一種治療痛風的中獸藥及其製備方法和用途的製作方法

2023-06-04 03:18:16

專利名稱：一種治療痛風的中獸藥及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療痛風的中獸藥，具體地，是以中藥材為原料製備而成的藥物組合物，屬藥物領域。
背景技術：
痛風是一種慢性代謝紊亂疾病，是人和動物均可發生的疾病。它的主要特點是體內尿酸鹽生成過多或腎臟排洩尿酸減少，從而引起血液中尿酸鹽濃度升高，臨床上稱為高尿酸血症。血尿酸升高到一定程度後就會在組織，尤其是關節及腎臟中沉積而引起關節炎的反覆發作。嚴重者會造成關節活動障礙或畸形，臨床上稱為痛風性關節炎。尿酸在腎臟沉積後形成尿酸性腎結石及腎實質損害，臨床上稱為尿酸性腎病，又叫痛風性腎病，可引起腎絞痛發作、血尿、腎盂積水及腎功能損害，嚴重者可發生腎功能衰竭及尿毒症，是導致痛風死亡的主要原因之一。
人和嚙齒類動物及其他哺乳動物體內尿酸代謝有很大的差別，嚙齒類動物及其他哺乳動物體內有尿酸分解酶，可以將體內尿酸分解為尿囊素，尿囊素水溶性良好極易隨尿液排出體外，很少在體內蓄積，不產生結晶，也不會在體內形成痛風結石而形成危害。人類和禽類的嘌呤最終代謝產物都是尿酸，可以形成高尿酸血症和痛風症。人和動物種屬差異大，中醫治療人痛風有特殊療效，治療人痛風的中藥組合物也較多，但目前尚無中藥治療動物，尤其是家禽類痛風的相關報導。

發明內容
本發明的技術方案是提供了一種治療痛風的中獸藥，本發明的另一技術方案是提供了該中獸藥的製備方法和用途。
本發明提供了一種治療痛風的中獸藥，它是由含有下述重量配比的原料製備而成的藥劑兒茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黃柏6～18份、蒼朮6～18份。
進一步地，它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑兒茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黃柏6～18份、蒼朮6～18份。
更進一步地，它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑兒茶7份、乳香7份、秦皮12份、黃柏12份、蒼朮12份。
本發明中獸藥是由黃柏、秦皮、乳香、兒茶、蒼朮的原生藥材或水、有機溶劑提取物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。
其中，所述的藥劑是散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液。
本發明還提供了該中獸藥的方法，它包括如下步驟
a、稱取各重量配比的原料黃柏6～18份、秦皮6～18份、乳香4～10份、兒茶4～10份、蒼朮6～18份；b、將上述藥材直接粉碎，或加水或有機溶劑提取，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學上常用的藥劑。
本發明還提供了該中獸藥在製備治療動物痛風的藥物。進一步地，所述的動物是家禽。更進一步地，所述的家禽是雞。
本發明還提供了該中獸藥在製備治療高尿酸血症的藥物中的用途。
本發明藥物原料組方中兒茶為「幹黃水」之要藥，藏藥本草(《寶堆》)謂「森等性涼，幹黃水」。(《如意寶樹》)謂「森等燥溼」，(《晶珠本草》)亦明確提出森等可「燥血、幹黃水」，在組方中為君藥。乳香具有活血化瘀止痛，亦為藏藥治療黃水病的常用藥。秦皮清溼熱、利關節，在藏醫藥中亦為治黃水增盛所致關節腫痛的常用藥。黃柏清熱燥溼、瀉火解毒，亦為中醫藥治療溼熱痺證、關節紅腫熱痛的常用藥，且尤長治下焦溼熱所致的足膝紅腫熱痛，下肢痿弱；蒼朮燥溼，健脾，祛風溼，是中醫臨床主治溼濁內阻諸證的要藥，其性雖溫，如與清熱燥溼之品配伍，溼熱證亦頗為常用。本發明藥物組方中兒茶、乳香二藥用於防治高尿酸血症以及痛風，是在藏醫藥理論的指導下篩選出來的，具有濃鬱的藏醫藥用藥特色，在中醫藥的古今本草以及方書記載中以上二藥均作為活血、止痛藥使用。目前中醫藥對痛風的治療，臨床上常將痛風的急性發作期分為溼熱蘊結、血熱熱毒、瘀熱阻滯以及寒溼痺阻、鬱而化熱型。將五藥合用，可共奏清熱除溼、瀉火解毒，利溼洩濁，活血化瘀，通絡止痛之效，故對急性發作期有效。對高尿酸血症以及痛風的間歇緩解期，本方亦能通過利溼洩濁、清熱解毒，以緩解其尿酸過多之病證。本發明中獸藥是中醫藥與藏醫藥理論結合，配伍精當，應用安全，療效可靠，成本低，為家禽用藥提供了一種新的選擇。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
