降糖藥物的製作方法
2023-06-04 02:30:31 1
降糖藥物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及降血糖藥物和組合物。具體涉及式I所示化合物：或其溶劑合物，其結構如說明書所述。本發明還涉及包括所述化合物的藥物組合物以及它們的用途。本發明化合物或組合物是一種優良的降血糖藥。
【專利說明】降糖藥物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種降血糖藥物和包括它的組合物，特別是涉及式I的化合物和其組合物，以及其作為治療劑特別是作為鈉依賴性葡糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑的用途。
【背景技術】
[0002]在糖尿病治療的早期階段，飲食控制和運動療法是首選的血糖控制方案。當這些方法難以實現對血糖的控制時，則需要使用胰島素或者口服降糖類藥物進行治療。目前已有多種降糖藥物用於臨床治療，包括雙胍類化合物，磺醯脲類化合物，胰島素耐受改善劑以及α-葡糖苷酶抑制劑等。但上述藥物由於各自不同的副作用，均無法滿足長期治療的需要。例如，雙胍類化合物易引起乳酸性酸中毒；磺醯脲類化合物會導致低血糖症狀；胰島素耐受改善劑易誘發水腫及心臟衰竭，而α-葡糖苷酶抑制劑會引起腹痛、腹脹、腹瀉等症狀。鑑於上述情況，人們迫切希望開發出一種更為安全有效的新型降糖藥物用以滿足糖尿病的治療需要。
[0003]研究發現，細胞對葡萄糖轉運過程的調節主要通過促葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)(被動轉運)和鈉依賴型葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs)(主動轉運)這兩個蛋白家族成員來實現。其中SGLTs家族中具有葡萄糖轉運功能的成員主要分布於腸道和腎臟的近端小管等部位，進而推斷其在腸葡萄糖的吸收和腎臟葡萄糖的重攝取等過程中均發揮著關鍵作用，因而使其成為治療糖尿病的理想潛在靶點之一。
[0004]具體而言，家族成員SGLT-1蛋白主要分布於小腸的腸道黏膜細胞，在心肌和腎臟中也有少量表達。它主要 協同GLUTs蛋白調節葡萄糖的腸道吸收過程。而另一成員SGLT-2，因其在腎臟中的高水平表達，主要負責葡萄糖腎臟重攝取過程的調節，即尿液中的葡萄糖在經過腎小球過濾時可主動附著於腎小管上皮細胞並通過SGLT-2蛋白轉運進胞內被重新利用。在這一過程中，SGLT-2負責了 90%的重吸收過程，剩餘的10%則有由SGLT-1完成。SGLT-2作為主要轉運蛋白這一理論在動物試驗中也得到了進一步證實。通過使用特異性SGLT-2反義寡聚核苷酸抑制大鼠腎皮質細胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明顯抑制大鼠的腎葡萄糖重攝取過程。基於這些研究發現可以推斷，如果開發出一種SGLTs(SGLT-l/SGLT-2)蛋白抑制劑，通過調節其葡萄糖轉運功能，一方面能實現控制腸道葡萄糖的吸收，另一方面則能抑制腎臟葡萄糖的重攝取，加強葡萄糖從尿液中的排出，發揮較為系統性的降糖作用，從而成為治療糖尿病的理想藥物。
[0005]此外，研究還發現SGLTs蛋白抑制劑可以用於糖尿病相關併發症的治療。如視網膜病變、神經病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血症、高血脂、肥胖等。同時SGLTs蛋白抑制劑亦可與現有的治療藥物聯合使用，如磺醯胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發生，提高了患者對治療的順應性。
[0006]綜上所述，SGLTs蛋白抑制劑，特別是SGLT-2蛋白抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發前景。本領域仍然期待有新的治療糖尿病的方法。
【發明內容】
[0007]本發明目的在於為本領域提供一種新的治療糖尿病的方法。出人意料地發現具有本發明特徵的化合物或組合物呈現本發明所述的優點，本發明基於此發現而得以完成。
[0008]在本發明的第一方面，提供了一種化合物，其為以下式I所示化合物:
[0009]
【權利要求】
1.式I所示化合物:
2.權利要求1的化合物，其中所述溶劑合物是水合物；例如是一水合物；例如為以下式Ia化合物:.^aXxXC
3.權利要求1的化合物，其特徵在於以下任一項或多項: (1)其為式Ia化合物化合物，其在相對溼度10%~90%時，含水量為2.5%~3.5%，例如含水量為2.8%~3.3% ; (2)其為式Ia化合物化合物，其在30°C暴露於相對溼度80%條件下10小時後，吸溼增重小於1%，例如小於0.5%，例如小於0.3% (w/w)； (3)其在熱重分析(通常可簡稱為TGA)測試的失重曲線中，失重曲線從50°C至110°C範圍內的失重〈I% (例如〈0.5%，例如〈0.25% )； (4)其在熱重分析(通常可簡稱為TGA)測試的失重曲線中，失重曲線從100°C到220°C範圍內的失重為2~4% (例如2.5%~3.5%，例如2.8%~3.3%，例如2.9%~3.1%，例如約3% )。
4.權利要求1~3任一項的化合物在製備鈉依賴性葡糖轉運蛋白抑制劑中的用途；或者，權利要求1~3任一項的化合物在製備用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物中的用途:糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、聞膜島素血症、脂肪酸或甘油的升聞的水平、聞脂血症、肥胖症、聞甘油二酷血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
5.一種固體藥物組合物,其中包含: (a)作為活性成分的以下式I化合物或其溶劑合物:
6.權利要求5的固體藥物組合物，其特徵在於以下任一項或多項: (1)其中所述脂肪酸是硬脂酸，例如所述脂肪酸的藥學可接受的鹽是脂肪酸的鎂鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋅鹽，例如所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋅及其組合，例如所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及其組合； (2)其中所述藥用輔料包括但不限於稀釋劑或填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑； (3)其中所述稀釋劑或填充劑包括但不限於:澱粉例如玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、改良澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等； (4)所述固體藥物組合物中包括糖醇(其選自:乳糖、甘露醇、或其組合)； (5)式I化合物或其溶劑合物(以式1化合物重量計)與所述糖醇的重量比為1:1~.100，例如I:2~100，例如I:2~50，例如1:2~20 ; (6)其中所述藥用輔料還任選地包括選自下列的稀釋劑或填充劑:澱粉例如玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、改良澱粉、預膠化澱粉、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖及其組合； (7)其中所述崩解劑包括但不限於:低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基澱粉鈉、澱粉羥基乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、澱粉； (8)其中所述粘合劑例如但不限於:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇； (9)其中所述潤滑劑包括但不限於:液狀石蠟、聚乙二醇、二氧化矽、膠體二氧化矽、微粉矽膠、滑石粉、氫化植物油等或其組合； (10)所述式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:.0.01 ~100 ； (11)所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽佔為片劑重量的0.5~10% ; (12)所述藥用輔料佔該組合物重量的O~99.5% ; (13)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的製劑形式； (14)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的單位劑量製劑形式，所述每個單位劑量製劑形式中包含式I化合物或其溶劑合物的量折合成(1S，2S, 3S, 4R, 5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(輕甲基)-6，8-二氧雜雙環並[3.2.1]羊燒-2，3, 4-二醇L-脯氨酸計為0.1~10mg,例如為0.1~50mg,例如為0.1~25mg,例如為0.5~20mg,例如約 0.lmg、約 0.5mg、約 lmg、約 2mg、約 5mg、約 10mg、約 20mg、約 50mg、約 10mg。
7.權利要求5的固體藥物組合物，其特徵在於以下任一項或多項: (1)其經中國藥典2010年版二部附錄VinM水分測定法中的第一法(費休氏法)之「Α.容量滴定法」中的方法測定，該固體藥物組合物含有大於0.1%的水分，例如含有大於.0.2%的水分，例如含有0.2%~5%的水分； (2)其中含有式1化合物和L-脯氨酸，式1化合物和L-脯氨酸二者的摩爾比為.1:0.9 ~ 1.1，特別是摩爾比為1:0.95~1.05。
8.固體藥物組合物，其中包含: (a)作為活性成分的以下式I化合物或其或其溶劑合物:
9.權利要求8的固體藥物組合物，其特徵在於以下任一項或多項: (1)其中所述糖醇選自:甘露醇、乳糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖、或其組合； (2)其中所述糖醇選自:甘露醇、乳糖、或其組合； (3)式I化合物或其溶劑合物(以式1化合物重量計)與所述糖醇的重量比為1:1~.100，例如I:2~100，例如I:2~50，例如1:2~20 ; (4)其中所述藥用輔料包括但不限於稀釋劑或填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑； (5)其中所述稀釋劑或填充劑包括但不限於:澱粉例如玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、改良澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等； (6)其中所述崩解劑包括但不限於:低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基澱粉鈉、澱粉羥基乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、澱粉等等； (7)其中所述粘合劑例如但不限於:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷麗、聚乙稀醇，等等； (8)潤滑劑包括但不限於:液狀石蠟、聚乙二醇、二氧化矽、膠體二氧化矽、微粉矽膠、滑石粉、氫化植物油等或其組合； (9)其中所述藥用輔料佔該組合物重量的O~99.5%，； (10)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的製劑形式； (11)其是呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸等的單位劑量製劑形式，所述每個單位劑量製劑形式中包含式I化合物或其溶劑合物的量折合成(is，2S, 3S, 4R, 5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(輕甲基)-6，8-二氧雜雙環並[3.2.1]羊燒-2，3, 4-二醇L-脯氨酸計為0.1~10mg,例如為0.1~50mg,例如為0.1~25mg,例如為0.5~20mg,例如約 0.lmg、約 0.5mg、約 lmg、約 2mg、約 5mg、約 10mg、約 20mg、約 50mg、約 10mg ； (12)其經中國藥典2010年版二部附錄VinM水分測定法中的第一法(費休氏法)之「Α.容量滴定法」中的方法測定，該固體藥物組合物含有大於0.1%的水分，例如含有大於.0.2%的水分，例如含有0.2%~5%的水分； (13)其中含有式1化合物和L-脯氨酸，式1化合物和L-脯氨酸二者的摩爾比為.1:0.9 ~ 1.1，特別是摩爾比為1:0.95~1.05。
10.權利要求8的固體藥物組合物，其特徵在於以下任一項或多項: (1)其中還包括脂肪酸或其藥學可接受的鹽； (2)其中所述脂肪酸是硬脂酸； (3)其中所述脂肪酸的藥學可接受的鹽是脂肪酸的鎂鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋅鹽； (4)其中所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋅及其組合； (5)其中所述脂肪酸 或其藥學可接受的鹽選自:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及其組合； (6)其中所述式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為.1:0.01~100，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.02~50，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~20，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~10，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~5，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~2，例如式I化合物或其溶劑合物與所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽的重量比為1:0.05~I ; (7)所述脂肪酸或其藥學可接受的鹽佔為片劑重量的0.5~10%，特別是佔片劑重量的0.5~5%，特別是佔片劑重量的0.5~2.5%。
【文檔編號】A61K47/12GK104031098SQ201410281397
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月21日 優先權日:2014年6月21日
【發明者】李友香 申請人:李友香