由含抗壞血酸和2－酮基－l－古洛糖酸的極性溶劑中除去抗壞血酸的方法
2023-06-04 05:52:26 2
專利名稱：由含抗壞血酸和2－酮基－l－古洛糖酸的極性溶劑中除去抗壞血酸的方法
L-抗壞血酸(維生素C、抗壞血酸、L-木糖型抗壞血酸、L-蘇型-己-2-烯酸γ內酯)通常是由2-酮基-L-古洛糖酸(KGA)、單丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-酮基古洛酮糖酸製備的。在更為現代的方法中，KGA是在一步或多步發酵方法中，例如使用山梨醇的兩步發酵，通過使用適用於此的微生物，經過山梨糖產生的，所述方法進行了一些改型。
在「Reichstein法」中產生的KGA和二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸被直接或通過中間體，例如酯類，尤其是甲酯或丁酯而內酯化。使用的催化劑是酸，經常是無機酸，特別是濃鹽酸(酸內酯化)，或鹼，例如氫氧化鈉溶液、NaHCO3、Na2CO3、醇鹽等(鹼內酯化)。KGA自催化轉化為抗壞血酸也有描述。形成的內酯化反應產物是KGA含量或高或低的粗抗壞血酸，隨後從中純化抗壞血酸。
抗壞血酸和KGA在化學結構上的差異基本上僅在於內酯化過程中形成的抗壞血酸的內酯結構。因此，它們在化學反應性質上彼此相似，並具有類似的物理性質。因此，在常規的進行製備和純化的條件下，這兩種酸均顯示出趨向於分解並形成有色微量組分的pH和溫度依賴性。KGA和抗壞血酸的溶解度受四個親水性羥基和酸基的影響。它們具有類似的溶解度產物它們高度溶於極性溶劑，特別是水，但僅微溶於非極性有機介質。
因此，抗壞血酸和KGA的混合物難以經濟地分離。這在使用現有技術中描述的抗壞血酸製備的操作步驟用以從未反應的原料KGA或其衍生物中分離抗壞血酸時尤其明顯。
根據JP85019285，可以通過將KGA以Na-KGA的形式結晶而將抗壞血酸和KGA從水溶液中互相分離。Na-KGA必須在隨後的步驟中轉化為游離KGA。
在鹼催化的方法中，首先製得抗壞血酸的鈉鹽(必須在接下來的操作步驟中將其轉化為游離AA)以及等摩爾製得NaCl或Na2SO4。隨後一般需要進一步結晶步驟。
US5041563中描述了製備游離抗壞血酸而不產生鹽的方法。通過在偶極溶劑中使用長鏈胺將KGA酯鹼催化內酯化以得到抗壞血酸銨鹽的方法。隨後通過使用非極性溶劑萃取胺誘導抗壞血酸的釋放。此時有色副產物也共同萃取出來。
由KGA酯非催化合成抗壞血酸的方法自1940年就是已知的。通過在水、醇或水與親水溶劑的混合物中，在高於130℃的溫度下簡單加熱，並且停留時間為30分鐘-90小時，將KGA酯內酯化為抗壞血酸。據稱，將檸檬酸和磷酸鹽作為緩衝劑加入以保持恆定的pH，能夠增加收率。這樣的缺點還在於必須隨後再次除去鹽。
DE 861 841描述了通過部分反應將KGA酯直接內酯化，並通過選擇性結晶除去抗壞血酸以及將原料循環。未反應的原料通過結晶抗壞血酸除去。
在結晶後，原料必須在母液中以低濃度存在，否則會汙染產物。因此必須以高轉化率進行操作。
US1904619描述了一種在水溶液中通過部分轉化將KGA(衍生物)連續內酯化的方法。通過結晶和重結晶，從甲醇中分離產物。所有母液必須合併、濃縮和再轉化為水溶液。
至此，在現有技術中未提供分離抗壞血酸和KGA的經濟的方法，因此在製備抗壞血酸的方法中，通常必須在KGA或相應原料完全轉化下進行內酯化，以避免抗壞血酸被KGA汙染。但是，抗壞血酸製備的區別在於在所有製備步驟中純度和收率的嚴格要求首先，要確保終產物可以在人體營養學中使用，其次，應儘可能降低製備成本。