具體實施例方式
實施例1 本發明藥物的製備a、稱取原料藥兒茶140g、乳香140g、秦皮240g、黃柏240g、蒼朮240g；b、以上黃柏、蒼朮、秦皮粉碎成粗粉；粗粉與兒茶、乳香混合粉碎成超微粉，過篩，混勻，即得。
實施例2 本發明藥物的製備a、稱取原料藥兒茶40g、乳香40g、秦皮60g、黃柏60g、蒼朮60g；b、黃柏、秦皮加入6倍量的水提取三次，合併提取液，濃縮至相對密度為1.01，加入乙醇至含醇量為50％，在5-10℃下靜置12小時，過濾，回收乙醇，濃縮；兒茶、乳香，蒼朮滲漉，濃縮，合併濃縮液，減壓乾燥，溼法制粒。
實施例3 本發明藥物的製備a、稱取原料藥兒茶100g、乳香100g、秦皮180g、黃柏180g、蒼朮180g；b、黃柏、秦皮加入6倍量的水提取三次，合併提取液，濃縮至相對密度為1.01，加入乙醇至含醇量為50％，在5-10℃下靜置12小時，過濾，回收乙醇，濃縮；兒茶、乳香與蒼朮混合粉碎，加入濃縮液中，制粒。
實施例4 本發明藥物的製備a、稱取原料藥黃柏240g、秦皮240g、乳香140g、兒茶140g、蒼朮240g；b、加入6倍量的60％乙醇提取三次，減壓濃縮至相對密度為1.05，噴霧乾燥制粒。
實施例5 本發明藥物的製備a、稱取原料藥兒茶140g、乳香140g、秦皮240g、黃柏240g、蒼朮240g、秦艽120g、牛膝120g；b、以上黃柏、蒼朮、秦皮粉碎成粗粉；粗粉與兒茶、乳香混合粉碎成超微粉，過篩，混勻，即得。
根據中醫理論指導，在本發明藥物原料配伍下，根據臨床適應症需要，可加入各種不同的原料藥配伍製備成各種藥學上常用的製劑。
實施例6 本發明藥物的質量控制定性鑑別(1)取本品(按實施例1方法製備)，置顯微鏡下觀察纖維束鮮黃色，多已碎斷，周圍細胞含草酸鈣方晶，形成晶纖維，含晶細胞壁木化增厚。草酸鈣方晶呈多面形、類雙錐形或正立方形，直徑12-30μm。草酸鈣針晶細小，長9-32μm，不規則地充塞於薄壁細胞中。纖維散離，大多碎斷呈短節，稍彎曲，邊緣微波狀或凹凸，表面有時可見不規則斜向或橫向紋理。草酸鈣砂晶及小菱晶散在，有的存在於薄壁細胞中。
(2)取本品(按實施例1方法製備)0.41g，加入甲醇10ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸乾，用甲醇定容到1ml，作為供試品。另取黃柏對照藥材0.1g，同法製成對照藥材溶液。再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液照薄層色譜法(《中國獸藥典》2000年版一部附錄25頁)試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一矽膠G薄層預製板上，以苯一醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液(體積比6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾乾，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上顯同顏色的螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的一個黃色螢光斑點。
(3)取本品(按實施例1方法製備)2.1g，加入甲醇10ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸乾，用甲醇定容到1ml，即得供試品溶液。另取蒼朮對照藥材0.5g，同法製成對照藥材溶液，照薄層色譜法(《中國獸藥典》2000年版一部附錄25頁)試驗，吸取上述兩種新製備的樣品溶液各5～10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚-氯仿(體積比20∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％對二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的汙綠色斑點。
含量測定照高效液相色譜法(《中國獸藥典》2000年版一部附錄27頁)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈-0.1％磷酸溶液(體積比8∶92)為流動相；檢測波長為334nm。理論塔板數按秦皮甲素計算應不低於1500。
