雜環己烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，氧化氮雜基，氮雜基，四氫呋喃基，二氧戊環基，四氫咪唑基，四氫噻唑基，四氫呃唑基，四氫吡喃基，嗎啡啉基，硫代嗎啡啉基，噻嗎啡啉亞碸，噻嗎啡啉碸以及呃二唑基。
在這裡使用的術語「雜芳基」，除非有特別說明，代表未被取代或已被取代的穩定的5或6元單環芳香環體系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10元苯稠苯雜芳環體系或二環雜芳環體系，它們由碳原子和由1至4個從N，O，S中選擇的雜原子組成，其中N，S雜原子可以被隨意氧化，N雜原子還可以被隨意季銨化。雜芳基可以和任何雜原子或碳原子黏附起來，從而組成一個穩定的結構。雜芳基的例子包括(但並不局限於)噻蒽基，呋喃基，咪唑基，異噁唑基，呃唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，噠嗪基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並異噁唑基，苯並噁唑基，苯並吡唑基，苯並噻唑基，苯並噻二唑基，苯並三唑基，腺嘌呤基，喹啉基或異喹啉基。
術語「芳烷基」指被一個或多個芳基取代的烷基。「芳烯基」或「芳炔基」指被一個或多個芳基取代的烯基或炔基。類似的，「雜芳烷基」，「雜芳烯基」，「雜芳炔基」指的是被一個或多個雜芳基取代的烷基，烯基或炔基，「雜環烷基」，「雜環烯基」，「雜環炔基」指被一個或多個雜環基取代的烷基，烯基或炔基。
術語「羰基」指的是C(O)基。
無論何時術語「烷基」或「芳基」或任何它們的前綴詞根出現在一個取代物的名稱中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它將被認為包含了以上為「烷基」和「芳基」而給出的那些限制。碳原子的指定數量(比如，C1-C6)將獨立的表示在一個烷基部分或在一個更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作為其前綴詞根)中的碳原子的數量。
顯然，這裡使用的術語「成分」包括一種由指定數量的指定成分以及任何從指定數量的指定成分的混合物中直接或間接產生的產物。因此，作為活性成分的本發明的化合物在內的藥學成分，以及製備該即時化合物的方法，都是目前本發明的內容。而且，一些化合物的結晶形式可以作為多晶體存在，這種形式也可以被包括在目前的發明裡。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或者普通的有機溶劑一起形成溶劑化物，這種溶劑化物也被試圖包括在此項發明的範疇內。
如上所述，本發明所指的化合物的通常結構為 其中A是7到18元環，R1可以是氫，滷素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，取代或未取代雜環基，C1-8烷醯基，C1-8烷氧碳醯基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，芳磺醯基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲醯基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲醯基，C1-8烷醯氧基，C1-8烷醯胺基，C3-8炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨磺醯基，N，N-二-((C1-8烷基)氨磺醯基；m是0到3的整數；X可以是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3可分別為H或C1-8烷基；R可以是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7環烷基；以及其藥學上可以接受的鹽；附加條件是如果A是7元或8元環，那麼R1不可以是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷醯基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分可以隨意被1-3個滷原子取代。
在一優選的實施例中，A環進一步由0到6個從O，S，N中選擇的雜原子組成；而R1由下列基團中選擇氫，滷素，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，芳基，雜芳基，雜環基，(滷素)1-3(C1-8)烷基，羥基(C1-8)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基(C1-8)烷基，雜芳基(C1-8)烷基，雜環基(C1-8)烷基，(滷素)1-3(C2-8)烯基，羥基(C2-8)烯基，(C1-4)烷氧基(C2-8)烯基，氰基(C2-8)烯基，氨基(C2-8)烯基，芳基(C2-8)烯基，雜芳基(C2-8)烯基，雜環基(C2-8)烯基，(滷素)1-3(C2-8)炔基，羥基(C2-8)炔基，(C1-4)烷氧基(C2-8)炔基，氰基(C2-8)炔基，氨基(C2-8)炔基，芳基(C2-8)炔基，雜芳基(C2-8)炔基，雜環基(C2-8)炔基，(C1-8)烷醯基，芳基(C1-8)烷醯基，雜芳基(C1-8)烷醯基，雜環基(C1-8)烷醯基，(C1-8)烷氧基羰基，芳基(C1-8)烷氧基羰基，雜芳基(C1-8)烷氧基羰基，雜環基(C1-8)烷氧基羰基，(C1-8)烷基亞磺醯基，(C1-8)烷基磺醯基，芳基磺醯基，芳基(C1-8)烷基磺醯基，雜芳基(C1-8)烷基磺醯基，雜環基(C1-8)烷基磺醯基，芳基，雜芳基或雜環基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨基甲醯基，(C1-8)烷氧基，(C2-8)烯氧基，(C2-8)炔氧基，(C1-8)烷硫基，N-(C1-8)烷基氨基甲醯基，N，N-二-(C1-8)烷基氨基甲醯基，(C1-8)烷醯氧基，(C1-8)烷醯胺基，(C3-8)炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨基磺醯基，N，N-二-(C1-8烷基)氨基磺醯基。
在另一優選實施例中，上述R1中的氨基、氨基(C1-8)烷基、氨基(C2-8)烯基或氨基(C2-8)炔基可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基。
