一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法
2023-06-04 21:25:31 4
專利名稱：一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機化學技術領域，涉及一種製備2-氟-3-氯苯甲酸的方法。
背景技術：
2-氟-3氯苯甲酸是一種重要的藥物中間體，可用來修飾氨基嘧啶結構化合物，治療愛滋病(如阿庫爾公司美國專利US20110217300公開文件中的結構)。其文獻製備方法主要為氟氯取代的苯環羰基化法(文獻1:TL 1996 36 p551_554，文獻2:Bull Soc Chim Fr1996 133 P133-141)，此方法存在明顯缺點，反應條件苛刻(_78°C反應)，反應試劑昂貴(使用t-BuLi，正己烷或環己烷為溶劑)，不適用於工業化生產。2-氟-3-氯苯甲醯氟文獻報導很少，曾被報導用於製備2-氟-3-氯苯甲醛:氯代再經羅森孟德(Rosenmund)還原製備(Bayer 1983 US4420433)。2-氟-3-氯苯甲醯氟實際上也可作為其他衍生物的重要中間體，如本發明涉及的2-氟-3-氯苯甲酸，還有2-氟-3-氯苯甲酸叔丁酯、2-氟-3-氯苯甲醯胺。2-氟-3-氯苯甲 醯氟的製備工藝未見文獻報導。
發明內容
本發明的目的在於提供一種反應條件友好、成本相對低廉、適於工業化生產的2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，解決了現有技術中反應條件苛刻、反應試劑昂貴且難以工業化生產的缺陷。本發明解決其技術問題所採用的技術方案是:
一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:該方法以2，3- 二氯苯甲醯氯為起始原料，在有機溶劑和相轉移催化劑存在下與氟代試劑發生氟取代反應，反應液濃縮後在鹼性條件下水解，反應充分後調節體系PH值至酸性，析出的固相為產品。所述氟代試劑選自鹼金屬氟化物、鹼土金屬氟化物、氟化銨或烷基氟化銨中的一種或幾種，優選為氟化鉀、氟化鈉、氟化鈣中的一種或幾種。所述相轉移催化劑為常規試劑，選自冠醚類、開鏈聚醚類、季銨鹽類、季膦鹽類中的一種或幾種；優選為18-冠醚-6，聚乙二醇二甲醚，多聚乙二醇(PEG400, PEG600)，四甲基溴化銨，四丁基溴化銨，四甲基溴化膦。芳香氟化物可以通過芳香環上的滷素交換反應製備，例如通過2-氯硝基苯與鹼土金屬氟化物在環丁碸中製備2-氟硝基苯，反應溫度230°C -250°C - (BP1469700);通過2-氯硝基苯與鹼土金屬氟化物在相轉移催化劑作用下反應製備2-氟硝基苯，反應溫度可以降低到200°C以下，有效避免了長時間高溫滷素交換反應對設備的腐蝕(US4287374)。芳香環上的滷素交換反應實際是親核取代反應，芳香環上無強吸電子基團時反應不發生或者條件苛刻。本發明通過2，3- 二氯苯甲醯氯直接氟取代製備2-氟-3-氯苯甲醯氟進而水解製備2-氟-3-氯苯甲酸。本發明以醯氯取代的二氯苯作為原料，利用了醯氯的吸電子作用，使醯氯鄰位的芳香氟取代反應在不高於200°C進行完全。本發明的優點在於，首先，選擇活性高的底物芳環醯氯，使鄰位氯有被氟取代的能力；另一方面，本發明同時使用氟代試劑與相轉移催化劑，使芳香氟取代能夠在溫和條件下進行，適合工業化生產；此外，本發明所描述的工藝能夠使原料轉化完全，有效避免了原料殘留水解時可能引入的雜質2，3-二氯苯甲酸(該雜質與產物的性質接近，很難通過常規的後處理方法精製去除)，不必經過複雜的後處理方法，即可製得高質量的2-氟-3-氯苯甲酸，純度大於99.5%，單雜小於0.3%。作為優選，所述有機溶劑選自高沸點極性非質子類溶劑，如二甲亞碸、N，N- 二甲基甲醯胺(DMF)、N, N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸、六甲基磷醯胺或取代芳香烴中的一種或幾種。其中，取代芳香烴優選苯乙腈。選擇高沸點極性非質子類溶劑，可以保證反應進行完全。作為優選，所述氟代試劑與2，3_ 二氯苯甲醯氯的摩爾比為2.0-5.0:1。優選為2.25-3.5:1。氟代試劑用量低，會導致原料轉化不完全，最終使收率低，且質量不合格。用量高,導致氟代試劑不必要消耗,成本高。作為優選，所述水解反應的pH值>8.0。pH低，會導致醯氟水解不完全，導致收率低。作為優選，所述水解反應充分後調節體系pH值彡3.0。pH高於3.0，會導致產品中和不完全，部分還是氟氯苯甲酸鈉鹽，降低水解反應收率。作為優選，所述的水解反應結束後用有機溶劑萃取1-3次，該有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
