膠囊的封存組合物及其封存方法與流程

2023-06-19 22:20:36

本發明是關於一種用於封存膠囊的組合物，以及使用組合物封存膠囊的方法，特別是一種使用易揮發性溶劑以及利用毛細現象，使膠囊密封的封存方法。

背景技術：

膠囊是一種發展迅速的藥物劑型，厚度約略為0.07毫米至0.7毫米，廣泛應用到醫藥、保健食品等內服藥物，具有方便保存、劑量準確、可控制藥物釋放等優點，且可掩蓋藥物活性成分的不良氣味、維持藥物活性，因此服用者易於接受。膠囊劑型可將藥物封存在膠囊內部，由於其密封的特徵，膠囊其中的藥物可避免因與外界空氣、水分接觸而降低活性或受潮，因此保持長期穩定。

市售膠囊依外型可區分為硬膠囊和軟膠囊。硬膠囊為二件式組合，包含囊體與上蓋，但其不易完全密合。考慮上述特性，液態藥物通常使用軟膠囊包覆。軟膠囊的生產方式是包覆與裝填同時進行，為避免軟膠囊在製作過程中破裂，該製作過程需調整、加厚膠囊厚度。若膠囊外殼過厚，則有可能造成服用膠囊後不易吸收，甚至內容物無法有效釋出膠囊造成無效或不適。因此若能以更加密合方法製造硬膠囊，以取代軟膠囊過厚的缺點，消費者的醫藥及保健的目的更得到保障！

膠囊原料可為明膠（gelatin）、山梨醇（sorbital）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，縮寫作HPMC），以及非必要性添加物，如不透明食用色素、乳白劑、甘油或其它添加物，用以塑型或改變外觀顏色。

傳統膠囊製造原料為明膠（gelatin），是自動物表皮、骨、或結締組織所萃取的蛋白質或胜肽，內含膠原（collagen），在水中煮沸之後可得親水性淡黃色的蛋白質層，即為明膠。

另經常使用的膠囊原料可為羥丙基甲基纖維素，亦有簡化作羥丙甲纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，縮寫作HPMC），是一種具有黏性的聚合物，常在在口服藥物中充當賦型劑、乳化劑、增稠劑、懸浮劑或明膠的替代品。纖維素用鹼處理後，羥基去質子化生成的烷氧負離子可對環氧丙烷進行加成，生成羥丙基纖維素醚；也可以與氯甲烷縮合，生成甲基纖維素醚。兩種反應同時進行時便會產生羥丙基甲基纖維素。

另有多種膠囊原料的替代物，包括海藻的萃取物即多醣膠體為替代原料，植物性原料可避免與膠囊內含的動物性蛋白發生交聯反應，可維持膠囊囊體的強度，且因為近年美國狂牛病的流行漸起，改良軟膠囊原料逐漸受到重視。其它替代原料，如瓊脂膠、水溶性醚化澱粉衍生物、HPMC、即角叉菜膠等，也逐漸具有市佔率。

硬膠囊由上下殼組成，上殼通稱為上蓋，下殼通稱為囊體；且在填充內容物之前已事先製作以備裝填，填充內容物時先將囊體與上蓋分別放置，囊體以開口向上方式放置在特定孔模，欲填充物質經傳輸管填充入囊體，將上蓋與囊體施加適當壓力使其組合，膠囊封存程序即完成。

在使用上述方法包裝藥粉、固體顆粒藥物、藥物溶液、或副料等需用低水分含量的乾燥粉末如澱粉、乳糖、油性佐劑等，而不適合包覆水分在膠囊中，因為遇水將造成膠囊融化及破裂，且水分容易自膠囊外殼逸散。

中國專利CN1182842C揭示，由於某些藥用活性物質必須以複合載體介質的形式給藥，其中多以1, 2-丙二醇或異山梨醇二甲醚作為溶劑，用於載體介質。但1, 2-丙二醇等溶劑易從膠囊中遷移而進入膠囊外殼，造成膠囊的軟化，並且明膠與1, 2-丙二醇的混和具有高度且不必要的黏性。

