具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑及其製備方法
2023-06-19 08:41:36 2
具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑及其製備方法，包括活性成分、基質和膨脹載體，其中活性成分和基質組成的藥栓層為至少三層，且依次包裹在膨脹載體表面，所述相鄰藥栓層的基質均不相同，且每層藥栓層的厚度為0.2?1mm;由不同基質的藥栓層從外至裡相繼剝離並釋放，把主藥分散到陰道的每一部位和角落，該過程持續平穩；本發明通過應用「藥物長效分層釋放」技術製備出栓劑，具有延長藥物在陰道內滯留及延長對陰道的作用時間，可持續釋放7?9小時，最長達到12小時。
【專利說明】具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於陰道栓劑領域，特別涉及一種具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑及其 製備方法。
【背景技術】
[0002] 陰道栓劑是指將藥物與適宜的基質製成供陰道給藥的固體製劑。陰道栓一般為鴨 嘴形、球形或者卵形等，可以製成普通栓或雙層栓。常用水溶性或水能混溶的基質製備陰道 栓。栓劑中的藥物與基質應混合均勻，栓劑外形要完整光滑；塞入腔道後應無刺激性，應能 融化、軟化或溶化，並與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產生局部或全身作用；應有適宜的硬 度，以免在包裝或貯存時變形。
[0003] 陰道栓劑多年來其製法和特性一直為研究熱點，其中雙層栓劑的的製備和特性並 未有重大改進。現有的雙層栓劑包括內外兩層栓，內外兩層含有不同藥物，可先後釋藥而達 到特定的治療目的；還包括上下兩層栓，其下半部的水溶性基質使用時可迅速釋藥，上半部 用脂溶性基質能起到緩釋作用，達到可較長時間使血液濃度保持平穩。舉例說明，包括如下 技術：
[0004] 專利申請公布號為CN102008431A的專利文件公開了一種莫西沙星雙層栓及其制 備方法，該雙層栓分為內外兩層，外層為速釋部分，速釋部分釋放速度快，迅速達到最佳血 藥；內層為緩釋部分，緩釋部分為加緩釋處理的普通釋藥部分，該結構的釋藥持續時間長。 又如專利申請公布號為CN103285002A的專利文本公開了獸用複方諾氟沙星雙層栓同樣具 有速釋和緩釋兩部分，通過先後釋放不同的藥物達到作用時間長的目的。
[0005] 綜上，現有技術未見有對多層式的分層陰道栓劑的研究，而且現有的雙層栓有如 下問題仍需要解決：1.釋藥度差且不平穩，仍舊存在"峰谷"現象；2.結構形式不靈活，未實 現定向給藥；3.製備方法通過栓模成型，使得加工複雜，特別是多層栓需要持續在栓模中 成型,生產效率低。
【發明內容】
[0006] 為了解決上述技術問題，充分發揮陰道膨脹栓劑中活性成分的療效，本發明研究 了一種長效、高效釋放的分層陰道膨脹栓及其製備方法。
[0007] 本發明具體技術方案如下：
[0008] 本發明提供一種具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，包括活性成分、基質和膨脹 載體，活性成分和基質組成含藥基質，所述含藥基質包括至少三層，所述三層含藥基質依次 包裹在膨脹載體表面，且所述三層含藥基質由膨脹載體向外依次為第一藥栓層、第二藥栓 層以及第三藥栓層，所述相鄰藥栓層的基質均不相同，且每層藥栓層的厚度為〇. 2?1mm ;
[0009] 第一藥栓層的基質為至少包括一種脂溶性基質和一種凝膠基質，比例為3?5:1 ; [0010] 第二藥栓層的基質為至少包括兩種水溶性基質，比例為1?3:1 ;