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作為優選，所述的氟取代反應溫度為120_220°C，優選140_170°C。溫度太低，氟化反應很難進行，溫度太高，副產物增加，需要增加複雜的後處理操作；而且長時間的高溫反應，工業生產上對設備要求苛刻。作為優選，所述的反應液濃縮後經減壓蒸餾精製再在鹼性條件下進行水解反應。本發明的有益效果是:本發明涉及的芳香環氟取代工藝，選擇性高，可以製得高純度的2-氟-3-氯苯甲醯氟中間體，單雜小於0.3%，純度大於99.5%。中間體2-氟-3-氯苯甲醯氟用於製備2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反應後結束後濃縮反應液直接水解，一鍋法製備，操作簡單；也可以將濃縮反應液進一步純化後使用，比如通過真空蒸餾方法提純，該方法適合製備高質量的2-氟-3-氯苯甲酸(單雜小於0.1%)。
具體實施例方式下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的具體說明。實施例1 芳環氟取代
在250ml四口瓶中，投入50克2，3_ 二氯苯甲醯氯(leq)，41.6克無水氟化鉀(3.0eq),3克18-冠醚-6 (相轉移催化劑)和IOOmlDMF,攪拌，140°C反應，GC監控反應，12小時反應完全，停止加熱，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液蒸餾回收DMF，然後再減壓蒸懼，得到中間體2-氟-3-氯苯甲醯氟34.5克，收率82%，GC純度99.5%。
2-氟-3-氯苯甲醯氟 C7H3ClF2O (176.55)
HPLC (99%)，1H-NMR(CDCl3): δ 7.91 (m, 1H)，7.85 (m, 1H)，7.37 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 164.5，158.0, 155.4，133.8，130.0, 123.7，121.0m/Z: 176
芳環醯氟水解製備芳環甲酸
在一 500ml反應瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲醯氟34.5g，水浴控溫在室溫以下，加入5%的氫氧化水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應液pH值逐漸降低,不斷補加5%的氫氧化鈉水溶液，使PH值不低於8.0，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析醯氟基本反應完全。用50ml 二氯甲烷萃取兩次，靜置分層，水層轉移至另一反應瓶中，用30%濃鹽酸調節pH不高於
3.0，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用100ml*2的水洗滌，抽濾乾燥、60°C烘乾12h以上，得白色固體24.2克，收率58%(以2，3- 二氯苯甲醯氯計，以下同)，HPLC純度99.5%，單一雜質小於0.1%。本實施例製備的2-氟-3-氯苯甲酸結構鑑定數據如下:
2-氟-3-氯苯甲酸 C7H4C1F02(174):
mp:178.6-178.9 °C
1H-NMR (d6-DMS0, 500MHz): δ 13.6 (m, 1Η)，δ 7.9 (m, 1Η)，7.8 (m, IH )，7.3 (m, 1Η)
13C NMR (d6-DMS0, 500MHz): δ 164.2，157.4，155.3，134.6，130.7，125.2，121.2m/Z (relative density): 173 (80), 129(100) , ESFIR(KBr):3000-2000, 1699，1307，759，717cm—1
文獻 I 數據 mp 174 - 176 ° C; 1H-NMR: δ 8.08 (1H, ddd, J 8.1,6.5, 1.8),7.80 (I H, ddd, J8.2, 6.7，1.7), 7.33 (I H, td, J8.1,1.3).文獻 2 數據 RMN 1H(DMSO-Cie): δ 13.45 (s, 1H) ; 7.65-7.85 (m, 2H) ; 7.26 (t, J=7.9Hz 1H)
RMN 13C (DMS0-d6):: δ 164.1 (d, J=3.1Hz) ;156.3(d, J=259.3Hz) ; 134.4; 130.5;125.0 (d, J=5.0Hz) ; 121.8 (d, J=5.9Hz) ; 121.0 (d, J=L 5Hz)
RMN 19F(DMS0-d6:-113.0)
m/z (relative intensity ): 174(90)， 157(100)， 129(48)
IR(KBr):3000-2000, 1699， 1308， 758， 716cm_l:
實施例2 芳環氟取代
