一種託伐普坦中間體的製備方法

2023-06-19 20:38:16 1

專利名稱：一種託伐普坦中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及用於治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿 激素分泌不足症候群導致的低鈉血症託伐普坦中間體的製備方法。更具體的說是託伐普坦 中間體7-氯-1-[2-甲基-4- (2-甲基苯甲醯氨基)-苯甲醯]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並 氮雜卓-5-酮的製備方法。
背景技術：
託伐普坦(Tolvaptan商品名Samsca)是由Otsuka公司開發的非肽類AVP2受體 拮抗劑。主要用於治療高容或等容性低鈉血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜 合徵。研究發現，當血漿中鈉離子濃度降低時，為了保持細胞內外的鈉離子濃度平衡，細胞 外的液體就會進入細胞內，這樣細胞就會腫脹。當腦細胞腫脹時，就會導致各種低鈉血的症 狀出現。包括頭 昏、虛弱、頭痛、噁心、意識錯亂以及意識減縮和驚厥發生。嚴重的低鈉血症 會導致昏迷和死亡。近年來報導的多項針對託伐普坦用於CHF治療的臨床隨機對照研究均提示，口服 託伐普坦能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞血電解質平衡，並能有效升高CHF患者並 發的低血鈉。另外的研究進一步發現，託伐普坦耐受性好，治療中不必限制水的攝入。因此， 託伐普坦片成為唯一獲準治療低鈉血症的口服型選擇性加壓素拮抗劑。託伐普坦的成功開 發，使醫生對患有低鈉血症病人的治療又多了一種新的選擇。託伐普坦化學名為N-[4-[(5R)_7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫苯並氮雜 卓-1-甲醯基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲醯胺。現有文獻報導的託伐普坦7-氯-1-[2-甲 基-4- (2-甲基苯甲醯氨基)_苯甲醯]_2，3，4，5-四氫1H-1-苯並氮雜卓_5_酮(見通式 (1))作為具有後葉加壓素拮抗活性藥物(託伐普坦)的關鍵中間體，其合成方法有如下的 專利文獻報導A :CN1048484報導可以由通式⑵與通式(3)合成通式(1)，籠統的列出了可以採 用混合酸酐法、活性酯法、碳化二亞胺法及其它方法獲得；但具體到該化合物採用哪種方法 製備可以得到高純度、高收率的產品文獻沒有詳細的報導。B:CN101273017 及 Biooganic and Medicinal Chemistry 14(2007)6455-6458， Biooganic and Medicinal Chemistry 14 (2000) 2493-2495 報導由 2-溴-5-(2-甲基苯甲
醯氨基)甲苯與通式(2)在一氧化碳氛圍下用醋酸鈀，三苯基磷等插羰法得到通式(1).formula see original document page 5方法A中由於以前無法得到高純度的通式(3)，所以專利所列沒有該具體化合物 的實施例，只是該類化合物通用方法的總結，具體到化合物通式(3)、通式(2)，本發明人按 文獻公開的方法做了相關研究，試驗結果證實活性酯法轉化率只有3%左右，原料成本較 高；碳化二亞胺法轉化率也只有10%左右，很難適合大規模的工業化生產，主要原因是通 式⑵上N的位阻較大，醯胺化比較困難。方法B中採用一氧化碳插入的方法，雖然方法簡單，但後處理需要柱層析才能拿 到產品，大量的柱層析，溶媒的回收處理是一個很大的問題，給工業化生產帶來了一定難度。

發明內容