在許多工藝中，原料或產物是衍生物。因此，特別是製備KGA的甲酯或丁酯，與抗壞血酸相比，它們溶於醇。特別是由於衍生步驟和接下來的釋放步驟非常複雜、耗費時間和效率低，以及由於高能耗和使用大量有毒的有機溶劑，已經描述的分離方法在生態學上是有害的。
因此，本發明的一個目的是提供一種能夠經濟、生態和有效地從極性、優選含水溶劑中分離抗壞血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的有益方法。我們已經發現，該目的可以通過本發明權利要求表徵的實施方案而實現。
因此，本發明涉及一種從含抗壞血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的極性溶劑1中除去抗壞血酸的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)在液-液萃取中，使用與溶劑1具有混溶性區的二烷基甲醯胺(萃取介質1)，從溶劑1中萃取抗壞血酸。
在DE38 31 071中，在2-6摩爾當量長鏈胺的存在下，在10-60巴的CO2分壓下萃取KGA。
在EP 359 645中，使用等體積的胺(Adogen 83)的煤油溶液萃取KGA的稀溶液。
GB1426018描述了尤其通過萃取，從水溶液中製備檸檬酸、乳酸和草酸。
基於此，EP828 725公開了一種通過使用水混溶性組合物萃取抗壞血酸而製備抗壞血酸的方法，所述組合物包括(a)至少一種碳原子總數至少為20的仲或叔烷基胺作為主要萃取介質，和(b)極性萃取增強劑。
但是，以前並未證明兩種類似的有機羧酸-抗壞血酸和KGA可以通過液-液萃取互相分離。
令人驚奇的是，通過使用二烷基甲醯胺萃取，能夠從不僅含有溶解的KGA、還含有抗壞血酸的極性溶劑中高純度地以工業規模選擇性除去抗壞血酸。
對於本發明的目的而言，「萃取」是指使用非極性到極性溶劑或溶劑混合物，將固體或液體樣品中存在的物質轉移至各自的萃取介質或萃取介質混合物中。萃取介質也表示不同溶劑的混合物，前提是該混合物具有萃取介質的所述性能。
對於本發明目的而言，「液-液」萃取是通過第二液體溶劑萃取在液體溶劑中溶解的物質。萃取條件，例如萃取介質或溫度，可以以使特定物質被基本上或優先萃取或不萃取的方式選擇。
對於本發明目的而言，極性溶劑是水溶液，包括水，或者極性非質子或質子有機溶劑，例如具有1-4個碳原子的烷基的烷基醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇，或者例如丙酮、乙腈或二甲亞碸，或其混合物。
「極性相」或「極性萃取液」是指使用上述極性溶劑或溶劑混合物，由萃取得到的相或萃取液。
術語「水溶液」是指水或水溶液，以及例如去離子的、軟化的、蒸餾的或二次蒸餾的水。一種或多種物質可以溶於水溶液中或與之混合。因此，所述物質的存在可以增強物質的萃取、穩定或溶解度值，或產生優選的性能，例如pH、電導率、鹽濃度等，例如鹽溶液或緩衝液。
對於本發明的目的而言，「萃取介質1」是與溶劑1混溶並與溶劑1具有混溶性區的溶劑或溶劑混合物。「混溶性區」是指抗壞血酸和/或KGA在萃取介質中的溶解度高於在被萃取溶劑中的溶解度。
當兩種待分離物質(此時是指抗壞血酸和KGA)的分配係數在萃取介質中具有足夠的差別時，可以通過萃取經濟地分離。由於抗壞血酸和KGA的結構類似，這是難以預料的。通過以下事實，這也是顯而易見的-儘管從1940年以來就已經知道了部分自催化內酯化的優點，尤其是省去了催化劑的優點，但相應的方法並沒有用於工業規模，這是由於沒有適當的分離原料和產物的方法。
本發明的萃取可以按照此處所述的文獻，或者按照實施例的描述，例如使用逆流萃取塔或級聯混合器-沉降器進行。
在本發明的方法中，優選萃取介質和溶劑的用量比是1∶1-5∶1，優選2∶1-3∶1。
