酮醯胺的製備的製作方法
2023-06-04 21:16:21 1
專利名稱：酮醯胺的製備的製作方法
專利說明酮醯胺的製備 發明領域 本專利申請公開了一種製備酮醯胺的新方法，所述酮醯胺為製備CCR5受體拮抗劑的有用中間體，CCR5受體拮抗劑可有效治療感染HIV病毒的哺乳動物。本申請包括合成1-(2，4-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-哌啶酮、1-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶酮及其相關化合物的新方法。
背景技術：
美國專利6,602,885、6,387,930、6,689,765和6,391,865(全部屬於Schering-Plough公司)公開了可用於治療AIDS和相關HIV感染疾病的若干新型CCR5受體拮抗劑。特別提到了式I和式II的化合物
式I化合物公開於美國專利6,602,885和6,387,930中，
式II化合物公開於美國專利6,689,765和6,391,865中。
另外據報導，CCR5受體介導炎性疾病(如關節炎、風溼性關節炎、過敏性皮炎、牛皮癬、哮喘和變態反應)中的細胞轉移，並且有望將這類受體的抑制劑用於治療這類疾病以及治療其它炎性疾病或病症，如腸炎、多發性硬化、實體器官移植排斥和移植物抗宿主病。
由於CCR5受體拮抗劑的重要性，因此人們總是對製備這類拮抗劑的新方法感興趣。
發明概述 本發明提供了一種自醯氯製備式5』的酮醯胺的方法
式5』 其中R1為選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環基的取代基，條件是R1不包含伯胺或仲胺。所述烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可任選被取代，條件是該取代基不包含伯胺或仲胺。
本發明的一個顯著特徵為由於醯氯與水反應，因此在使用醯氯試劑時不能使用含水反應介質，當前方法是使用含有高度鹽化的水相和截然不同的有機相的多相反應/試劑介質，使得該反應在所述醯氯不水解的情況下以高收率進行。本發明不想受任何理論限制，但還是認為例如醯氯溶解於乙腈中，並保持為與濃鹽水相不同的相。本方法特別有用的地方在於所述濃鹽水相包括磷酸鹽緩衝體系。
所述磷酸鹽緩衝劑的存在降低了高度水溶性產物酮醯胺(5』)在水相中的溶解度，使得最終產物酮醯胺有效分離，避免了另外的多步純化步驟。
通過控制pH，所述緩衝液還減少了不需要的副產品(例如以下化合物6)。
所述新方法本身用於製備酮醯胺，該酮醯胺依次為製備若干化合物的有用中間體。特別令人感興趣的是它們在製備CCR5受體拮抗劑(以上的式I和式II)中的用途。
發明描述 除非另有說明，否則術語具有如在以下示例性定義中提到的通常意義。在描述同一結構時，化學名、俗名以及化學結構將互換使用。除非另有說明，否則不管是使用術語是單獨使用還是與其它術語組合使用，術語的這些定義依然適用。
「烷基」是指直鏈或支鏈的脂肪族烴基，通常烷基鏈包括約1至約20個碳原子。適合的烷基鏈包含約1至約12個碳原子，例如烷基鏈包含約1至約6個碳原子，並且包括支鏈烷基和低級烷基。支鏈烷基是指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)連接到線形烷基鏈上。「低級烷基」是指鏈上具有約1至約6個碳原子的基團，可未為直鏈或支鏈。所述烷基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，且可包括雜原子。
「芳基」(有時簡寫為「Ar」)是指包含約6至約14個碳原子的芳族單環或多環體系，優選包含約6至約10個碳原子的體系。所述芳基可任選被一個或多個相同或不同的環體系取代基取代。適合的芳基的非限定性實例包括苯基和萘基。