在另一優選實施例中，R1中任何芳基，雜芳基或雜環基可任意含有1至3個獨立的選自於下列基團的取代基滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨基甲醯基，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，(C1-8)烷氧基。
另外，R的芳基和雜芳基可任一被一至三個取代基隨意取代，這些取代基可以從由下列基團中自由選擇滷素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨基甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，C1-8烷氧碳醯基，N-(C1-8烷基)氨基甲醯，N，N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基，滷素1-3(C1-8)烷基，滷素1-3(C1-8)烷氧基，羥基(C1-8)烷基，C1-4烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基，芳基(C1-8)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-8)烷基，雜環基，雜環基(C1-8)烷基，C2-8烷醯基，C2-8烷醯氧基，C2-8烷醯胺基，C3-8烯醯胺基，C3-8炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨磺醯基，N，N-二-(C1-8烷基)氨磺醯基，C1-8烷基磺醯胺，(C1-3)烷撐二氧基，或從以下分子式組中選擇-Y-R4，其中Y可從O，S，N(R5)，SO，SO2，CO，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2中選擇，其中R5可以是氫或(C1-4)烷基，R4是滷素-(C1-8)烷基，羥基-(C1-8)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-8)烷基，氰基-(C1-8)烷基，氨基-(C1-8)烷基，(C1-8)烷氨基-(C1-8)烷基或雙-[(C1-8)烷基]氨-(C1-8)烷基，芳基，芳基-(C1-8)烷基，雜芳基，雜芳基-(C1-8)烷基，雜環基或雜環基-(C1-8)烷基。
上述R中的氨基和氨基-(C1-8)烷基可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基。
上述的任何R上取代物中的芳基，雜芳基或雜環基可含有1至3個取代基，可以從下列基團中自由選擇滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨基甲醯基，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，(C1-8)烷氧基。
在一優選實施例中，R是芳基或雜芳基。
在另一優選實施例中，A環是9-18元環，包括1-6個可從O，S，N中選擇的雜原子；更合適的是一個9-15元環，其中包括3-6個選自於O，S，N的雜原子；再進一步合適的是m為0-2。
在另一優選實施例中，X是NR2；R2is是H，C1-4烷基。
更適合的情況是，R是苯基，其中苯基可任意被以下取代基中的1-3個獨立取代滷素，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，氰基，硝基，羥基，氨基(其中氨基可獨立的被氫，或(C1-4)烷基取代)，羧基，氨基甲醯基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)烷基亞磺醯基，(C1-4)烷基磺醯基，(C1-4)烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基，N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲醯基，(滷素)1-3(C1-4)烷基，(滷素)1-3(C1-4)烷氧基，羥基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基，芳基(C1-4)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，雜環基，雜環基(C1-4)烷基，(C2-4)烷醯基，(C2-4)烷醯氧基，(C2-4)烷醯胺基，N-(C1-4烷基)氨基磺醯基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基磺醯基，(C1-4)烷磺醯胺，(C1-3)烷撐二氧基，或從分子式-Y-R4中選擇，其中，Y可從O，S，N(R5)，SO，SO2，CO，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2中選擇，其中R5是氫或(C1-4)烷基，R4是滷素-(C1-4)烷基，羥基-(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基，(C1-4)烷胺基(C1-4)烷基或二-(C1-4烷基)胺-(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-4)烷基，雜環基或雜環基(C1-4)烷基，或者R可隨意被一個(C1-4)烷撐二氧基取代，其中，R取代基團中的任何芳基，雜芳基或雜環基可任意含有1-3個獨立的取代基，這些取代基取自於滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨基甲醯基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