在優選實施方案中，萃取介質是N分別鍵連C1-C5烷基的N，N-二烷基甲醯胺。特別優選N，N-二丁基甲醯胺(DBF)作為萃取介質。令人驚奇的是，特別是在使用DBF時，可以選擇性地從含水的KGA/抗壞血酸混合物中萃取出抗壞血酸。
根據本發明，當標準條件下抗壞血酸和KGA的分布係數之比至少是1.5∶1，優選4∶1，更優選7∶1或更大時，可以實現從抗壞血酸和KGA的混合物經濟地分離抗壞血酸，分布係數本質上依賴於溫度。可以通過本領域技術人員熟知的方法測定分布係數，例如在一步萃取後進行HPLC分析和碘滴定。在優選實施方案中，本發明方法在液-液萃取中不使用萃取增強劑。
已經令人驚奇地發現，較之現有技術(EP 828 725)中描述的萃取方法，在本發明分離抗壞血酸和KGA的方法中不需要使用萃取增強劑。EP 828725描述了使用基本上由長鏈胺組成的「第一萃取介質」以及由極性和質子萃取介質組成的萃取增強劑從水溶液中萃取抗壞血酸，所述增強劑是比第一萃取介質差的萃取介質，並且在萃取中，使用的增強劑/第一萃取介質之比是2∶1。根據EP 828 725，優選的極性、尤其是質子增強劑是各種分子量的醇、酮、醛、酯和醚。因此對於本發明的目的而言，術語「萃取增強劑」是指EP 828 725中公開的極性的、尤其是質子萃取介質，特別是各種分子量的醇、酮、醛、酯和醚。
對於本發明的目的而言，術語「無萃取增強劑」是指萃取增強劑與「萃取介質1」之比是0∶1-1.9∶1，優選1∶1，更優選0.2∶1，還更優選0.05∶1。最優選萃取增強劑是萃取介質總體積的0體積％-1體積％。在本發明的方法中，抗壞血酸和KGA可以在不加入所述增強劑的情況下分離。
在更優選的實施方案中，在本發明方法中，使用C1-C5N，N-二烷基甲醯胺作為萃取介質1，從溶劑1中萃取抗壞血酸。因此，得到含有載有抗壞血酸的萃取介質1的相1，和含溶劑1和KGA的相2。優選萃取介質是N，N-二丁基甲醯胺(DBF)。
如實施例所示，DBF適合作為萃取介質1，用於從抗壞血酸和KGA的混合物中萃取抗壞血酸。令人驚奇的是，抗壞血酸和KGA在DBF中的分布係數之比是7∶1。
在實施方案中，本發明方法中的溶劑1是水溶液，或支化或未支化的C1-C4烷基醇，優選水或水溶液。根據此處使用的定義，術語「水溶液」不僅包括水，還包括緩衝液、發酵溶液、鹽溶液和用於影響例如pH、溶液滅菌性或物質穩定性的含物質的其它溶液。溶劑1還可以是發酵肉湯或者傾析或過濾的發酵肉湯的上清液。
在特別優選的方案中，本發明方法中的溶劑1是水或水溶液，萃取介質1是DBF。
在本發明的方法中，優選在10℃-60℃的溫度下進行萃取。特別優選溫度是15℃-30℃。當選擇優選的溫度時，本領域技術人員將平衡萃取效率和用於實現相應溫度的製冷能量，以及原料在相應萃取溫度下的溶解度。出於經濟和生態學的原因，可以優選能夠在無需額外提供能量用於冷卻或加熱即能達到的溫度(環境溫度)。為了使有效的反萃取成為可能，可以選擇更高的溫度。最優選在30-60℃，優選在40℃進行本發明的操作步驟。
在進一步的實施方案中，本發明的工藝包括以下進一步的步驟(b)使用極性萃取介質2，從萃取後的萃取介質1中全部或部分反萃取抗壞血酸，得到載有抗壞血酸的萃取介質2。
對於本發明的目的而言，「完全或部分反萃取」是指將抗壞血酸基本上、優選30-100重量％反萃取至萃取介質2中。優選50重量％，更優選75重量％或更多。
為了使有效的反萃取成為可能，反萃取之前抗壞血酸在萃取介質2中的濃度低於在萃取介質中的濃度，也就是說，優選含量是5重量％，更優選1重量％，或者0.1重量％或更低，最優選0重量％。
萃取介質2是上述極性溶劑，優選是水溶液，或者支化或未支化的C1-C4烷基醇。
優選在本發明方法中，使用的萃取介質2與萃取介質1之比是1∶1-5∶1，優選比例為1∶1-3∶1。
