1『-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4『-哌啶]-2-甲酸的合成方法

2023-06-04 21:31:56

專利名稱：1『-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4『-哌啶]-2-甲酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種重要醫藥中間體1』 -叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4』 -哌啶]-2-甲酸的合成方法。
背景技術：
1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4'-哌啶]-2_甲酸是一種重要的醫藥中間體，由於它的分子上的羧酸和氮原子具有較高的反應活性，可以與其它分子偶聯合成出各種不同需求的藥物分子，故可以廣泛用在藥物分子的設計中，因此1'-叔丁氧羰基-螺 [苯並二氫吡喃_4，4'-哌啶]-2_甲酸有著廣闊的研究前景。文獻(WX2007/57775)報導了 1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4'-哌啶]-2-甲酸乙酯的合成路線，但這條合成路線非常長，原料昂貴，收率極低，而且後處理複雜，實用價值並不高。

發明內容
本發明的目的在於提供一種1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4'-哌啶]-2_甲酸的新穎合成方法，主要通過一種快速高效引入羧酸基團的方法來解決現有合成路線存在的路線長，後處理複雜，原料昂貴，適用性不廣等技術問題。本發明的技術方案1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4'-哌啶]-2_甲酸的合成方法，包括以下步驟
第一步反應以1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫茚_4，4'-哌啶]-1-酮為原料在三氟乙酸溶劑中與氧化劑過碳酸鈉反應得到螺[苯並二氫吡喃_4，4'-哌啶]-2_酮2 ；
第二步反應，化合物2鹼性條件下，在溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4'-哌啶]-2-酮3 ；
第三步反應，化合物3在低溫條件用還原劑二異丁基鋁氫還原羰基後生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4'-哌啶]-2-醇4 ；
第四步反應，化合物4與乙醯化試劑在鹼化試劑存在下反應生成1'-叔丁氧羰基-螺 [苯並二氫吡喃_4，4，-哌啶]-2-乙酸酯5 ；
第五步反應，化合物5與氰基化試劑在路易斯酸試劑存在下反應生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4'-哌啶]-2-腈6 ；
第六步反應，化合物6與鹼化試劑水解生成Γ-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4'-哌啶]-2-甲酸。化學反應式如下
權利要求
1.1』 -叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4』 -哌啶]-2-甲酸的合成方法，包括以下步驟第一步反應以1』 -叔丁氧羰基-螺[苯並二氫茚_4，4』 -哌啶]-1_酮為原料在三氟乙酸溶劑中與氧化劑過碳酸鈉反應得到螺[苯並二氫吡喃_4，4』 -哌啶]-2_酮2 ；第二步反應，化合物2鹼性條件下，在溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應生成1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4』 -哌啶]-2-酮3 ；第三步反應，化合物3在低溫條件用還原劑二異丁基鋁氫還原羰基後生成1』 -叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4，4』 -哌啶]-2-醇4 ；第四步反應，化合物4與乙醯化試劑在鹼化試劑存在下反應生成1』-叔丁氧羰基-螺 [苯並二氫吡喃_4，4』 -哌啶]-2-乙酸酯5 ；第五步反應，化合物5與氰基化試劑在路易斯酸試劑存在下反應生成1』 -叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』 -哌啶]-2-腈6 ；第六步反應，化合物6與鹼化試劑水解生成1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』-哌啶]-2-甲酸。
2.根據權利要求1所述的1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』-哌啶]-2-甲酸的合成方法，其特徵是，第一步反應過碳酸鈉的用量摩爾量為1. 0 3. 0當量，反應溫度為室溫；反應時間為12小時。
3.根據權利要求1所述的1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』 -哌啶]-2-甲酸的合成方法，其特徵是，第二步反應鹼性條件的鹼化試劑為三乙胺，二碳酸二叔丁酯用量摩爾量為1. 0 2. 0當量，反應溫度為室溫；反應時間為3 4小時。
4.根據權利要求1所述的1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』-哌啶]-2-甲酸的合成方法，其特徵是，第三步反應的反應溫度為-78 -60°C ；反應時間為3 4小時。
5.根據權利要求1所述的1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』 -哌啶]-2_甲酸的合成方法，其特徵是，第四步反應在溶劑中進行，溶劑為甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一種；鹼化試劑用吡啶或碳酸銫；乙醯化試劑用乙醯氯或乙酸酐；鹼化試劑的用量摩爾量為 1. 0 2. 0當量；反應溫度為20 50°C ；反應時間為6 18小時。
6.根據權利要求1所述的1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』-哌啶]-2-甲酸的合成方法，其特徵是，第五步反應在溶劑中進行，溶劑為甲苯或二氯甲烷；路易斯酸試劑用四氯化錫或四氯化鈦；氰基化試劑用氰化鈉或三甲矽基腈；路易斯酸試劑的用量摩爾量為0. 2 0. 5當量；氰基化試劑的用量摩爾量為1. 0 5. 0當量；反應溫度為-78 10°C; 反應時間為1 5小時。
7.根據權利要求1所述的1』-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃_4，4』 -哌啶]-2-甲酸的合成方法，其特徵是，第六步反應在乙醇溶劑中進行，鹼化試劑為鹼金屬氫氧化物，用量為1. 0 5. 0當量，反應溫度為50 80°C。
全文摘要
本發明涉及1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法。主要解決現有合成路線長，後處理複雜，原料昂貴，適用性不廣等技術問題。本發明第一步以1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫茚-4,4'-哌啶]-1-酮在溶劑中與氧化劑反應得到螺[苯並二氫吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2；第二步,化合物2鹼性條件下，在溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3；第三步,化合物3在低溫條件用還原劑生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4；第四步,化合物4與乙醯化試劑在鹼化試劑存在下反應生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5；第五步,化合物5與氰基化試劑在路易斯酸試劑存在下反應生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯並二氫吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6；第六步,化合物6與鹼化試劑水解生成目標物。
文檔編號C07D491/107GK102464663SQ20101053883
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月11日 優先權日2010年11月11日
發明者勝康弘, 李金鵬, 辛成偉, 陳曙輝, 陳琦輝, 馬汝建, 高文忠 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司, 天津藥明康德新藥開發有限公司