本發明的首選具體化合物包括分子式I所代表的化合物，其中R1是氫，滷素，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，芳基，雜芳基，雜環基，(滷素)1-3(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基(C1-4)烷基，雜芳基(C1-4)烷基，雜環基(C1-4)烷基，(滷素)1-3(C2-4)烯基，羥基(C2-4)烯基，烷氧基(C2-4)烯基，氰基(C2-4)烯基，氨基(C2-4)烯基(其中氨基可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基(C2-4)烯基，雜芳基(C2-4)烯基，雜環基(C2-4)烯基，(滷素)1-3(C2-4)炔基，羥基(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基(C2-4)炔基，氰基(C2-4)炔基，氨基(C2-4)炔基(其中氨基可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基(C2-4)炔基，雜芳基(C2-4)炔基，雜環基(C2-4)炔基，(C1-4)烷醯基，芳基(C1-4)烷醯基，雜芳基(C1-4)烷醯基，雜環基(C1-4)烷醯基，(C1-4)烷氧基羰基，芳基(C1-4)烷氧基羰基，雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，雜環基(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基亞磺醯基，(C1-4)烷基磺醯基，芳基(C1-4)烷基磺醯基，雜芳基(C1-4)烷基磺醯基，雜環基(C1-4)烷基磺醯基，氰基，硝基，羥基，氨基(可獨立的被下列取代基團中的兩種取代氫，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，羧基，氨基甲醯基，(C1-4)烷氧基，(C2-4)烯氧基，(C2-4)炔氧基，(C1-4)烷硫基，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基，N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲醯基，(C1-4)烷醯氧基，(C1-4)烷醯胺基，(C3-6)烯醯胺基，N-(C1-4)烷基氨基磺醯基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基磺醯基，
其中，R1基團中的任何芳基，雜芳基，雜環基可任意含有1-3個獨立的選自於下列基團中的取代基團滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨基甲醯基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
更適合的情況是，R1由下列基團中選擇氫，滷素，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，芳基，雜芳基，雜環基，(滷素)1-3(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基可被氫或(C1-4)烷基取代)，芳基(C1-4)烷基，雜芳基(C1-4)烷基，雜環基(C1-4)烷基，羥基，氨基(可被氫或(C1-4)烷基取代)，羧基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，其中R1基團中的任何芳基，雜芳基，雜環基族可任意含有1-3個獨立的選自於下列基團中的取代基團滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨基甲醯基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基，以及其在藥學上可以接受的鹽類。
本發明的化合物也可以以藥學上可接受的鹽類的形式存在。在藥學應用中，此發明化合物的鹽類指無毒性的藥學上可接受的鹽類。藥學上可接受的鹽類形式包括藥學上可接受的酸性/陰離子鹽或鹼性/陽離子鹽。藥學上可接受的酸性/陰離子鹽通常採取的形式是讓其中的鹼性氮被無機或有機酸質子化。代表性的有機或無機酸包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，安息香酸，扁桃酸，甲磺酸，羥乙基磺酸，苯磺酸，草酸，棕櫚酸，2-萘磺酸，對甲苯磺酸，環己胺基磺酸，水楊酸，己糖酸，三氟乙酸。藥學上可接受的鹼性/陽離子鹽類包括(當然不僅限於此)鋁，鈣，氯普魯卡因，膽鹼，二乙醇胺，乙二胺，鋰，鎂，鉀，鈉和鋅。
該發明的例證是一種藥學成分，由藥學上可接受的載體和以上所描述的任何化合物組成。舉例來說該發明的是通過混合任何以上所描述的化合物和藥學上可接受的載體所製成的一種藥學成分。對該發明的論證是一個製成由任何以上所描述的化合物和藥學上可接受的載體所組成的藥學成分的過程。
本發明包括在其領域內該發明的化合物所構成的前體藥物。通常，這類前體藥物是那些容易在體內轉化為所需要的藥物的化合物的功能性衍生物。所以，在本發明的治療方法中，術語「給藥」將包含治療各種不同所描述疾病，可以用已經明確公開的化合物也可以用可能沒有明確認定但能在主體被給予這些藥物後在其體內轉化為那些已明確化了的藥物的化合物。關於合適的前體藥物衍生物的選擇與製備的傳統程序，已在像《前體藥物的設計》(H.Bundgaard主編，Elsevier，1985.)這類書中描述過了。
很顯然，在一個分子中特殊位置上的任何取代基或變量的定義和該取代基或變量在那分子中的其它地方的定義是互不相關的。我們容易理解，本發明的化合物上的取代和取代模式可以用一種該學科上很普通的技術來選擇，以提供化學上穩定並且容易用學科上已有的技術以及這裡提出的方法來合成的化合物。
通常，可以根據下列圖解1來製備目前發明的這種化合物。中間體6即6，7-二羥喹唑啉可以按已出版的程序來製備(Bridges et al.，J Med.Chem.1996，39，267-276和Barker，US 5616582，1997)。在象DMF之類的兩性溶液中，用一個適當的未被取代的或已被取代的二烷基化劑7和象碳酸鉀之類的鹼去和中間體6進行反應，得到6，7位稠合的喹唑啉衍生物8。
為了製備這一發明的藥學成分，作為其活性成分的分子式I的一種或多種化合物或鹽類可緊密的與藥學載體混合在一起，這是根據傳統的製藥配料技術而進行的，其中的載體可根據按不同的給藥方式(例如，口服或腸外給藥)設計好的製備形式而採用多種多樣的形式。適當的藥學上可接受的載體在技術上是眾所周知的。對一些這類藥學可接受的載體的描述可以在《藥學賦形劑手冊》裡找到，該書由美國藥學會和英國藥學社聯合出版。