「環烷基」是指包含約3至約10個碳原子的非芳族單環或多環體系，優選包括約5至約10個碳原子的體系。適合的環烷基環包含約5至約7個環原子。所述環烷基可任選被一個或多個相同或不同的環體系取代基取代。適合的單環環烷基的非限定性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適合的多環環烷基的非限定性實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
「雜芳基」是指包含約5至約14個環原子的芳族單環或多環體系，優選包含約5至約10個環原子的體系，其中一個或多個環原子為非碳元素(例如為單個的氮、氧或硫，或它們的組合)。適合的雜芳基包含約5至約6個環原子。所述「雜芳基」可被一個或多個相同或不同的環體系取代基取代。適合的雜芳基的非限定性實例包括吡啶基和嘧啶基。
「雜環基」(或雜環烷基)是指包含約3至約10個環原子的非芳族單環或多環體系，適合的體系包含約5至約10個環原子，其中環體系中一個或多個原子為非碳元素(例如為單個的氮、氧或硫，或它們的組合)。這些環也可任選被取代。
以上提及的烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環基的適合取代基可相同或不同，所述取代基各自獨立選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基、烷硫基、酮基、-C(O)O-烷基等。
「濃」鹽水是指在相應於飽和鹽溶液的包含至少約50％鹽的鹽/水溶液。鹽水漿具有飽和的水組分和固體鹽相。
本發明的第一方面提供了一種製備式5』的酮醯胺的方法
式5』 其中R1為選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環基的取代基，條件是R1不包含伯胺或仲胺，所述方法包括(i)使式1的羧酸
式1 與氯化劑(如自羧酸形成醯氯的試劑)反應，用氯原子替代羧酸中的羥基，利用催化劑和非質子溶劑製備式2的醯氯溶液
式2； (ii)單獨製備含有濃鹽水相和有機相的多相反應介質，所述有機相包含適合的非質子溶劑，所述介質還提供了式3的化合物
式3； 將所述醯氯溶液加入到反應介質中得到式5』的酮醯胺
式5』。
在一個實施方案中，R1為
在另一個實施方案中，R1為
步驟(i)中的氯化劑可為草醯氯、亞硫醯氯或磷醯氯，步驟(i)中的催化劑為二甲基甲醯胺(DMF)。步驟(i)和(ii)中的非質子溶劑分別獨立選自乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、C5-C12醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧雜環己烷、四氫呋喃、C1-C5酯和所述氯化劑及其合適的混合物。步驟(i)中所述反應的溫度通常為-20℃至60℃，優選為-10℃至20℃，更優選為-5℃至5℃。
特別有利地用於本發明的多相反應介質為包含鹽水漿和非質子溶劑的三相反應體系。另一個實施方案中的濃鹽水相包含含有K3PO4和KH2PO4的緩衝體系(例如其中K3PO4和KH2PO4的存在比率在2.5∶0.5至0.5∶2.5之間或其中所述K3PO4和KH2PO4的存在比率為1∶2)。步驟(ii)中緩衝體系的pH可維持在7.5-9.5之間或可維持在8.0-9.0之間。
大多數情況下，步驟(ii)中所述反應的溫度通常在-15℃至60℃之間，例如在-10℃至20℃之間或在-5℃至10℃之間。
本發明的另一方面提供了由式2』的醯氯溶液製備式5的化合物的方法，所述方法包括將式2』的醯氯溶液加入到包含式3的化合物的多相反應介質中，所述反應介質包含濃鹽水相和包含適合非質子溶劑的有機相，按照下式製備式5的化合物
式2』式3式5， 其中Ar為
或
本發明的部分發現在於雖然通常情況下醯氯與水反應，在使用醯氯作為反應物時不能使用含水反應介質，但可使用含有高濃度鹽水相的多相反應/試劑介質，而醯氯不發生水解。
在整個反應中，本發明中所用的磷酸鹽緩衝劑的pH為恆定在8-9，這減少了副產品(6)的形成。所述磷酸鹽緩衝劑在水中有良好的溶解度，因而降低了酮醯胺在水中的溶解度，省去了多次有機萃取步驟，提高了分離效率。這些改進得到了製備高純最終產品的高效方法。