[0011] 第三藥栓層的基質為至少包括一種水溶性基質和一種脂溶性基質，比例為〇. 5? 2. 5:1 〇
[0012] 本發明所述水溶性基質選自甘油、明膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇 1500、聚氧乙烯單硬脂酸酯、泊洛沙姆、吐溫60或吐溫65等中的一中或多種；所述脂溶性基 質選自可可脂、柯克姆酯、白蠟、蟲白蠟、黃蠟、硬脂、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、 半合成山蒼子酯、半合成棕櫚油酯或硬脂酸丙二醇酯等中的一種或多種；所述凝膠基質選 自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉或海藻酸鈉等中的一種或多種。
[0013] 其中水溶性基質或脂溶性基質能夠在融化後，促進活性成分的釋放；所選擇的凝 膠基質可以促進陰道對活性成分的吸收，增加療效；並且所述凝膠基質還具有遮蓋活性成 分異味的作用；同時還具有延長藥物在陰道內滯留及延長對陰道的作用時間。
[0014] 膨脹載體遇水後使該栓劑在陰道吸水後迅速發泡，通過三層不同基質的藥栓層從 外至裡相繼剝離並釋放，由於每一層藥物的剝離和釋放時限不同且層與層之間的相互隔 離，與普通栓劑相比，其剝離更有次序，同時通過剝離快慢來控制釋放速度，把主藥分散到 陰道的每一部位和角落，該過程持續平穩；相比於普通栓劑，該栓劑可以進一步達到普通栓 劑不能發揮作用的部分，提高藥物的作用範圍，延長釋放效果。
[0015] 為了使本發明栓劑的成型以及其相繼剝離釋放的過程更加穩定，所述第一藥栓層 的基質為可可脂和羧甲基纖維素鈉的混合物；所述第二藥栓層的基質為甘油、明膠和泊洛 沙姆的混合物；所述第三藥栓層的基質為一種脂溶性基質和聚氧乙烯單硬脂酸酯。優選地， 所述一種脂溶性基質優選為半合成脂肪酸甘油酯。
[0016] 第一藥栓層的可可脂硬度適宜，利於栓劑成型，且具有一定的抗拉強度，使得在膨 脹載體膨脹時具有拉伸力促進其他藥栓層的剝離；而與羧甲基纖維素鈉的共同使用則能延 長藥物的釋放時間。第二藥栓層的甘油、明膠和泊洛沙姆配合使用具有較好的彈性，能緩慢 溶於分泌液中緩慢釋放藥物，由於其阻隔延長了第一藥栓層的釋放，大大提高栓劑的作用 時間。一種脂溶性基質和聚氧乙烯單硬脂酸酯使第三層藥栓層在陰道內能較快溶解，並緩 緩溶於體液而釋放藥物，使栓劑藥物作用迅速且持久。上述三層藥栓層基質的搭配應用，促 進陰道對活性成分的吸收，增加療效；並且通過"藥物長效分層釋放"技術，三層藥物活性成 分依次溶解進行釋放，延長藥物在陰道內滯留及延長對陰道的作用時間。
[0017] 優選的，所述藥栓層中相鄰層的包裹面積均不相同。通過不同的包裹面積來控制 該層藥物的釋放濃度，能定時定向針對不同的藥物進行有限選擇，促使藥物針對性發揮藥 效。
[0018] 作為本發明進一步的優選方案，所述藥栓層依次由內至外的包裹層面積逐漸減 小，每層藥栓層的厚度為0. 4?0. 6mm。
[0019] 本發明的基質呈半包圍式塗敷在所述膨脹載體的前端，且每一層的基質根據用量 和定向給藥特性決定該層基質的覆蓋面積和位置；栓劑整體根據"人體工程學栓劑"形狀， 設計成鴨嘴形、球形、卵形或子彈形、魚雷形、圓柱形、圓錐形或棒形等形狀。
[0020] 根據栓劑的基質釋放特性，本發明選取適宜基質製備成三層的栓劑，所述第一藥 栓層、第二藥栓層和第三藥栓層的重量比為1:1:1?3:1:0. 5。
[0021] 更進一步地，所述第三藥栓層的外部還包裹有第四藥栓層，所述第四藥栓層的基 質至少包括半合成脂肪酸甘油酯，所述第一藥栓層、第二藥栓層、第三藥栓層和第四藥栓層 的重量比例為1.5:0. 5:1:0. 4。