本發明的目的在於，克服現有技術的缺點與不足，提供一種製備通式(1)的改良 合成方法，它可以高收率、高純度的得到通式(1)的產品，可作為工業方法加以大規模的工 業化生產。為實現上述目的，本發明提供了兩種託伐普坦中間體的製備方法其一的製備方法如下Α、將通式(3)與二氯亞碸於進行醯氯化反應，形成醯氯化溶液；其中通式(3)與二 氯亞碸的摩爾比為1 1-50;B、在脫酸劑存在的有機溶劑中，將通式(2)與醯氯化溶液進行醯胺化反應，得 到託伐普坦中間體通式(1)；其中通式(2)與脫酸劑的摩爾比一般為1 0.8-5，優選， 1 1-3. 5，更加優選 1 1-2;formula see original document page 6通式(1)本發明所述的製備方法中醯氯化反應的溫度為0-80°C，優選的溫度為35-45°C。其二 託伐普坦中問體的製備方法A、在非質子溶劑中，將通式⑶和二氯亞碸進行醯氯化反應，形成醯氯化溶液；其 中通式(3)與二氯亞碸的摩爾比為1 1.0-5.0 ；B、在脫酸劑存在的有機溶劑中，將通式(2)與醯氯化溶液進行醯胺化反應，得 到託伐普坦中間體通式(1)；其中通式(2)與脫酸劑的摩爾比為一般為1 0.8-5，優選 1 1-3. 5，更加優選1 1-2;其中醯氯化反應的溫度為0-80°C。優選醯氯化反應的溫度 為 35-45"C。本發明所述的製備方法中所採用的非質子溶劑為四氫呋喃、二氧六環、二氯甲 烷、三氯甲烷或甲苯。本發明兩種製備方法所採用的脫酸劑為吡啶、正丁胺、1，8_ 二氮雜環[5，4，0] 十一烯-7或N，N-二甲苯胺。本發明兩種製備方法所採用的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、石油醚或乙酸乙酯。本發明兩種製備方法在進行醯氯化的反應時間為3-6小時。優選的時間為 3. 5-4. 5小時，時問超過6小時有雜質生成。為了控制反應過程中過多的雜質產生，本發明 人經過多次的反覆試驗將醯氯反應的溫度提高到35-45°C，優選的溫度在40°C，反應的時 間控制在3-6小時，這樣的條件所製備的醯氯化溶液，雜質少，時間短，更適合下一步的醯 胺化反應。
具體實施例方式為了更充分的解釋本發明的實施，提供託伐普坦關鍵中間體7-氯-l-[2-甲 基-4- (2-甲基苯甲醯氨基)_苯甲醯]_2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜卓_5_酮(通式 (1))的製備方法實施實例。這些實施實例僅僅是解釋、而不是限制本發明的範圍。其中的 通式(2)化合物參考US5985869製備，通式(3)化合物參考CN101273017製備；所用溶劑有市售。實施例1將通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入IOOml四口瓶中，加入60ml四氫呋喃，攪拌，為 混濁液，加入1滴DMF，升溫至40°C開始滴加二氯亞碸3. 4g (0. 0286mol)，約10分鐘滴加完， 保持40°C，反應4小時(薄層色譜跟蹤，至原料點消失)，減壓蒸除溶劑，得棕黃色油狀物； 溶於40ml 二氯甲烷備用；在250ml反應瓶中，加入3. 9g (0. 02mol)通式(2)的化合物加入80ml 二氯甲烷攪 拌溶解，再加入2. 8g(0. 036mol)吡啶，滴加黃色油狀物的二氯甲烷溶液，控溫0°C以下，滴 加完成，25°C，攪拌反應4小時，停攪拌，將反應液倒入120ml冰水中，攪拌下加入稀鹽酸，調 PH值到2，分出有機層，水層用50ml 二氯甲烷提取，合併有機層，用IOOml水洗2次，無水硫 酸鎂乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃色固體物10. 8g，用甲醇/異丙醚精製得白色固 體 6. 65g, hplc98. 8%,收率 74. 4% 1HNMR (CDCl3) 61. 98(m，2H)，2· 30(s，3H)，2· 36(s，3H)，2· 78 (m，2Η)，3· 2-4. 5 (m, 2H)，6. 42-7. 62 (m, 10H)，9. 96 (s. 1H)，熔點 130_135°C。實施例2將通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入二氯亞碸40ml攪拌，升溫保持80°C，反應固體物 溶解，反應4小時，減壓蒸除溶劑，並用20ml甲苯減壓蒸除淨殘餘二氯亞碸，得棕黃色油狀 物；溶於40ml 二氯甲烷備用；在250ml反應瓶中，加入3.9g(0.02mol)通式(2)的化合物加入80ml 二氯甲烷攪 拌溶解，再加入2. Sg (0. 036mol)正丁胺，滴加黃色油狀物的二氯甲烷溶液，控溫0°C以下， 滴加完成，25°C，攪拌反應4小時，停攪拌，將反應液倒入120ml冰水中，攪拌下加入稀鹽酸， 調PH值到2，分出有機層，水層用50ml氯仿提取，合併有機層，用IOOml水洗2次，無水硫酸 鎂乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃色固體物9. 