本發明方法可以下圖做示意性的描述
其中
或
在需要的情況下，式5的化合物可進一步轉化為式I和式II的CCR5拮抗劑化合物。
提供以下非限定性實施例來進一步說明本發明。
實施例 除非另有說明，否則以下實施例和表1中的縮寫具有以下所說明的意義 CDCl3＝氘氯仿 CH3CN＝乙腈 DMF＝二甲基甲醯胺 g＝克 K2HPO4＝磷酸氫鉀 K3PO4＝磷酸鉀 mL＝毫升 MS＝質譜 NMR＝核磁共振光譜 實施例 實施例1製備化合物IV1-(2，4-二甲基嘧啶-5-羰基)-4-哌啶酮
4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(90.0g)(I)和在乙腈(630ml)中的催化量的二甲基甲醯胺(0.45mL)形成懸浮液，在-5℃至5℃下，將草醯氯(78.8g)緩慢加入到該懸浮液中。該反應在0℃下進行2小時後結束。
在一個單獨的燒瓶中，將K3PO4(136.1g)和K2HPO4(205.9g)在水(270mL)和乙腈(540mL)中的非均相混合物於0℃下加入到4-哌啶酮一水合鹽酸鹽(99.8g)(III)的水(135ml)溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌2小時。
4，6-二甲基嘧啶-5-甲醯氯(II)溶液緩慢轉變為緩衝的哌啶酮溶液，並且反應溫度維持在10℃以下。在加完反應物後，將反應混合物在10℃下攪拌4小時。一旦反應完成，立即加入木炭(18.0g)淡化顏色。將所述反應混合物過濾除去固體殘留物，然後將下部的含水層和上部的乙腈層分離。通過蒸餾將所述乙腈溶液除去並用乙酸乙酯(1350ml)置換。用K2HPO4(90.0g)的水(180mL)溶液洗滌該乙酸乙酯溶液。將乙酸乙酯溶液濃縮到約270ml，然後將庚烷(630ml)加入其中使產物沉澱。將固體產品過濾並在真空烘箱中於55℃下乾燥16小時，得到黃色固體(114.7g)。
1HNMR(CDCl3，δ)8.96(s，1H)，4.10(t，2H)，3.49(t，2H)，2.66(t，2H)，2.46(s，6H)，2.39(t，2H).MS234(M+1)，135，100，熔點116℃。
實施例2製備化合物VII1-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]1-4-哌啶酮
2，4-二甲基嘧啶-3-羧酸(200g)(V)和在乙腈(1000mL)中的催化量二甲基甲醯胺(1.0mL)形成懸浮液，在20℃下，將草醯氯(142.6g)緩慢加入到該懸浮液中。該反應在20℃下進行2小時後結束。
在一個單獨的三頸夾套燒瓶中加入K3PO4(680g)、4-哌啶酮一水合鹽酸鹽(180g)(III)，接著加入乙腈(1400mL)和水(600mL)。將反應混合物在22℃下攪拌2小時，然後將2，4-二甲基嘧啶-3-甲醯氯(VI)緩慢加入其中，該批反應混合物的溫度都維持在30℃以下。將該反應混合物在23℃下攪拌2小時後結束反應。將底部含有固體殘留物的含水層除去。將上部的有機層濃縮乾燥得到油狀產物(262.8g)。該油2天固化。所得產物為游離酮和水合物以1/1的混合物。
1HNMR(CDCl3，δ)8.17(q，1H)，7.09(q，1H)，3.95(t，1H)，3.71(t，1H)，3.49(t，1H)，3.20(t，1H)，2.60(t，1H)，2.38(t，1H)，2.32(d，3H)，2.20(d，3H)，1.90(t，1H)，1.58(t，1H).MS233(M+1)，100.熔點64℃。
雖然本發明的實施例描述了式IV和式VII化合物的製備，但本領域技術人員顯然知道在實際中可對本公開中的原料、方法和反應條件作出多種修改、變化和替代。所有的這類修改、變化和替代都在本發明的精神和範圍內。
權利要求
1.一種製備式5』的酮醯胺的方法
其中R1為選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環基的取代基，條件是R1不包含伯胺或仲胺，