在200ml四口瓶中，投入50克2，3- 二氯苯甲醯氯(Ieq), 50.2克無水氟化鈉(5.0eq),Iml聚乙二醇二甲醚，8g四甲基溴化膦(0.1eq)和150ml 二甲亞碸,攪拌，160°C反應，GC監控反應，10小時反應完全,停止加熱，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液蒸懼回收DMF,然後再減壓蒸餾，得到中間體2-氟-3-氯苯甲醯氟36.5克，收率86.6%，GC純度99.5%。芳環醯氟水解製備芳環甲酸
在一 500ml反應瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲醯氟36.5g，水浴控溫在室溫以下，加入15%的氫氧化水溶液約150g，攪拌水解,隨水解進行,反應液pH值逐漸降低,不斷補加15%的氫氧化鈉水溶液，使PH值不低於10.0，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析醯氟基本反應完全。用200ml甲基叔丁基酮萃取I次，乙酸乙酯萃取1-2次，靜置分層，水層轉移至另一反應瓶中，用冰醋酸酸調節pH不高於2.6，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用200ml*2的水洗滌，抽濾乾燥、60°C烘乾IOh以上，得白色固體25.0g，收率60%，HPLC純度99.5%，單一雜質小於0.1%。
實施例3 —鍋法製備 在500ml四口瓶中，投入100克2，3_二氯苯甲醯氯(1叫)，181克無水氟化銫(2.5eq)，
7.7g四丁基溴化銨(0.05eq)和500ml 二甲基乙醯胺，攪拌，150°C反應，GC監控反應，10小時反應完全，停止加熱，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液平均分成兩份，分別蒸餾回收二甲基乙醯胺。其中一份，濃縮後所得殘留，水浴控溫在室溫以下，加入10%的氫氧化鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應液pH值逐漸降低,不斷補加10%的氫氧化鈉水溶液,使pH值不低於9.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析醯氟基本反應完全。用50ml正丁醇萃取I次，50ml氯苯萃取2次，靜置分層，水層轉移至另一反應瓶中，用濃鹽酸調節pH不高於2.8，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用100ml*2的水洗滌，抽濾乾燥、65°C烘乾IOh以上，得白色固體29g,收率69.6%, HPLC純度99.5%,單一雜質小於0.3%。另一份，減壓蒸餾得中間體2-氟-3-氯苯甲醯氟35.6克，收率84.5%，GC純度99.5%ο在一 500ml反應瓶中，水浴控溫在室溫以下,加入10%的氫氧化鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應液PH值逐漸降低，不斷補加10%的氫氧化鈉水溶液，使pH值不低於9.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析醯氟基本反應完全。用50ml正丁醇萃取I次，50ml氯苯萃取2次，靜置分層，水層轉移至另一反應瓶中，用濃鹽酸調節pH不高於2.8，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用100ml*2的水洗滌，抽濾乾燥、65°C烘乾IOh以上，得白色固體27.2g，收率65.3%，HPLC純度，單一雜質小於0.1%。
實施例4 一鍋法製備
在IOOml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲醯氯(leq)，4.5克無水氟化鈉(2.25eq)，2mlPEG400,50ml氯苯，攪拌，120°C反應，GC監控反應，10小時反應完全，停止加熱，反應液冷卻至室溫，過濾，蒸餾回收氯苯。濃縮後所得殘留，水浴控溫在室溫以下，加入20%的碳酸鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應液pH值逐漸降低,不斷補加20%的碳酸鈉水溶液,使PH值不低於8.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析醯氟基本反應完全。用20ml甲基叔丁基醚萃取I次，20ml甲苯萃取I次，靜置分層，水層轉移至另一反應瓶中，用濃鹽酸調節pH不高於2.4，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用30ml*2的水洗滌，抽濾乾燥、55 °C烘乾12h以上，得白色固體5.6g，收率67.2%，HPLC純度99.5%，單一雜質小於0.3%。 實施例5 —鍋法製備