活性成分的給藥可以被任何能把該成分傳遞至反應場所(如，腫瘤細胞)的方式所影響。這些方式可包括口腔途徑，直腸途徑，十二直腸內途徑，胃腸外注射(包括靜脈內，皮下，肌肉，血管內或灌注)，局部給藥，等等。當然，被給予的活性成分的劑量將依賴於接受治療的主體，疼痛的嚴重程度，給藥方式以及開處方的醫師的判斷能力。然而有效劑量大約在0.001毫克至300毫克之間(通常在0.01毫克至100毫克之間，更合適的情況是大約在0.1毫克至30毫克之間)，具體用藥劑量可以是從每天每公斤體重0.001毫克至每天每公斤體重300毫克(比較常用的是每天每公斤體重0.01毫克至100毫克，更合適的是每天每公斤體重0.1毫克至30毫克)。
該成分可以有以下形式，比如說，適合口服給藥，例如藥片，膠囊，藥丸，藥粉，持續釋放的形式，溶液或懸浮液；用於胃腸外注射如透明液，懸浮液，乳狀液；或者用於局部用藥如膏，霜；亦或作為栓劑用於直腸給藥。藥學成分也可以單位劑量的形式適合用於精確劑量的一次性給藥。該藥學成分將包括一種傳統的藥學載體或賦形劑以及根據目前的發明製成的作為活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的醫學或藥學製劑，載體，輔助劑，等等。
主要的胃腸外給藥方式包括將活性成分的溶液或懸浮液溶於無菌水溶液中，例如丙烯乙二醇水溶液或葡萄糖溶液。這種配藥形式可以被適當的稀釋至需要的濃度。
適當的藥學載體包括惰性稀釋液，填充物，水，以及各種不同的有機溶劑。如果按預先的設計，藥學配方可包括一些附加成分如調味品，止瀉劑，賦形劑以及諸如此類的東西。因此，對於口服藥來說，包含著各種賦形劑的藥片，比如檸檬酸，可以和各種分解質如澱粉，海藻酸，某種矽酸鹽配合物以及一些止瀉劑如蔗糖，凝膠和阿拉伯樹膠結合起來。另外，象硬脂酸鎂，十二醇硫酸鈉，滑石等潤滑劑對於製成藥片也是相當有用的。相似類型的固態化合物也可用於或軟或硬的凝膠膠囊填塞。因此，首選材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙烯乙醇。當懸浮水溶液或甘香酒劑作為口服藥的必需品時，那裡面的活性成分可能結合著不同的甜味劑或其他調味品及增色劑及染色劑，必要時還可添加乳化劑或懸浮劑，一併加入的還有稀釋液，象水，酒精，丙烯乙二醇，甘油或它們的混合物。
治療性化合物也可給於哺乳動物而非人類。給一個哺乳動物所用的藥物劑量將取決於該動物的種類以及它的疾病狀況或其所處的失調狀態。治療性化合物可以以膠囊，大丸藥，藥片藥水的形式餵給動物。也可以通過注射或灌輸的方式讓治療性化合物進入動物體內。我們根據符合獸醫實踐標準的傳統的方式製備好這些藥物形式。作為一種可選擇的方式，藥學合成藥可以同動物飼料混合在一起餵給動物，因此，濃縮的飼料添加劑或預拌和料可以備以混合普通的動物飼料。
本發明的一個例子是在一個需要治療的主體上進行的的一種治療表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶或血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶調節性疾病的方法，此方法給予主體任何以上所描述的化合物或藥學成分的有效治療劑量。實際應用中的首選是，此法與癌症治療相關，比如說腦，肺，鱗細胞，膀胱，胃，胸，頭，頸，食管，前列腺，結腸直腸，婦產科的或甲狀腺的癌症。
下面提供的實施例可更好地說明本發明。除非有特別說明，所有的份數和百分比均為重量份數及重量百分比，所指的溫度為攝氏溫度。以下的縮寫在示例中會用到ATP，三磷酸腺苷；DMF，N，N-二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；EtOAc，醋酸乙酯；GSR，穀胱甘肽-S-轉移酶；Crk，CT10，雞腫瘤逆轉錄酶病毒10；min，最小的；H，小時；SDS，十二烷基硫酸鈉；SDS-PAGE，十二烷基硫酸鈉-聚醯胺電泳膠；rt，室溫；TLC，薄層色譜。
所有化學藥品都從市場供應商那裡買來，並且直接使用沒有進一步的純化。用Whatman 250-μM矽膠板進行薄層色譜。用Analtech 1000-μM的矽膠GF板製成製備的薄層色譜。快速柱色譜是用40-63μM快速柱矽膠，柱層析用標準矽膠。核磁共振波譜數據用QE-GE-Plus300核磁儀做的，並用Me4Si作為內標(s表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，br表示寬峰)。質譜數據是在LCMS-2010(Shmadzu)質譜儀做的。
實施例1化合物9(3-溴苯基)-(7，8，10，11-四氫-6，9，12-三氧雜-1，3-二氮雜-環壬並[b]萘-4-基)-胺 將6，7-二羥基-4-(3-溴苯胺)喹唑啉(50mg，0.15mmol，按已公布的程序製備)和碳酸鉀(83mg，0.60mmol)的混合物置於13Ml DMF中，並在80度的溫度下攪拌10分鐘。然後在30分鐘以上時間內一滴將含有二甘醇二對甲苯磺酸酯(62mg，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液加入。再在80度條件下攪拌反應混合物1.5小時，到時間後，薄層色譜上顯示反應已完成。DMF被減壓除去，殘渣用EtOAc(60mL)和水(30mL)分配。有機相被分離出來，用10％Na2CO3(20mL)和鹽水(20mL)洗淨，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮得出固體。用矽膠快速色譜(CH2Cl2/MeOH，97∶2)純化粗產物以獲得灰色固態化合物9(25mg)。對游離鹼1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.24(m，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，4.58(m，2H)，4.42(m，2H)，3.87(m，4H).ES-MS m/z 402(MH+)。為了將游離鹼轉變成鹽酸鹽的形式，游離鹼被溶解在HCl/CHCl3(1∶1)中，然後將醚中1.0N鹽酸加至該溶液中。過濾收集最終所得的固體，用醚洗淨，得到化合物9的淡黃色固態鹽酸鹽。