對照品溶液的製備 精密稱取按秦皮甲素對照品5.0mg，置5mL量瓶中，用色譜甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，即得1mg/ml的對照品溶液，精密量取1ml對照品溶液，定容到10ml，即得0.1mg/ml的對照品溶液。
供試品溶液的製備取實施例1的方法製備的粉末(過3號篩)約2.1g，精密稱定，置50ml三角瓶中，加甲醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50kHz)30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。
測定法 分別精密吸取上述對照品溶液10μL與供試品溶液10μL，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品含秦皮以秦皮甲素(C15H16O9)計，不得少於1.12mg/g。
以下通過臨床試驗本發明的有益效果。
試驗例1 本發明藥物治療家禽痛風的試驗1、受試藥物 本發明藥物按實施例1的方法製備，250g/袋，批號050403，陽性對照藥物腎病靈散劑由成都雪櫻動物科技實業有限公司生產，250g/袋。
2、痛風臨床病例 雙流介田鎮紅碑5社高德厚雞場，769隻53日齡草科雞發病，主要表現為精神沉鬱，飲水量增加，糞便變稀薄，糞便中尿酸鹽增多，並出現死亡，部分病雞爪脫水乾燥無光，發病5天共死亡19隻，剖檢可見嗉囊積液，皮膚脫水，腎臟嚴重腫脹呈花斑狀，腸管空虛，直腸黏膜嚴重出血，洩殖腔內有大量白色尿酸鹽。雞群隨機抽樣檢測30份血清，血尿酸(UA)平均值為528.7±114.7，UA顯著高於同齡雞正常值241.4±48.8。根據臨床症狀、病理變化及血尿酸檢測結果確診為痛風，用於評價本發明藥物的臨床療效。
試劑及儀器ANALYTECH-658半自動生化分析儀，上海安泰分析儀器有限公司；UA試劑盒(終點法，2005019)，長春匯力生物技術有限責任公司產品。
3、治療試驗3.1試驗動物分組、用藥方法與劑量 治療期間，將飼料蛋白質水平調低15％，隨機分為3組，分組及用藥情況見表1。
表1 本發明藥物臨床治療試驗分組及用藥情況

3.2藥效判定3.2.1臨床症狀觀察及死亡情況 用藥後逐日觀察病雞群的臨床症狀變化及死亡情況。
3.2.2各組於用藥開始0天及治療結束時隨機抽樣採血，每組30隻，分別檢測UA。
3.2.3用藥結束後，各組隨機剖檢20隻雞，觀察腎臟解剖變化。
3.2.4臨床療效評價標準 以死亡停止及臨床症狀完全消失，精神、食慾、糞便及血尿酸恢復正常為痊癒判定標準。
4、結果4.1臨床症狀觀察 用藥後第3天，藥物治療組死亡停止，精神、食慾明顯好轉，糞便中白色尿酸鹽減少，至5天試驗結束時未再出現死亡；不治療組於整個治療期間均出現死亡，各組死亡情況見表2。
4.2治療期間UA變化情況見表2。
表2 各組死亡、生化指標、腎臟腫脹及治癒率

由表2可見，與不用藥對照組相比，本發明藥物能顯著降低血尿酸水平(P＜0.01)，且低於陽性對照藥物腎病靈治療組。
5結論 從試驗結果可見，本發明藥物能顯著降低血尿酸水平，降低腎臟腫脹率，從而有效控制痛風引起的死亡，與不用藥對照組相比有極顯著差異，治癒率為93.5％，與陽性對照藥物腎病靈的治癒率93％相當。
以下通過毒理試驗證明本發明藥物治療家禽類疾病的安全性。
試驗例2 臨床安全性試驗1、受試藥物受試品本發明藥物，按實施例1的方法製備，為黃褐色細粉，在本試驗中以本發明藥物重量g/kg體重為單位計算給藥量。批號20050427配製方法以0.25％羧甲基纖維素鈉液配至所需濃度。
給藥途徑灌服給藥。
2、實驗動物小鼠(昆明種)，系清潔級合格動物，由四川省中藥研究所實驗動物研究室提供，許可證號SCXK(川)2005-19號。
3、試驗方法藥物配製取本發明藥物5g，以0.25％羧甲基纖維素鈉溶液逐漸混懸。通過12號灌胃針為準。最後體積為20ml。即每1ml含本發明藥物0.25g。
預試試驗選用體重18-22g小鼠10隻，每鼠一次性灌服本發明藥物混懸液0.8ml/只(10g/kg)，經過7天觀察未見小鼠有任何異常情況發生，無一隻小鼠死亡。故決定對本發明藥物進行最大給藥量測定。
最大給藥量測定選用體重18-22g小鼠40隻，♀♂各半，按體重隨機分成2組，每組♀♂各10隻。實驗前禁食6h，自由飲水。6h後第一組動物一次性灌服本發明藥物混懸液0.4ml/10g；第二組動物每鼠一次性灌服0.25％羧甲基纖維素鈉溶液0.4ml/10g，觀察14天。記錄小鼠在藥後的外觀、食慾、自主活動、分泌物、中毒反應和死亡情況等，每周稱體重一次，判斷小鼠生長發育情況。