6g，用甲醇/異丙醚精製得白色固體 5. 8g, hplc98. 1%，收率 64. 9% 熔點 129_135°C。實施例3將通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入二氯亞碸160ml，保持室溫60°C，反應24小時， 減壓蒸除溶劑，並用20ml甲苯減壓蒸除淨殘餘二氯亞碸，得棕黃色油狀物；溶於40ml 二氯 甲烷備用；在250ml反應瓶中，加入3. 9g(0. 02mol)通式(2)的化合物加入80ml氯仿、乙酸 乙酯攪拌溶解，再加入2. 8g(0. 036mol)l，8-二氮雜環[5，4，0] i^一烯_7，滴加黃色油狀物 的二氯甲烷溶液，控溫0°C以下，滴加完成，25°C，攪拌反應6小時，停攪拌，將反應液倒入 120ml冰水中，攪拌下加入稀鹽酸，調pH值到2，分出有機層，水層用50ml乙酸乙酯提取，合 並有機層，用IOOml水洗2次，無水硫酸鎂乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃色固體物9. 4g，用甲醇/異丙醚精製得白色固體5. 6g，hplc98. 2%，收率62. 6%，熔點130_135°C。實施例4將通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入二氯亞碸300ml，保持0-10°C，反應48小時，減 壓蒸除溶劑，得棕黃色油狀物；溶於40ml石油醚備用；在250ml反應瓶中，加入3. 9g (0. 02mol)通式⑵的化合物加入80ml石油醚攪拌 溶解，再加入2. 8g(0. 036mol)吡啶，滴加黃色油狀物的石油醚溶液，控溫0°C以下，滴加完 成，25°C，攪拌反應6小時，停攪拌，將反應液倒入120ml冰水中，攪拌下加入稀鹽酸，調pH 值到2，分出有機層，水層用50ml石油醚提取，合併有機層，用IOOml水洗2次，無水硫酸鎂 乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃色固體物8. 2g，用甲醇/異丙醚精製得固體5. 2g， hplc96. 2%，收率 58. 2% 0 熔點 128_135°C。實施例6將通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入IOOml四口瓶中，加入60ml 二氧六環，升溫至 65°C攪拌，加入1滴DMF，至40°C開始滴加二氯亞碸3. 4g(0. 0286mol)，約10分鐘滴加完，保 持40 45°C，反應3至5小時(薄層色譜跟蹤，至原料點消失)，減壓蒸除溶劑，得棕黃色 油狀物；溶於40ml 二氯甲烷備用；在250ml反應瓶中，加入3. 9g(0. 02mol)通式(2)的化合物加入80ml 二氯甲烷 攪拌溶解，再加入2. 8g(0. 036mol)N, N- 二甲苯胺，滴加黃色油狀物的二氯甲烷溶液，控溫 20°C以下，滴加完成，0°C，攪拌反應5小時，停攪拌，將反應液倒入120ml冰水中，攪拌下加 入稀鹽酸，調PH值到2，分出有機層，水層用50ml 二氯甲烷提取，合併有機層，用IOOml水洗 2次，無水硫酸鎂乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃色固體物9. 5g，用甲醇/石油醚精 製得固體 5. 7g，hplc99. 1%，收率 63. 8%。熔點 130_135°C。實施例7將通式(3)12. 8g(0. 0476mol)加入250ml四口瓶中，加入120ml氯仿，控溫0 10°C攪拌，加入1滴DMF，至0°C開始滴加二氯亞碸6. 8g(0. 0572mol)，約10分鐘滴加完，保 持0-5°C，反應12小時(薄層色譜跟蹤，至原料點消失)，減壓蒸除溶劑，得棕黃色油狀物； 溶於60ml三氯甲烷備用；在250ml反應瓶中，加入7. 8g (0. 04mol)通式(2)的化合物加入IOOml三氯甲烷攪 拌溶解，再加入3. 5g(0. 048mol)正丁胺滴加黃色油狀物的三氯甲烷溶液，控溫20°C以下， 滴加完成，25°C，攪拌反應6小時，停攪拌，將反應液倒入200ml冰水中，攪拌下加入稀鹽酸， 調PH值到2，分出有機層，水層用IOOml三氯甲烷提取，合併有機層，用IOOml水洗2次，無 水硫酸鎂乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃色固體物19. 