實施例2化合物10(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二並[b]萘-4-基)-胺 按照實施例1中所描述的相同步驟，得到化合物10。對於游離鹼1HNMR(DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.20(t，J＝1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，4.30(m，4H)，3.82-3.76(m，4H)，3.64(s，4H).ES-MS m/z 446(MH+)。與實例1中所描述的一樣，產物被轉變為鹽酸鹽的形式。
實施例3化合物11(3-溴苯基)-(2，5，8，11，14-五氧雜-18，20-二氮雜-三環[13.8.0.017，22]二十三-1(15)，16，18，20，22-五烯-21-基)-胺 按照實例1中所描述的相同步驟，得到化合物11並轉變成其鹽酸鹽形式。鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.26(s，1H)，4.28(m，4H)，3.88(m，4H)，3.47(m，8H).ES-MS m/z 490(MH+)。
實施例4化合物12(3-溴苯基)-[9-(甲苯-4-亞磺酸)-8，9，10，11-四氫-7H-6，12-二氧雜-1，3，9-三氮雜-環壬並[b]萘-4-基]-胺 按照實例1中所描述的相同步驟，得到化合物12並轉變成其鹽酸形式ES-MS m/z 555(MH+)。
實施例5化合物13(3-溴苯基)(8，9-苯並-7，10-二氫-6，11-二氧雜-1，3-二氮雜-環辛並[b]萘-4-基)-胺 按照實例1中所描述的相同步驟，得到化合物13並轉變成其鹽酸鹽形式。鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.61(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.31(m，7H)，5.71(s，2H)，5.59(s，2H).ES-MS m/z 434(MH+)。
實施例6化合物14(3-溴苯基)-(8，9-二氫-7H-6，10-二氧雜-1，3-二氮雜-環庚並[b]萘-4-基)-胺 按照實例1中所描述的相同步驟，得到化合物14並轉變成其鹽酸鹽形式(25mg)。鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.44(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(s，1H)，4.45(m，2H)，4.36(m，2H)，2.28(m，2H).ES-MS m/z 372(MH+)。
實施例7化合物15(3-氯-4-氟苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4-基)-胺。
將4-(3-氯-4-氟苯基胺)-喹唑啉-6，7-二醇(61mg，0.2mmol，根據發表步驟製備)溶於DMF(8ml)，向溶液中加入碳酸鉀(120mg∶0.8mmol)，將混合物緩慢加熱到80℃後，緩慢溶於DMF溶液的三(二甘醇)二一對甲苯磺酸酯(92mg，0.2mmol)，懸浮液在80℃攪拌過夜，真空除去DMF，殘渣用快速色譜純化得到白色固體產物58mg(69％)，1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.33(d，1H)，7.28(s，1H)，7.12(s，1H)，4.28(s，2H)，4.27(s，2H)，3.94(s，2H)，3.84(s，2H)，3.78(s，4H)，ES-MSm/z 420(MH+)。
實施例8化合物16(3-氯-4-氟苯基)-(2，10-二氧-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺。
將4-(3-氯-4-氟苯-胺)-喹唑啉-6，7-二醇(61mg，0.2mmol，根據發表步驟製備)溶於DMF(8ml)中，向溶液中加入碳酸鉀(120mg∶0.8mmol)，將混合物緩慢加熱到80℃後，緩慢加入溶於DMF溶液的3，3′-硫代二甘醇-二-對甲苯磺酸酯(92mg，0.2mmol)，懸浮液在80℃攪拌過夜，真空除去DMF，殘渣用快速色譜純化得到白色固體產物58mg(69％)，1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.00(d，1H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(s，1H)，7.25(s，1H)，4.40(t，4H)，4.75(t，2H)，3.40(t，2H)，2.55(m，2H)，2.23(m，2H)，ES-MS m/z 420(MH+)。
實施例9化合物17(3-氯-4-氟-苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺 將(3-氯-4-氟-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺(化合物16，140mg，0.33mmol)，懸浮於甲醇中，室溫下向其加入過硫酸氫鉀渾濁水溶液(820mg，1.33mmol)攪拌並用TLC監測表明反應4小時後完成。將反應混合物傾入10ml水中，用EtOAc(15ml)萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮得到黃白色殘渣，用快速包譜得到白色固體產物140mg(93％)，1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.00(d，1H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，1H)，7.25(s，1H)，4.40(t，4H)，4.75(t，2H)，3.40(t，2H)，2.55(m，2H)，2.23(m，2H)，ES-MS m/z452(MH+)。
實施例10化合物18(3-氯苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4基)-胺 將4-(3-氯-苯胺基)-喹唑啉-6，7-二醇(140mg，0.47mmol，按照發表步驟製備)，溶於DMF(8ml)中，向溶液中加入碳酸鉀(280mg，2.0mmol)，混合物緩慢加熱到80℃後，緩慢加入溶於DMF的三(二甘醇)-二一對甲苯磺酸酯(214mg，0.47mmol)，懸浮液在80℃攪拌過夜，真空除去DMF，殘渣用快速色譜純化得到白色固體產物128mg(68％)，1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.30(m，2H)，7.27(d，1H)，4.46(t，2H)，4.17(t，2H)，3.85(t，4H)，3.75(s，4H)。