在IOOml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲醯氯(1.0eq), 5.6克無水氟化鈣(1.5eq),2ml 15-冠-5，50ml苯乙腈，攪拌，120°C反應4小時；加入1.5g四丁基溴化銨(0.0leq)，升高到220°C，繼續反應，GC監控反應，10小時反應完全，停止加熱，反應液冷卻至室溫，過濾，蒸餾回收苯乙腈。濃縮後所得殘留，水浴控溫在室溫以下，加入10%的氫氧化鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應液pH值逐漸降低,不斷補加10%的氫氧化鈉水溶液,使pH值不低於
8.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析中間體醯氟基本反應完全。用20ml甲苯萃取2次，靜置分層，水層轉移至另一反應瓶中，用30%濃鹽酸調節pH不高於2.4，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用30ml*2的水洗滌，抽濾乾燥、55°C烘乾12h以上，得白色固體5.4g，收率64.8%, HPLC純度99. 5%,單一雜質小於0.3%。
權利要求
1.一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:該方法以2，3- 二氯苯甲醯氯為起始原料，在有機溶劑和相轉移催化劑存在下與氟代試劑發生氟取代反應，反應液濃縮後在鹼性條件下水解，反應充分後調節體系PH值至酸性，析出的固相為產品。
2.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述有機溶劑選自二甲亞碸、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸、六甲基磷醯胺、取代芳香烴中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述氟代試劑與2，3-二氯苯甲醯氯的摩爾比為2.0-5.0:1。
4.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述水解反應的pH值≥8.0。
5.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述水解反應充分後調節體系PH值≤3.0。
6.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述的水解反應結束後用有機溶劑萃取1-3次，該有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述的氟取代反應溫度為120-220°C。
8.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:所述的反應液濃縮後經減壓蒸餾精製再在鹼性條件下進行水解反應。
9.根據權利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於。
10.一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，其特徵在於:採用2-氟-3-氯苯甲醯氟為起始原料，在鹼性條件下發生水解反應，反應充分後調節體系PH值為酸性，析出的固相為產品；所述氟代試劑選自鹼金屬氟化物或鹼土金屬氟化物中的一種或幾種，所述相轉移催化劑選自冠醚類、開鏈聚醚類、季銨鹽類、季膦鹽類中的一種或幾種。
全文摘要
本發明提供一種反應條件友好、成本相對低廉、適於工業化生產的2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，解決了現有技術中反應條件苛刻、反應試劑昂貴且難以工業化生產的缺陷。一種2-氟-3-氯苯甲酸的製備方法，該方法以2，3-二氯苯甲醯氯為起始原料，在有機溶劑和相轉移催化劑存在下與氟代試劑發生氟取代反應，反應液濃縮後在鹼性條件下水解，反應充分後調節體系pH值至酸性，析出的固相為產品。本發明選擇性高，可以製得高純度的2-氟-3-氯苯甲醯氟中間體，單雜小於0.3%，純度大於99.5%。中間體2-氟-3-氯苯甲醯氟用於製備2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反應後結束後濃縮反應液直接水解，一鍋法製備，操作簡單。
文檔編號C07C51/04GK103073418SQ20111037449
公開日2013年5月1日 申請日期2011年11月23日 優先權日2011年11月23日
發明者樓科俠, 李昌龍, 張達, 施金普 申請人:寧波九勝創新醫藥科技有限公司, 海門市新港醫藥科技有限公司