在優選實施方案中，萃取介質2和溶劑1基本上由相同的溶劑成分組成。
「基本上由相同的溶劑成分組成」此時是指兩種試劑基本上相同，優選其溶劑組成差異在30％或更低，更優選10％，還優選5％或更低。因此，對於本發明的目的而言，一種介質可以基本上由烷基醇含量低的水溶液組成，而另一種介質僅由水溶液組成。在優選實施方案中，兩種介質在其溶劑成分上相同。優選萃取介質2也是極性的。特別優選溶劑1和萃取介質2均為水溶液。
在實施方案中，溶劑1和萃取介質2由相同或類似的溶劑組成，其中除抗壞血酸和/或KGA含量之外存在基本上相同的物質。
「除抗壞血酸和/或KGA含量之外存在基本上相同的物質」是指除抗壞血酸和KGA之外，兩種介質的區別僅在於30％溶解和未溶解的成分，更優選10％，還優選5％或更低。
在優選實施方案中，在本發明方法中，用於從含抗壞血酸和KGA的混合物的溶劑1中萃取抗壞血酸的萃取溫度T1低於使用萃取介質2從萃取介質中反萃取抗壞血酸或KGA的反萃取溫度T2。優選二者的差值大於5℃-100℃，更優選大於15℃，還優選20℃。
如GB1,426,018所示，在反萃取液中，可以在高於使用相同溶劑萃取的溫度下在反萃取中實現高濃度，特別是濃度類似於混合物中原料濃度，例如在室溫下萃取，並在100℃下反萃取。
因此，在本發明的一個實施方案中，萃取溫度是10℃-30℃，反萃取溫度是20℃-80℃。優選將環境溫度或室溫(此處是指15-30℃)與40℃-60℃的反萃取溫度結合。
在一個實施方案中，本發明還包括以下進一步的步驟(c)將已經在步驟(b)中反萃取出抗壞血酸的萃取介質1循環至步驟(a)的萃取。
優選在循環和於步驟(a)中再使用萃取介質1之前，將萃取介質1部分或全部排出、處理並隨後僅循環。通過排出除去了雜質。例如，可以通過蒸餾、微量過濾或納米過濾或吸附(例如在活性炭上)純化萃取介質。
排出的物質含量基本上取決於溶劑1的純度和反萃取完成後被反萃取的有價值產物，即抗壞血酸在萃取介質中的含量。如果在使用萃取介質2反萃取後，萃取介質1中有價值產物的含量低而雜質含量高，那麼可以將大部分萃取介質排出。如果萃取介質中有價值產物的含量仍然較高，本領域技術人員通常將平衡排放引起的損失和汙染程度。
在一個實施方案中，本方法包括步驟(d)將載有抗壞血酸的萃取介質2濃縮；和任選的步驟(e)在步驟(d)中蒸發的萃取介質2(蒸汽)作為萃取介質2循環至步驟(b)的反萃取。
「濃縮」是指樣品體積減少，並且在已經濃縮後，待濃縮物質的濃度高於原料溶液中的濃度，但沒有沉澱出來。優選將溶劑從萃取後萃取介質2中提取或蒸發，最多達到抗壞血酸的溶解度極限。在優選實施方案中，準確地將儘可能多的溶劑蒸發，這樣可以在進行循環的連續裝置中確定穩定狀態。優選在步驟(d)中，在30℃-50℃下濃縮萃取介質，使抗壞血酸的濃度達到30-50％抗壞血酸。
例如，可以通過加熱，特別是在減壓下，例如在循環蒸發器、薄膜蒸發器等中進行濃縮。還可以通過滲析濃縮樣品。濃縮應當在溫和條件下進行，更優選在-20℃-100℃，這取決於反應時間、壓力和溶劑。優選在30-50℃，特別是在減壓下進行濃縮。根據溶劑或溶劑混合物，可以在大氣壓(1013毫巴)-10毫巴下進行濃縮。在水溶液的情況下，優選在500-50毫巴下濃縮。在特別優選的實施方案中，在30-50℃，優選在40℃下，並且在50-300毫巴，優選在70毫巴下濃縮溶液。優選在通過此處描述的蒸發進行濃縮後，通過例如換熱器，將濃縮後的溶液冷卻至環境溫度，或20-25℃。
蒸發的溶劑(蒸汽)可以隨後冷凝並再用於步驟(b)的反萃取。
在實施方案中，為了回收抗壞血酸，將抗壞血酸立即或在溶液濃縮和冷卻之後從萃取介質2中分離出來。
因此，在優選實施方案中，本發明方法還包括以下步驟(f)從載有抗壞血酸的萃取介質2中分離、優選結晶出抗壞血酸，保留母液。