4、試驗結果對小鼠一次性灌服本發明藥物混懸液，自給藥後經過14天觀察，小鼠食慾、外觀、自主活動、分泌物和體重增長(見表3)等均未見異常。未見一隻死亡，觀察期結束處死解剖肉眼觀察，腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、性腺等各主要臟器未見腫脹、瘀血、出血等異常現象。給藥組與對照組動物比較未見明顯異常。
表3 本發明藥物ig小鼠急性毒性試驗體重變化情況(x±SD)

5、試驗結論給小鼠灌服本發明藥物混懸液最大濃度(25％，以12號灌胃針能通過為限)、最大體積(0.4ml/10g體重)一次，經過14天觀察，發現小鼠食慾、外觀、自主活動、分泌物、生長發育和體重等均未見明顯影響，未見一隻小鼠死亡。給藥組與對照組動物比較未見明顯異常現象。本發明藥物對小鼠的一日最大給藥量應為10g/kg(其半數致死量必大於5g/kg)。提示本發明藥物應屬實際無毒藥物，其臨床應用較安全。
試驗例3 本發明中獸藥對靶動物的亞慢毒性實驗本發明藥物對靶動物(雞)的亞慢毒性，用臨床推薦的劑量(1g成品/100g飼料)的5倍、10倍、15倍的藥物拌料連續飼餵28天，觀察雞首先出現的症狀和嚴重程度，毒副作用的靶器官和發展情況使用經臨床治療劑量5、10、15倍的本發明藥物連續混料飼餵受試雞28天，經亞慢毒性試驗證實無明顯的不良反應，基本無毒。
上述藥效學試驗和毒理試驗說明本發明中獸藥用於治療痛風藥效明確，無毒副作用，安全性高，是一種新的治療動物痛風的藥物。
權利要求
1.一種治療痛風的中獸藥，其特徵在於它是由含有下述重量配比的原料製備而成的藥劑兒茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黃柏6～18份、蒼朮6～18份。
2.根據權利要求1所述的治療痛風的中獸藥，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑兒茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黃柏6～18份、蒼朮6～18份。
3.根據權利要求2所述的治療痛風的中獸藥，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑兒茶7份、乳香7份、秦皮12份、黃柏12份、蒼朮12份。
4.根據權利要求1-3任一項所述的治療痛風的中獸藥，其特徵在於它是由兒茶、乳香、秦皮、黃柏、蒼朮的原生藥材或水、有機溶劑提取物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。
5.根據權利要求4所述的治療痛風的中獸藥，其特徵在於所述的藥劑是散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液。
6.根據權利要求5所述的治療痛風的中獸藥，其特徵在於所述的散劑中含秦皮以秦皮甲素C15H16O9計，不得少於1.12mg/g。
7.一種製備權利要求1-6任一項所述的治療痛風的中獸藥的方法，它包括如下步驟a、稱取各重量配比的原料兒茶4～10份、乳香4～10份、秦皮6～18份、黃柏6～18份、蒼朮6～18份；b、將上述藥材直接粉碎，或加水或有機溶劑提取，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學上常用的藥劑。
8.權利要求1-6任一項所述的中獸藥在製備治療動物痛風的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其特徵在於所述的動物是家禽。
10.根據權利要求9所述的用途，其特徵在於所述的家禽是雞。
全文摘要
本發明提供了一種治療痛風的中獸藥，它是由兒茶、乳香、秦皮、黃柏、蒼朮為原料製備而成的藥劑。本發明還提供了該中獸藥的製備方法和用途。本發明藥物用於治療家禽(尤其是雞)痛風，原料配伍精當，應用安全，療效可靠，為家禽用藥提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P19/00GK101045103SQ200610020578
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月28日 優先權日2006年3月28日
發明者肖丹, 張廷模, 趙凱偉 申請人:通威股份有限公司