實施例11化合物19(3-氯-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺
根據實施例8所描述的同樣步驟得到白色固體化合物19，46mg(22％)，1HNMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(t，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H)，4.25(m，4H)，3.05(t，2H)，2.80(t，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)。
實施例12化合物20(3-氯-苯基)(6，6-二氧代-2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺 將(3-氯-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺(化合物19，100mg，0.23mmol)懸浮於甲醇中，室溫下向其加入過硫酸鉀渾濁水溶液(551mg，0.897mmol)攪拌並用TLC監測，表明反應4小時後完成。將反應混合物傾入40ml水中，用EtOAc(50ml)提取三次，合併有機相，乾燥濃縮得到淡黃色殘渣，再用EtOAc重結晶得到白色固體產物31.5mg(30％)，1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(t，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H)，4.25(m，4H)，3.05(t，2H)，2.80(t，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)。
實施例13化合物21(3-溴-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺 按照實施例8中所描述的同樣步驟，得到白色固體化合物21，165mg(23％)，1H NMR(CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d，1H)，7.35(s，1H)，7.30(s，1H)，4.35(t，4H)，3.70(t，2H)，3.40(t，2H)，2.40(m，2H)，2.15(m，2H)。
實施例14化合物22(3-溴苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺 將(3-溴-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺(化合物21，17.8mg，0.04mmol)懸浮於甲醇中，室溫下向其加入過硫酸鉀渾濁水溶液(73mg，0.12mmol)，攪拌並用TLC監測，表明反應4小時後完成。將反應混合物傾入10ml水中，用EtOAc(15ml)提取三次，合併有機相，乾燥濃縮得到淡黃色殘渣，再用EtOAc重結晶得到白色固體產物8mg(42％)，1H NMR(CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d，1H)，7.35(s，1H)，7.30(s，1H)，4.35(t，4H)，3.70(t，2H)，3.40(t，2H)，2.40(m，2H)，2.15(m，2H)，ES-MS m/z478(MH+)。
實施例15化合物23(3-乙炔溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4-基)-胺 將(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4-基)-胺(化合物10，10mg，0.5mmol)溶於10ml DMF中，在氮氣保護下加入三苯基磷鈀(20mg)，三甲基矽乙炔(70微升，0.65mmol)，碳酸鉀(10mg)和碘化亞銅(5mg)，反應回流約3h，然後冷卻真空濃縮得到殘渣，用快速色譜得到百色固體(20mg)，ES-MS M/z 392(MH+)。
實施例16硬凝膠膠囊的配方作為一個口服藥的明確具體化，大約100mg實例2中的化合物10用充分細微劃分的乳糖調配得到總量約為580mg至590mg去充填O型硬凝膠膠囊。
生物學特性具有有效抑制與表皮生長因子受體(EGFR)或動脈內皮生長因子受體(VEGFR)相關的酪氨酸激酶活性的化合物，可以通過以下所描述的程序中的一個或多個來識別，評價。
實施例17試管內表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制試驗表皮生長因子受體蛋白(2.4ng/μl，14.5units/μg)與GST-Crk(32ng/μl)一起混合在25μl激酶反應緩衝液中，該緩衝液內含1μM冷的ATP和1μCi32P-γ-ATP。就象上面的面板所示的那樣，混合物與不同濃度的抑制劑(分別為0，0.5，2.5，1.5，62.5nM)一起保育在冰水裡10分鐘，然後轉到30度再保育20分鐘。在100度溫度下保持4分鐘後被SDS樣本緩衝液驟然冷卻，蛋白質混合物即被10％的SDSPAGE凝膠體分離出來。然後乾燥後的凝膠體被暴露在磷標儀上以定量化。就象表皮生長因子受體上的酪氨酸激酶活性被抑制劑抑制時所展示的一樣，圖示出磷酸化的Crk與105號抑制劑作圖比較。試管內激酶試驗表明Crk上的表皮生長因子受體激酶活性被IC50值為2-500nM的抑制劑所抑制。
既然以上描述了本發明，並可參考它的詳述實例，那這點就很明顯，即在不脫離這裡申明的發明定義下，可以做許多更改，改編和變異。相應的，可以理解為，該發明實際包含了在附加申明的類似情況和廣闊的範圍內可能出現的所有更改，改編和變異。
權利要求