美國專利US4756902A揭示，膠囊外殼的封存方法可通過將酒精水溶液塗抹在膠囊上蓋與囊體的接合處，並且加熱膠囊至大約100℃使接合處成為半溶解狀態，再於接合處覆蓋一層明膠。另，歐洲專利EP0152517B也揭示，將酒精水溶液塗抹在膠囊接合處，並且施加熱能使該處融合。但上述方法有其缺點，包括水溶液容易使膠囊殼受潮變形或是皺縮。

由於上述限制，在封裝膠囊時使用醇類（包含乙醇、丙醇、或丙二醇），仍有其缺點存在，使膠囊封存方法有待改良，並且現今膠囊封存方法易造成膠囊變形或是膠囊內藥物外洩，增加膠囊製造的瑕疵以及製造成本。且若欲使膠囊殼原料如明膠、HPMC等呈現半溶解狀態，往往需施與熱量或是以低濃度水溶液溶解，經發明人測試，若要使膠囊溶接部分適量溶解，應以微量的溶劑，精準的位置才能達到密封而不破壞膠囊殼。

技術實現要素：

為解決前述膠囊在封存過程中，由於封存溶液的特性產生膠囊變形，並且造成填充物外漏，本發明之目的提供一新穎膠囊封存組合物及其封存方法，用以改良膠囊封存方法。

為達前述之目的，本發明的膠囊的封存方法，包括以下步驟：

利用溶劑將溶質稀釋至溶質不傷害膠囊的濃度；

並利用溶劑的揮發性及毛細作用，在溶劑向空間揮發的過程逐漸增加溶液中溶質的濃度，同時藉由溶液的毛細作用將尚未揮發的溶液引導至膠囊囊體與膠囊上蓋所形成的夾角頂端；以及

直到溶劑揮發完成，溶液溶質濃度足以局部溶解膠囊接觸面，並使膠囊上蓋與膠囊囊體溶為一體。

為達前述之目的，本發明的封存組合物包括一溶質以及一易揮發性溶劑，溶質含酸性溶液或鹼性溶液，溶質可以水替代。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中溶質與易揮發性溶劑的比例為1比1至1比15。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中溶質與易揮發性溶劑的較佳比例為1比4至1比6。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中鹼性溶液是鹼金屬氧化物或鹼土金屬氧化物水溶液，鹼金屬氧化物可為氫氧化鉀或氫氧化鈉，前述溶液濃度為0.1莫耳/公升至飽和溶液。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中酸性溶液為有機酸或無機酸水溶液，有機酸可為檸檬酸或醋酸，無機酸可為鹽酸或硫酸，前述溶液濃度為0.1莫耳/公升至飽和溶液。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中易揮發性溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或丁醇。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中封存組合物可進一步包含明膠、羥丙甲纖維素、瓜爾膠、或洋菜膠，以及藥學上可接受的可塑劑、遮光劑等添加劑。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中可塑劑可選自以下所組成的群組：甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、1, 2-丙二醇、以及聚乙二醇。

進一步地，上述本發明的封存組合物，其中遮光劑可選自以下所組成的群組：焦糖、氧化鈦、以及氧化鐵。

為達前述之目的，本發明的封存膠囊的方法，包括以下步驟：

結合膠囊上蓋與膠囊囊體；

使前述的封存組合物，附著在膠囊上蓋內側與膠囊囊體外側之間一側或二側之間；

待易揮發性溶劑經毛細現象充滿在膠囊上蓋內側與膠囊囊體外側之間並且隨溶劑揮發使封存組合物溶質濃度上升，其濃度足夠將所接觸膠囊局部為一體即可密封；

膠囊為密封膠囊。

進一步地，其中以上述本發明的封存方法製成的膠囊，其填充物可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等型態的醫藥組合物或保健食品。

本發明所採用的具體技術，將通過以下的實施例及附呈圖式作進一步的說明。

【附圖說明】

圖1為本發明較佳實施方式的膠囊封存方法所使用膠囊的示意圖。

圖2為本發明較佳實施方式的膠囊封存方法所使用膠囊的另一示意圖。

圖3為本發明較佳實施方式的膠囊封存方法所使用膠囊的塗抹封存組合物的示意圖。

圖4為本發明較佳實施方式的膠囊封存方法所使用膠囊的密封示意圖。

主要組件符號說明：

1 膠囊上蓋

2 膠囊囊體

3 填充空間

4 封存組合物

5 溶合部

【具體實施方式】

本說明書中所述的所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為所屬領域具有通常技藝者可共同了解的意義。本發明以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。本發明所用的材料皆市售易於取得，下列僅為示例可取得的管道。