本領域技術人員已知各種用於從極性溶劑中回收抗壞血酸的工藝步驟。因此描述了，用於羧酸、尤其是用於抗壞血酸的例如蒸發冷卻或置換結晶步驟，還有各種乾燥方法，例如噴霧乾燥。為了分離抗壞血酸，還可以形成不溶性鹽或其衍生物，隨後將其從溶劑中沉澱出來。優選通過蒸發性冷卻或置換結晶分離抗壞血酸。在本發明方法中，特別優選通過冷卻結晶將抗壞血酸沉澱出來，並以固體形式分離。
在實施方案中，本發明方法還包括以下步驟(g)從步驟(f)的抗壞血酸結晶中殘餘的母液中萃取抗壞血酸。
對於從母液中反萃取抗壞血酸而言，優選將母液引入步驟(a)的萃取。母液有利地通過第一萃取塔(或多段萃取裝置)的頂(或底)段。
在進一步的實施方案中，將步驟(a)萃取之後殘留下來的載有KGA的溶劑1循環至用於由KGA製備抗壞血酸的操作步驟(步驟h)並與例如新的原料溶液混合，隨後引入此處描述的內酯化反應中。
隨後可以將內酯化反應的產物排出物進行此處描述的本發明方法的步驟，用於回收抗壞血酸。在步驟(a)的萃取抗壞血酸之前，在一個實施方案中，可以按照上面的描述，將內酯化反應的產物排出物濃縮。在濃縮後，優選將溶液冷卻並隨後根據上述步驟萃取抗壞血酸。
使用此處描述的本發明方法，還可以從抗壞血酸和KGA、單丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸和/或二丙酮酮基古洛酮糖酸或其它酮基古洛酮糖酸衍生物的混合物中除去抗壞血酸。
在一個實施方案中，本發明還涉及一種由2-酮-L-古洛糖酸製備抗壞血酸的方法，包括以下步驟(aa)將2-酮基-L-古洛糖酸部分內酯化為抗壞血酸(bb)通過本發明方法，從與KGA的混合物中除去抗壞血酸。
可以通過本領域技術人員已知的方法，例如通過此處描述的用於內酯化KGA或其衍生物的方法(如果需要，可以進一步反應)製備KGA和抗壞血酸的混合物。優選通過直接部分內酯化，特別是通過KGA自催化內酯化為抗壞血酸製備混合物。
本發明的「部分內酯化」是指原料不完全轉化為抗壞血酸。在本發明方法中，優選10重量％-95重量％，更優選20重量％-50重量％的原料轉化為抗壞血酸，特別優選20重量％-40重量％KGA部分轉化率的實施方案。
可以通過自1933年以來已經在現有技術中描述的方法進行內酯化反應(aa)，前提是在極性溶劑、優選水溶液、特別是水中得到原料，優選KGA，和抗壞血酸的混合物。由於缺少分離步驟，文獻一般描述KGA完全轉化為抗壞血酸，或者在僅部分轉化的情況下，結合了分離與KGA衍生為酯以及上述的後續抗壞血酸結晶。
上述現有技術和其中引用的文獻中描述了內酯化方法，此處作為參考詳細引入本說明書的主題。
此處描述的方法還可以用於從其它原料產物中分離抗壞血酸。抗壞血酸通常由2-酮基-L-古洛糖酸、單丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮酮基古洛酮糖酸製備。其它原料，例如L-古洛糖酸-γ-內酯和α-烷基-KGA-吡喃糖苷的鈉鹽也已有描述。
直接內酯化一般是酸催化的，優選使用氣體形式的鹽酸或使用含水鹽酸，並且長期以來已有描述。
DR 696 810和DE 614 639描述了通過形成KGA的酯或二丙酮-KGA-酯的非直接路徑內酯化。該酯溶於醇，而AA不溶，這樣AA以固體形式沉澱出來。此外，還可以使用滷代烴作為沉澱助劑。
在鹼催化方法的情況下，內酯化的反應速度較高，在裝置中產生較高的時空收率。除各種醇或醇/水混合物中的NaOH之外，使用的鹼催化劑是弱酸的鹼金屬鹽(例如NaHCO3或乙酸鈉)，醇中的Na2CO3或甲醇鈉。在這些方法中，首先形成抗壞血酸的鈉鹽，必須在後續的操作步驟中將其轉化為游離的抗壞血酸。在US5,041,563中描述了用於製備抗壞血酸的方法。