[0022] 優選的，所述栓劑還包括輔料，所述每枚栓劑重量為1?3g，所述栓劑的各組分的 重量份數為：活性成分1?5份，基質5?30份，輔料0. 1?10份以及膨脹載體5?30 份；
[0023] 所述膨脹載體棉條，所述棉條的尾部設有拉線。膨脹載體還可選擇其他能夠膨脹 的無菌材料，如無紡布、彈性纖維等，棉條後端連有拉線，膨脹後的藥栓，通過牽拉膨脹載體 後端拉線，吸附在膨脹載體上的被殺滅的病毒、毒素、脫落的死皮也一併拉出體外，每次換 藥就等於給陰道做一次徹底清潔，從根本上預防炎症再次復發，該膨脹栓即屬於"治療清洗 一體化劑型"。
[0024] 為了使本發明的所述第二藥栓層和第三藥栓層包括輔料，所述第二藥栓層輔料包 括重量份數為〇. 5?2份的海藻酸以及0. 5?1. 5分的辛基十二烷醇，所述第三藥栓層輔 料為重量份數為2?5份的乙二酸四乙胺、1?3份的油酸以及0. 5?1份的十二烷基硫酸 鈉。
[0025] 海藻酸和辛基十二烷醇作為吸收阻滯劑添加使第二藥栓層的釋放減緩，進一步延 長藥物停留和作用時間；而第三藥栓層的乙二酸四乙胺和油酸能使第三藥栓層的藥物能迅 速融化、軟化並溶解，進入陰道內便能立即釋放，使藥效成分見效快，此外，十二烷基硫酸鈉 能提高藥物的穩定性和延長貯存期。通過輔料的配合使用，使本發明的多層式栓劑由外至 內的溶解過程由快至慢，又轉至稍快的節奏，符合人體的一般受藥過程，能充分並有效發揮 活性成分，最大限度的延長藥物在陰道內滯留及作用時間。
[0026] 進一步優選，本發明的膨脹栓劑為分層複方氯己定鹽陰道膨脹栓，所述複方氯己 定鹽陰道膨脹栓活性成分為重量份數120份的甲硝唑、30份的醋酸氯己定以及10份的冰 片；
[0027] 所述分層複方氯己定鹽陰道膨脹栓的主要原料成分如下：
[0028] 第一藥栓層:活性成分 60 基質：可可脂 220 羧甲基纖維素鈉 65 基質：甘油 77 明膠 44 泊洛沙姆 60 輔料：海藻酸 20 辛描十二烷醇 13 第三藥栓層：活性成分 48 基質：半合成脂肪酸甘油酯98 聚氧乙烯單硬脂酸酯40 輔料：乙二酸四乙胺 65 油酸 31 十二烷基硫酸鈉 13.2 膨脹載體： 棉條 900。
[0029] 由於現有技術中複方醋酸氯己定栓劑為普通栓劑，其存在峰谷現象，血藥濃度不 穩定，為了克服此問題，本發明將複方氯己定鹽陰道膨脹栓設計成分層式栓劑，通過不同基 質控制藥物的釋放，使血液內的藥物濃度穩定。其中，第一藥栓層的可可脂利於栓劑成型， 在膨脹載體膨脹時具有拉伸力促進其他藥栓層的剝離；此外，可可脂與羧甲基纖維素鈉的 共同使用能延長藥物的釋放時間。第二藥栓層選用甘油、明膠和泊洛沙姆為基質，其阻隔延 長了第一藥栓層的釋放，與海藻酸的共同使用大大提高栓劑的作用時間。而半合成脂肪酸 甘油酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯在輔料作用下使該藥栓層在陰道內能較快溶解，並緩緩溶於 體液而釋放藥物，使栓劑藥物作用迅速且持久。
[0030] 本發明提供了分層陰道膨脹栓劑的製備方法，所述方法包括如下步驟：
[0031] (1)將各個藥栓層的基質分別置於水浴加熱熔融，在攪拌下加入對應量的活性成 分和輔料，混合均勻後得第一含藥基質、第二含藥基質以及第三含藥基質的漿料，依次製得 預期層數的含藥基質的漿料；
[0032] (2)將膨脹載體放入第一含藥基質內停留約2s後，取出，使第一含藥基質的漿料 蘸掛在膨脹載體表面，即得單層栓劑；
[0033] (3)將單層栓劑稍微冷卻後放入第二含藥基質內停留約2s進行掛槳，取出，即得 兩層栓劑；
[0034] (4)同步驟⑶的方法將兩層栓劑稍微冷卻後放入第三含藥基質內掛槳，取出，即 得三層栓劑，依次下去可製得預期層數的膨脹栓劑初型；
[0035] (5)待步驟⑷中的初型栓劑完全冷卻凝固後，刮去栓模上多餘的基質，即得分層 陰道膨脹栓劑。