2g，用甲醇/石油醚精製得白 色固體 11. 5g，hplc98. 1%，收率 64. 3%，熔點 130_134°C。實施例8將通式(3)25. 6g(0. 0952mol)加入500ml四口瓶中，加入200ml四氫呋喃，攪拌， 為混濁液，加入1滴DMF，升溫至40°C開始滴加二氯亞碸13. 6g(0. 114mol)，約10分鐘滴加 完，保持40°C，反應3. 5小時(薄層色譜跟蹤，至原料點消失)，減壓蒸除溶劑，得棕黃色油 狀物；溶於80ml 二氯甲烷備用；在500ml反應瓶中，加入15. 6g(0. 08mol)通式(2)的化合物加入200ml 二氯甲 烷攪拌溶解，再加入14. 6g(0. 096mol)DBU(l，8-二氮雜環[5，4，0] i^一烯_7)，滴加黃色油狀物的二氯甲烷溶液，控溫10°c以下，滴加完成，15°C，攪拌反應4小時，停攪拌，將反應液倒入120ml冰水中，攪拌下加入稀鹽酸，調pH值到2，分出有機層，水層用50ml 二氯甲烷 提取，合併有機層，用IOOml水洗2次，無水硫酸鎂乾燥；過濾乾燥劑，減壓蒸乾溶劑，得黃 色固體物40. 4g，用甲醇/異丙醚精製得白色固體27. 5g，hplc97. 5%，收率76. 9%，熔點 132-134. 5 0C ο
權利要求
一種託伐普坦中間體的製備方法，其特徵在於按如下的步驟進行A、將通式(3)與二氯亞碸進行醯氯化反應，形成醯氯化溶液；其中通式(3)與二氯亞碸的摩爾比為1∶1-50；B、在脫酸劑存在的有機溶劑中，將通式(2)與醯氯化溶液進行醯胺化反應，得到託伐普坦中間體通式(1)；其中通式(2)與脫酸劑的摩爾比為1∶1-2；通式(2)通式(3)通式(1)FSA00000096915900011.tif,FSA00000096915900012.tif
2.權利要求1所述的製備方法，其中醯氯化反應的溫度為0-80°C。
3.權利要求1所述的製備方法，其中醯氯化反應的溫度為35-45°C。
4.一種託伐普坦中間體的製備方法，其特徵在於按如下的步驟進行A、在非質子溶劑中，將通式(3)和二氯亞碸進行醯氯化反應，形成醯氯化溶液；其中通 式(3)與二氯亞碸的摩爾比為1 1. 0-5. O ；B、在脫酸劑存在的有機溶劑中，將通式(2)與醯氯化溶液進行醯胺化反應，得到託伐 普坦中間體通式⑴；其中通式(2)與脫酸劑的摩爾比為1:1-2;
5.權利要求4所述的製備方法，其中醯氯化反應的溫度為0-80°C。
6.權利要求5所述的製備方法，其中醯氯化反應的溫度為35-45°C。
7.權利要求4所述的製備方法，其中的非質子溶劑為四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、 三氯甲烷或甲苯。
8.權利要求1或4所述的製備方法，其中醯氯化的反應時間為3-6小時。
9.權利要求1或4所述的製備方法，其中的脫酸劑為吡啶、正丁胺、1，8_二氮雜環[5， 4,0] i^一烯-7或N，N-二甲苯胺。
10.權利要求1或4所述的製備方法，其中的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、石油醚或乙酸乙酯。
全文摘要
本發明提供了一種託伐普坦中間體7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯氨基)-苯甲醯]2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並氮雜卓-5-酮的製備方法，它是將通式(3)和二氯亞碸反應，形成醯氯化溶液；然後在脫酸劑存在的有機溶劑中，將通式(2)與醯氯化溶液進行醯胺化反應，經過後處理得到託伐普坦中間體通式(1)。採用本發明的方法所製備的託伐普坦中間體具有成本低，雜質量少，收率高的特點，更適合大規模的工業化生產。
文檔編號C07D223/16GK101817783SQ201010169130
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月12日 優先權日2010年5月12日
發明者趙健, 陳華, 陳濤 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司