在所述酸方法的情況下，必須除去催化劑。酸會破壞產物。在鹼催化下，首先製備抗壞血酸鹽，必須將其轉化為游離抗壞血酸。
大概從1940年以來，已經描述了通過在水、醇或水與親水溶劑的混合物中，在高於130℃的溫度下簡單加熱，並且停留時間為30分鐘-90小時，將KGA和KGA酯不使用催化劑內酯化，得到抗壞血酸。據稱，將檸檬酸和磷酸鹽作為緩衝劑加入以保持恆定的pH，能夠增加收率。
DE 861 841描述了通過在任何含水的、與水混溶的有機溶劑(乙醇/水或乙醚/水)中加熱KGA酯，並通過選擇性結晶除去產物以及將原料循環而部分轉化地內酯化。但在結晶後，原料必須以低濃度存在於母液中。US2,491,065描述了在KGA濃度＜12重量％、溫度100-150℃和20分鐘-10小時停留時間下，在水溶液中將KGA或DAKA自催化直接內酯化。US1,904,619描述了使用例如酸性離子交換劑作為催化劑，並循環未反應的KGA，在水溶液中部分轉化地進行連續KGA(衍生物)內酯化。
有利的是，通過本發明的方法，目前可以進行直接酸-或鹼催化的或自催化的部分內酯化，例如通過酸性離子交換劑(例如Bayer Levatit)，或優選通過固定床催化。優選在低溫下進行內酯化，使得所得抗壞血酸的衍生或分解較少，特別是在低於60℃，例如通過生物催化或酶催化或在酸催化中。
在特別優選的實施方案中，在本發明方法中，用於內酯化2-酮基-L-古洛糖酸的步驟(aa)是自催化進行的。
在大多數方法中的內酯化是通過相應原料的完全轉化進行的。在自催化反應中，優選既不需要催化劑，也不需要其它助劑(它們是必須從反應流出物中除去的)。以前不能經濟地使用自催化內酯化的原因在於完全轉化未有效進行，且收率低。適用於由通過部分轉化得到的KGA和抗壞血酸製備抗壞血酸的分離方法未見描述，並在第一次由本發明實現。
已知水溶液中的KGA可以通過升溫(T＞25℃，T＜200℃)而被內酯化。優選溫度是40-180℃。因此能夠在反應器中有利地實現非常短的反應時間。如果將KGA的水溶液加熱至80-150℃，並將反應器中的停留時間保持為1-30分鐘，在KGA轉化率約25-30％時，在溶液中達到約90％的抗壞血酸選擇性。使用循環原料的部分轉化在以前僅用於描述KGA酯的情況。優選KGA在水中的最初濃度不超過30％。
在特別優選的實施方案中，進行內酯化，並隨後除去抗壞血酸，並將原料、尤其是KGA循環至內酯化反應。
因此，本發明還涉及一種製備和轉化抗壞血酸的方法，其中用於內酯化2-酮基-L-古洛糖酸的步驟(aa)是在以下條件下，部分轉化地自催化進行的(aaa)溫度是60℃-180℃，優選100℃-160℃；(bbb)2-酮基-L-古洛糖酸的最初質量含量是5-50重量％，優選10-15重量％；(ccc)KGA轉化率是10-40重量％，優選20-30重量％；和/或(ddd)在內酯化反應器中的停留時間是1-30分鐘，優選10分鐘或更少。
特別優選KGA的最初質量含量是10-15重量％，在3-5分鐘的停留時間下反應器溫度是110℃-150℃，KGA的轉化率是20-25重量％。
適用於內酯化的反應器是例如管束反應器、板式換熱器、螺旋管反應器或噴射反應器。
根據上述濃縮步驟濃縮內酯化反應的反應流出物，以達到穩定狀態的操作條件。隨後，根據步驟(a)，從優選冷卻至室溫或20℃-25℃的反應流出物中除去抗壞血酸或KGA。
在濃縮後，優選反應流出物的KGA含量是5-30重量％，特別優選8-25重量％，抗壞血酸含量是3-20重量％，特別優選5-10重量％。
在優選實施方案中，在本發明方法中，各個蒸發步驟的冷凝蒸汽基本上保留在工藝中，並按照上述對於各個操作步驟的描述，在那裡用作溶劑。特別優選在各個操作壓力之上蒸發各溶劑，按照從蒸汽冷凝器傳遞至第一次蒸發的能量可以傳遞至第二次蒸發的蒸發器的方式進行，尤其是從內酯化之後的蒸發傳遞至抗壞血酸再萃取(步驟(d))之後的蒸發。