1.一種具有以下結構的化合物， 其特徵在於A是7到18元環；R1是氫，滷素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代雜芳基，取代或未取代雜環基，C1-8烷醯基，C1-8烷氧碳醯基，C1-8烷基亞磺醯基，C1-8烷基磺醯基，芳磺醯基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲醯基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲醯基，C1-8烷醯氧基，C1-8烷醯胺基，C3-8炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨磺醯基，N，N-二-((C1-8烷基)氨磺醯基；m是0到3的整數；X是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3分別為H或C1-8烷基；R是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7環烷基；以及其藥學上能接受的鹽；附加條件是A是7元或8元環，則R1不是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷醯基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分隨意被1-3個滷原子取代。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於A進一步包括0-6個O，S和N雜原子。
3.根據權利要求1的化合物，其特徵在於R1是氫、滷素，C1-8烷基，C1-8烯基，C2-8炔基，芳基，雜芳基，雜環基，(滷代)1-3(C1-8)烷基，羥(C1-8)烷基，C1-4烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基(C1-8)烷基，雜芳基(C1-8)烷基，雜環基(C1-8)烷基，(滷代)1-3(C2-8)烯基，羥基(C2-8)烯基，C1-4烷氧基(C2-8)烯基，氰基(C2-8)烯基，氨基(C2-8)烯基，芳基(C2-8)烯基，雜芳基(C2-8)烯基，雜環基(C2-8)烯基，(滷代)1-3(C2-8)炔基，羥基(C2-8)炔基，C1-4烷氧基(C2-8)炔基，氰基(C2-8)炔基，氨基(C2-8)炔基，芳基(C2-8)炔基，雜芳基(C2-8)炔基，雜環基(C2-8)炔基，C1-8烷醯基，芳基(C1-8)烷醯基，雜芳基(C1-8)烷醯基，雜環基(C1-8)烷醯基，(C1-8)烷氧羰基，芳基(C1-8)烷氧羰基，雜芳基(C1-8)烷氧羰基，雜環基(C1-8)烷氧羰基，C1-8烷亞磺醯基，C1-8烷磺醯基，芳磺醯基，芳基(C1-8)烷磺醯基，雜芳基(C1-8)烷磺醯基，雜環基(C1-8)烷磺醯基，芳基，雜芳基，雜環基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲醯基，N，N-二-(C1-8烷基)氨甲醯基，C1-8烷醯氧基，C1-8烷醯胺基，C3-8炔醯胺基，N(C1-8烷基)氨磺醯基和N，N-二-(C1-8烷基)氨磺醯基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其特徵在於R1中所述的氨基，氨基(C1-8)烷基，氨基(C2-8)烯基或氨基(C2-8)炔基被下列基團中兩個自由取代；氫，(C1-8)烷基，C2-8烯基，C2-8炔基；而其中R1任何芳基、雜芳基或雜環基隨意有1-3個以下取代基滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨甲醯基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
5.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於R1是氫，滷素，C1-4烷基，C1-4烯基，C2-4炔基，芳基，雜芳基，雜環基，(滷代)1-3(C1-4)烷基，羥(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基被氫或C1-4烷基取代)，芳基(C1-4)烷基，雜芳基(C1-4)烷基，雜環基(C1-4)烷基，羥基，氨基(被氫或(C1-4烷基取代)，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，且其中R1中任何芳基、雜芳基或雜環基隨意有1-3個以下取代基滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨甲醯基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於R中所述芳基或雜芳基每個都隨意被下列1-3個取代基取代滷素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨甲醯基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，C1-8烷亞磺醯基，C1-8烷磺醯基C1-8烷氧羰基，N-(C1-8烷基)氨甲醯基，N，N-二-(C1-8烷基)氨甲醯基，(滷代)1-3(C1-8)烷基，(滷代)1-3(C1-8)烷氧基，羥(C1-8)烷基，C1-4烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基，芳基(C1-8)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-8)烷基，雜環基，雜環基(C1-8)烷基，C2-8烷醯基，C2-8烷醯氧基，C2-8烷醯胺基，C3-8烷醯胺基，C3-8炔醯胺基，N-(C1-8烷基)氨磺醯基，N，N-二-(C1-8烷基)氨磺醯基，C1-8烷磺醯胺，C1-3烷撐二氧基；或從以下分子式組中選擇-Y-R4，其中Y可從O，S，N(R5)，SO，SO2，CO，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2中選擇，其中R5是氫或(C1-4)烷基，R4是滷素-(C1-8)烷基，羥基-(C1-8)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-8)烷基，氰基-(C1-8)烷基，氨基-(C1-8)烷基，(C1-8)烷氨基-(C1-8)烷基或雙-[(C1-8)烷基]氨-(C1-8)烷基，芳基，芳基-(C1-8)烷基，雜芳基，雜芳基-(C1-8)烷基，雜環基或雜環基-(C1-8)烷基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