所述方法包括
(i)使式1的羧酸
與氯化劑反應，用氯原子替代羧酸中的羥基，利用催化劑和非質子溶劑製備式2的醯氯溶液
(ii)單獨製備含有濃鹽水相和有機相的多相反應介質，所述有機相包含適合的非質子溶劑和式3的化合物
將所述醯氯溶液加入到反應介質中得到式5』的酮醯胺
2.權利要求1的方法，其中R1為
3.權利要求1的方法，其中R1為
4.權利要求1的方法，其中步驟(i)中所述氯化劑為草醯氯、亞硫醯氯或磷醯氯。
5.權利要求4的方法，其中所述氯化劑為草醯氯。
6.權利要求4的方法，其中所述氯化劑為亞硫醯氯。
7.權利要求1的方法，其中步驟(i)中所述催化劑為二甲基甲醯胺(DMF)。
8.權利要求1的方法，其中步驟(i)和(ii)中所述非質子溶劑獨立選自乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、C5-C12醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧雜環己烷、四氫呋喃、C1-C5酯和所述氯化劑。
9.權利要求8的方法，其中步驟(i)和(ii)中所述非質子溶劑均為乙腈。
10.權利要求1的方法，其中步驟(i)中所述反應的溫度在-20℃至60℃之間。
11.權利要求10的方法，其中所述反應的溫度在-10℃至20℃之間。
12.權利要求11的方法，其中所述反應的溫度在-5℃至5℃之間。
13.權利要求1的方法，其中所述多相反應介質為包含鹽水漿和非質子溶劑的三相反應體系。
14.權利要求1的方法，其中所述濃鹽水相包含含有K3PO4和KH2PO4的緩衝體系。
15.權利要求14的方法，其中所述K3PO4和KH2PO4的存在比率在2.5∶0.5至0.5∶2.5之間。
16.權利要求15的方法，其中所述K3PO4和KH2PO4存在比率為1∶2。
17.權利要求14的方法，其中步驟(ii)中所述緩衝體系的pH維持在7.5-9.5之間。
18.權利要求14的方法，其中所述緩衝體系的pH維持在8.0-9.0之間。
19.權利要求1的方法，其中步驟(ii)中所述反應的溫度在-15℃至60℃之間。
20.權利要求1的方法，其中所述反應的溫度在-10℃至20℃之間。
21.權利要求1的方法，其中所述反應的溫度在-5℃至10℃之間。
22.一種由式2』的醯氯溶液製備式5的化合物的方法，所述方法包括將式2』的醯氯溶液加入到包含式3的化合物的多相反應介質中，所述反應介質包含濃鹽水相和包含適合非質子溶劑的有機相，按照下式製備式5的化合物
其中Ar為
或
23.權利要求22的方法，其中所述非質子溶劑選自乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、C5-C12醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧雜環己烷、四氫呋喃、C1-C5酯和所述氯化劑。
24.權利要求22的方法，其中所述非質子溶劑為乙腈。
25.權利要求22的方法，其中所述多相反應介質為三相反應體系，所述體系包含鹽水漿和非質子溶劑。
26.權利要求22的方法，其中所述式5化合物進一步轉化為下式化合物
27.權利要求22的方法，其中所述式5化合物進一步轉化為下式化合物
全文摘要
本發明公開了一種製備酮醯胺的新方法，所述酮醯胺為製備CCR5受體拮抗劑的有用中間體，因此可有效治療感染HIV病毒的哺乳動物。本發明具體公開了一種合成1-(2，4-二甲基嘧啶-5-羰基)-4-哌啶酮、1-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶酮及其相關化合物的新方法。本發明的顯著特徵為使用含有有機相和緩衝鹽漿的三相反應介質。
文檔編號C07D401/06GK101133046SQ200680006510
公開日2008年2月27日 申請日期2006年1月5日 優先權日2005年1月6日
發明者S·-C·霩, D·J·-S·蔡, H·廖 申請人:先靈公司