根據本發明，此處描述的方法的各個步驟可以連續或間歇進行。優選實施方案是連續進行各步驟。
在實施方案中，用於轉化抗壞血酸或用於製備抗壞血酸的本發明方法包括此處描述的所有步驟(a)-(g)和/或(aa)-(cc)和/或(aaa)-(ccc)。按照這種方式，可以有利地得到抗壞血酸和/或KGA而不產生鹽。
通過以下實施例和附圖解釋本發明，但它們是以任何方式非限制性的。
圖1是方法的流程圖。
圖2是實驗裝置。標號是指以下方案。
內酯化反應器1螺旋管式反應器蒸發器2實驗室薄膜蒸發器換熱器3雙管換熱器萃取塔4逆流萃取塔萃取塔5逆流萃取塔壓力閥6閥實施例實施例1方法首先，在80℃-180℃，特別是100-150℃的溫度下，停留時間是1-30分鐘，特別是1-10分鐘，不使用添加劑，將溶劑(LM)和KFA(例如濃度5-50質量％，特別是10-15％的水溶液)的混合物部分轉化內酯化，所用反應器是使用蒸汽間接或直接加熱，或使用另一熱載體間接加熱的(例如管束反應器、板式換熱器或噴射反應器)。此時，以90％的選擇性轉化為AA的KGA含量約30％。在蒸發器2中，例如在循環蒸發器中，在相對較低的溫度下(例如40-80℃，以及相應的真空)濃縮反應器流出物，隨後在換熱器3中冷卻至約25℃。隨後，冷卻和濃縮後的反應器流出物一般具有的KGA濃度是5-25％(質量)，AA濃度是1-10％(質量)。在以下操作步驟(多段液-液萃取4)中，使用適合的萃取介質(EM)，例如N，N-二丁基甲醯胺(DBF)萃取反應流出物中存在的AA。此時，將EM逆流引入進入多段裝置中段的反應器流出物中。優選將少量LM流也以逆流方式引入多段萃取裝置的底段(或頂段)。來自結晶段8的母液(ML)優選用於此。如果母液的量不足，可以額外引入來自蒸發器2和6的冷凝蒸汽。將除LM之外主要含KGA的多段萃取裝置4的LM流出物循環至內酯化反應器1。多段萃取裝置可以是例如混合器-沉降器裝置或萃取塔。載有AA的EM基本上不含第二多段萃取裝置5中的AA。此時，再次逆流通過的萃取介質可以是來自蒸發器2和6的冷凝蒸汽。在蒸發器6中，通過蒸發將出口的粗AA溶液濃縮至AA濃度約45％(m/m)(例如約40-60℃和相應的真空下)。將AA耗盡的EM循環至第一萃取裝置4。隨後在換熱器7中使用冷卻水將粗AA溶液冷卻，並隨後引入結晶器8。從母液中除去已經結晶出來的粗AA(例如離心或使用帶式過濾機)。按照上面的描述，將殘餘母液(ML，在2℃的結晶溫度下約14％AA)循環至第一萃取裝置4的底段(或頂段)。通過裝置4的理論塔板數和可以允許的KGA下降測定額外的LM或冷凝蒸汽的量。內酯化反應副產物主要聚集在EM迴路，這是由於較之極性LM相，副產物多少更易溶於非極性EM相。為了從工藝中排出高沸點副產物，將EM的子料流取出、蒸餾並循環回工藝中。將EM處理的底部產物引入殘渣焚燒爐或生物汙水處理廠。
來自蒸發器2和6的冷凝蒸汽保留在工藝中，因此工藝除少量殘餘物流之外，基本沒有廢水。
通過選擇適當的蒸發器壓力而在蒸發器之間產生足夠的溫差，在冷凝來自第一蒸發器2的蒸汽中釋放的能量可以基本上用於第二蒸發器6。
實施例2實驗室體系根據圖2建立實驗室體系。該體系由上述部件組成。