[0036] 本發明所述的分層陰道膨脹栓的製備方法採用了藥栓蘸掛成形技術，該製備方法 具有加工簡單，多樣化成型以及生產效率高的優點。
[0037] 本發明所提供的分層陰道膨脹栓劑具有結構新穎、長效、高效等有益效果；由不同 基質的藥栓層從外至裡相繼剝離並釋放，把主藥分散到陰道的每一部位和角落，該過程持 續平穩；每層基質設定不同的覆蓋面積和位置可實現栓劑定向給藥的特性；而合理選擇每 層適宜的基質更進一步促進了栓劑在陰道的釋放，且含藥基質中的凝膠基質結合其讓基質 可以促進陰道對活性成分的吸收，增加療效；本發明通過應用"藥物長效分層釋放"技術制 備出栓劑，具有延長藥物在陰道內滯留及延長對陰道的作用時間，可持續釋放7?9小時， 最長達到12小時。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0038] 圖1為實施例1的分層陰道膨脹栓劑的局部剖視圖；
[0039] 圖2為實施例2的分層陰道膨脹栓劑的局部剖視圖；
[0040] 圖3為實施例3的分層陰道膨脹栓劑的局部剖視圖；
[0041] 圖4為實施例4和對照實施例的溶出度測定試驗栓劑的累積釋放百分率示意圖。
【具體實施方式】
[0042] 實施例1
[0043] 本實施例的分層陰道膨脹栓劑，包括活性成分、基質和膨脹載體1，如圖1所示，活 性成分和基質組成的藥栓層為至少三層，且依次包裹在膨脹載體1的表面，藥栓層由內至 外包括第一藥栓層10、第二藥栓層20和第三藥栓層30。本實施例的藥栓層中相鄰層的包 裹面積相同，所述相鄰藥栓層的基質均不相同，且每層藥栓層的厚度為〇. 2?1mm。
[0044] 實施例2
[0045] 圖2所示，本實施例提供了分層陰道膨脹栓劑的另一種實施方式，與實施例1的栓 劑相比，不同之處在於，本實施例的藥栓層的第一藥栓層11、第二藥栓層21以及第三藥栓 層31的包裹層面積逐漸減小，每層藥栓層的厚度為0. 4?0. 6mm。
[0046] 實施例3
[0047] 圖3所示，本實施例提供了分層陰道膨脹栓劑的又一種實施方式，與實施例1的栓 劑相比，不同之處在於，本實施例的藥栓層還包括第四藥栓層42,此外，藥栓層的第一藥栓 層12、第二藥栓層22、第三藥栓層32以及第四藥栓層42的包裹層面積均不相同。
[0048] 實施例4分層複方氯己定鹽陰道膨脹栓
[0049] 活性成分：120g的甲硝唑、30g的醋酸氯己定以及10g的冰片；
[0050]
【權利要求】
1. 一種具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，包括活性成分、基質和膨脹載體，其特徵 在於，所述活性成分和基質組成含藥基質，所述含藥基質包括至少三層，所述三層含藥基質 依次包裹在膨脹載體表面，且所述三層含藥基質由膨脹載體向外依次為第一藥栓層、第二 藥栓層以及第三藥栓層，所述相鄰藥栓層的基質均不相同，且每層藥栓層的厚度為0. 2? 1mm ； 所述第一藥栓層的基質為至少包括一種脂溶性基質和一種凝膠基質，比例為3?5:1 ; 所述第二藥栓層的基質為至少包括兩種水溶性基質，比例為1?3:1 ; 所述第三藥栓層的基質為至少包括一種水溶性基質和一種脂溶性基質，比例為〇. 5? 2. 5:1 〇
2. 如權利要求1所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述第一藥 栓層的基質為可可脂和羧甲基纖維素鈉的混合物；所述第二藥栓層的基質為甘油、明膠和 泊洛沙姆的混合物；所述第三藥栓層的基質為一種脂溶性基質和聚氧乙烯單硬脂酸酯的混 合物。
3. 如權利要求1所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述藥栓層 中相鄰層的包裹面積均不相同。