其特徵在於R的一個取代基中的氨基或氨基(C1-8)烷基被下列基團中兩個自由取代氫，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基；而其中R上一個取代基中任何芳基，雜芳基或雜環基隨意有1-3個以下取代基滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨甲醯基，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，C1-8烷氧基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於R中所述的芳基或雜芳基隨意被1-3個以下的取代基取代滷素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羥基，氨基(其中氨基被氫或C1-4烷基取代)，羧基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，芳基，芳基(C1-8)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-8)烷基，雜環基，雜環基(C1-8)烷基或C1-3烷撐二氧基。
9.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於R是飽和或不飽和的芳基，飽和或不飽和的雜芳基。
10.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於R是取代或非取代的苯基。
11.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於A是一個7至18元環，包括1-6個O，S，N雜原子。
12.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於A是一個9至15元環，包括2-5個O，S，N雜原子。
13.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於m是0-2。
14.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於X是NR2，R2是H或C1-4烷基。
15.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於包括(3-溴-苯基)-(7，8，10，11-四氫-6，9，12-三氧雜-1，3-二氮雜-環壬並[b]萘-4-基)-胺；(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二並[b]萘-4-基)-胺；(3-溴苯基)-(2，5，8，11，14-五氧雜-18，20-二氮雜-三環[13.8.0.017，22]二十三-1(15)，16，18，20，22-五烯-21-基)-胺；(3-溴苯基)-[9-(甲苯-4-亞磺酸)-8，9，10，11-四氫-7H-6，12-二氧雜-1，3，9-三氮雜-環壬並[b]萘-4-基]-胺；(3-溴苯基)(8，9-苯並-7，10-二氫-6，11-二氧雜-1，3-二氮雜-環辛並[b]萘-4-基)-胺；(3-溴苯基)-(8，9-二氫-7H-6，10-二氧雜-1，3-二氮雜-環庚並[b]萘-4-基)-胺；(3-氯-4-氟苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4-基)-胺；(3-氯-4-氟苯基)-(2，10-二氧-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺；(3-氯苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4基)-胺；(3-氯-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；(3-氯-苯基)(6，6-二氧代-2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；(3-溴-苯基)-(2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；(3-溴苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧雜-6-硫雜-14，16-二氮雜-三環[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；(3-乙炔溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧雜-1，3-二氮雜-環十二[b]萘-4-基)-胺。
16.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於所述的藥學上能接受的鹽是酸性/陰離子鹽或鹼性/陽離子鹽。
17.一種藥學成份，其特徵在於包括權利要求1的化合物和一種藥學上能接受的載體。
18.如權利要求17所述的藥學成分，其特徵在於該藥學上能接受的載體是水，明膠，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，滑石，植物油，樹膠，酒精，凡士林，或它們的混合物。
19.一種治療患有酪氨酸激酶調節性疾病和病人的方法，其特徵在於包括對所述病人給以有效治療劑量的如權利要求1所述的化合物的給藥方法。
20.一種治療患有EGFR或VEGFR酪氨酸激酶調節性疾病和病人的方法，其特徵在於包括對所述病人給以有效治療劑量的如權利要求1所述的化合物的給藥方法。
21.根據權利要求19所述的方法，其特徵在於該酪氨酸激酶調節性疾病包括腦癌，肺癌，鱗細胞癌，膀胱癌，胃癌，胰腺癌，乳腺癌，頭部癌症，頸部癌症，食道癌，前列腺癌，結腸癌，婦科或甲狀腺癌，腫瘤血管生成以及它們的併發症。
全文摘要
本發明公開了一種具有以下結構的化合物，如右式以及一種含上述化合物和一藥學上可接受的載體的藥學成分；及用於治療酪氨酸激酶調節性疾病的一種方法。
文檔編號C07D497/04GK1534026SQ0310881
公開日2004年10月6日 申請日期2003年3月28日 優先權日2002年3月28日
發明者張曉東, 謝國建, 查理斯·大衛斯, 陳振莊, 陳行, 大衛斯 申請人:貝達醫藥公司