體系的操作如下。將KGA濃度為9.83％質量的水溶液以198g/h的質量流速和循環物流(來自萃取塔4的底部排出物)一起引入反應器1。此時將反應器1加熱至160℃。通過壓力閥6，將反應器保持在10巴的恆定壓力下。膨脹的反應器流出物中AA濃度是3.5％，KGA濃度是6.7％。將其轉入薄膜蒸發器2並在那裡於50℃和150毫巴的壓力下部分蒸發。濃縮後的反應器流出物含5％AA和9.43％KGA。將上升的蒸汽冷凝。從冷凝液中抽出足量(274g/h)，使水相和有機相之間的界面穩定在塔4的上部，其餘的作為循環流返回蒸發器迴路。冷凝的反應器流出物經薄膜蒸發器的液面控制器，經水冷換熱器3轉移至萃取塔4。以恆定的618g/h抽出塔4的含水底部流出物，並循環至反應器1；其包括2.5％AA和8.73％KGA。在塔內部件的頂端，引入95g/h去離子水，並且在內部件的底端，從萃取塔5引入600g/h水飽和的N，N-二丁基甲醯胺。此時再生的萃取介質仍然含有0.58％AA。塔4的塔頂排出物含約3％AA。將其在塔5內部件的底端引入。此時確定質量流速是619g/h。在塔5的頂端，引入400g/h去離子水。按照這樣的方式控制塔5的含水底部排出物水相和有機相之間的界面穩定在塔的上部。形成416g/h的粗產物溶液流出物流，其AA含量是2.9％，KGA含量是0.47％。按照上面的描述，將塔5的塔頂排出物在塔內部件的底端返回塔4。在循環萃取介質中，在塔5頂部，約10％的循環物流作為吹掃流抽出，以排放副產物。為了保持循環萃取介質的質量流速，在液面控制下補充新鮮的N，N-二丁基甲醯胺。在特定的濃度和質量流速下，得到68％的AA收率，通過改進萃取或將結晶母液循環至塔4，可以增加至75％。
權利要求
1.一種從含抗壞血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的極性溶劑1中除去抗壞血酸的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)在液-液萃取中，使用與溶劑1具有混溶性區的二烷基甲醯胺(萃取介質1)，從溶劑1中萃取抗壞血酸。
2.權利要求1的方法，其中為了從抗壞血酸和KGA的混合物中除去抗壞血酸，萃取介質是N，N-二丁基甲醯胺。
3.權利要求1或2的方法，還包括以下步驟(b)使用極性萃取介質2，從萃取後的萃取介質1中反萃取抗壞血酸，得到載有抗壞血酸的萃取介質2。
4.權利要求1-3之一的方法，其中溶劑1和/或萃取介質2是水或水溶液。
5.權利要求3或4的方法，其中步驟(a)的萃取溫度T1比步驟(b)的反萃取溫度T2低5℃-100℃。
6.權利要求3-5之一的方法，還包括以下步驟(c)將已經在步驟(b)中反萃取出抗壞血酸的萃取介質1循環至步驟(a)的萃取。
7.權利要求3-6之一的方法，還包括以下步驟(d)將載有抗壞血酸的萃取介質2濃縮；和(e)任選地，將在步驟(d)中蒸發的萃取介質2(蒸汽)作為萃取介質2循環至步驟(b)的反萃取。
8.權利要求3-7之一的方法，還包括以下步驟(f)從載有抗壞血酸的萃取介質2中分離抗壞血酸，保留母液。
9.權利要求8的方法，還包括以下步驟(g)從步驟(f)的抗壞血酸結晶中保留的殘餘母液中萃取抗壞血酸。
10.權利要求9的方法，其中為了從母液中萃取抗壞血酸，將母液引入步驟(a)的萃取。
11.權利要求1-10之一的方法，其中將來自步驟(a)萃取的載有KGA的溶劑1循環至由KGA製備抗壞血酸的方法中。
全文摘要
本發明涉及一種使用醯胺，通過液－液萃取從含抗壞血酸和2－酮基－L－古洛糖酸在極性溶劑、優選含水溶劑中的混合物中除去抗壞血酸的方法。本發明方法優選還包括反萃取抗壞血酸、循環萃取介質和/或反萃取介質以及從反萃取介質中分離抗壞血酸的步驟。本發明還涉及由KGA製備抗壞血酸和分離製得的抗壞血酸的方法。
文檔編號C07D307/62GK1668607SQ03816571
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月7日 優先權日2002年7月12日
發明者G·凱貝爾, M·默爾格, T·多姆施克, P·德克特, F·紹爾 申請人:巴斯福股份公司