4. 如權利要求2所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述藥栓層 依次由內至外的包裹層面積逐漸減小，每層藥栓層的厚度為0. 4?0. 6_。
5. 如權利要求1所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述第一藥 栓層、第二藥栓層和第三藥栓層的重量比為1:1:1?3:1:0. 5。
6. 如權利要求1所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述第三藥 栓層的外部還包裹有第四藥栓層，所述第四藥栓層的基質至少包括半合成脂肪酸甘油酯， 所述第一藥栓層、第二藥栓層、第三藥栓層和第四藥栓層的重量比例為1.5:0. 5:1:0. 4。
7. 如權利要求1?6中任一項所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於， 所述栓劑還包括輔料，所述每枚栓劑重量為1?3g，所述栓劑的各組分的重量份數為：活性 成分1?5份，基質5?30份，輔料0. 1?10份以及膨脹載體5?30份； 所述膨脹載體棉條，所述棉條的尾部設有拉線。
8. 如權利要求7所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述第二藥 栓層和第三藥栓層包括輔料，所述第二藥栓層輔料包括重量份數為〇. 5?2份的海藻酸以 及0. 5?1. 5份的辛基十二烷醇，所述第三藥栓層輔料為重量份數為2?5份的乙二酸四 乙胺、1?3份的油酸以及0. 5?1份的十二烷基硫酸鈉。
9. 如權利要求8所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑，其特徵在於，所述膨脹栓 劑為分層複方氯己定鹽陰道膨脹栓，所述複方氯己定鹽陰道膨脹栓活性成分為重量份數 120份的甲硝唑、30份的醋酸氯己定以及10份的冰片； 所述分層複方氯己定鹽陰道膨脹栓的主要原料成分如下： 第一藥栓層：活性成分 60 基質：可可脂 220 羧甲基纖維素鈉 65 第二藥栓層：活性成分 52 基質：甘油 77 明膠 44 泊洛沙姆 60 輔料：海藻酸 20 辛柚十二烷醇 13 第三藥栓層：活性成分 48 基質：半合成脂肪酸甘油酯98 聚氧乙烯單硬脂酸酯40 輔料：乙二酸四乙胺 65 油酸 31 十二烷基硫酸鈉 13 2 膨脹載體: 棉條 900。
10. -種如權利要求1-9中任一項所述的具有高釋放度的分層陰道膨脹栓劑的製備方 法，具體包括以下步驟： (1) 將各個藥栓層的基質分別置於水浴加熱熔融，在攪拌下加入對應量的活性成分和 輔料，混合均勻後得第一含藥基質、第二含藥基質以及第三含藥基質的漿料，依次製得預期 層數的含藥基質的漿料； (2) 將膨脹載體放入第一含藥基質內停留約2s後，取出，使第一含藥基質的漿料蘸掛 在膨脹載體表面，即得單層栓劑； (3) 將單層栓劑稍微冷卻後放入第二含藥基質內停留約2s進行掛槳，取出，即得兩層 栓劑； (4) 同步驟（3)的方法將兩層栓劑稍微冷卻後放入第三含藥基質內掛槳，取出，即得三 層栓劑，依次下去可製得預期層數的膨脹栓劑初型； (5) 待步驟（4)中的初型栓劑完全冷卻凝固後，刮去栓模上多餘的基質，即得分層陰道 膨脹栓劑。
【文檔編號】A61K47/42GK104208013SQ201410421433
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月25日 優先權日:2014年8月25日
【發明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業有限公司, 邱明世