本發明提供一膠囊封存組合物，膠囊封存組合物包含溶質與載體，溶質可為酸性溶液或鹼性溶液，載體為易揮發性溶劑。

本發明另提供一膠囊封存方法，膠囊封存方法是塗抹前述膠囊封存組合物在膠囊上蓋與囊體接合處，待組合物因毛細能力滲入上蓋與囊體之間，溶解膠囊外殼表面，進而形成密封圈。

關於前述的方法，其使用的膠囊尺寸雖無特別限定，可將內容物量調整至約1毫克至10克的範圍即可。

關於前述的方法，毛細能力是指液體在細微空間內側，由於內聚力與附著力的差異、克服重力而上升的現象。

本發明的膠囊原料為一種即使乾燥後，仍具有可逆性凝膠（reversible gelling）性質的物質。此物質，例如由HPMC、明膠、洋菜、澱粉、藻酸、瓜爾膠（guar gum）等膠內物質所形成，是以包含有明膠或HPMC、與可塑劑者來做為膠囊的原料較佳。此外，膠囊原料可因應需要而包含有遮光劑等添加劑。

關於前述明膠，可使用由牛、豬等動物所獲取、將膠原蛋白經水解萃取出，而得之明膠。並且，作為具有前述的可逆性凝膠性質的明膠，包括鹼處理、酸處理、或化學修飾（chemical modification）明膠等。酸處理明膠為水解劑使用鹽酸或硫酸等酸者；鹼處理明膠為水解劑使用石灰等鹼類；化學修飾明膠為將明膠的胺基與琥珀酸（succinic acid）或鄰苯二甲酸（phthalic acid）等有機酸反應所得者。

關於前述可塑劑，可包含但不受限於甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇等。

關於前述遮光劑，可包含但不受限於焦糖、氧化鈦、氧化鐵等。

本發明適用膠囊填充物的型態不限定，可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等。

本發明的硬膠囊的厚度僅需可發揮膠囊的機能即可，並無特別限制，但以0.01-5毫米（mm）厚度為佳，較佳厚度為0.05-1mm。

本發明的膠囊可用在醫藥品、準醫藥品、食品、化妝品等用途，可依照填充物的組成而定。

關於前述醫藥品、準醫藥品，充填在本發明的膠囊的藥效成分若為不損及膠囊機能者即可，無特殊限定。藥品類包括但不限於以下列舉的維生素類、解熱劑、鎮痛劑、消炎劑、抗潰瘍劑、強心劑、抗凝固劑、止血劑、抗骨質再吸收劑、抑制血管新生劑、抗鬱劑、抗腫瘤劑、鎮咳止痰劑、筋遲緩劑、抗癲癇劑、抗過敏劑、心律不整治療劑、血管擴張劑、降壓利尿劑、糖尿病治療劑、抗結核劑、荷爾蒙製劑、止痛劑、抗細菌劑、抗真菌劑及抗病毒劑等，但並非限定在前述的藥理作用群，包含所有對水相對溶解性較差的藥效成分均為本發明硬膠囊的對象。宜為難溶解性的活性物質。

茲配合圖1至圖4將本發明較佳的實施例詳細說明如下。

本發明的封存方法所使用的膠囊外型如圖1所示，但不限於該外型，可達成本發明所提供的封存方法的膠囊外型均適用於本發明。

本發明的封存方法所使用的膠囊外型如圖1所示，膠囊上蓋（1）外緣直徑（b）需大於膠囊囊體（2）外緣直徑（a），並且膠囊上蓋（1）內圈一處直徑（a）與膠囊囊體（2）外緣直徑（a）相近似，膠囊囊體（2）與膠囊上蓋（1）組合後如圖2所示，膠囊上蓋（1）內緣並未與膠囊囊體（2）氣密，而膠囊囊體（2）與膠囊上蓋（1）之間存在一填充空間（3），填充空間（3）是存在一膠囊囊體（2）與膠囊上蓋（1）所形成的夾角，且填充空間（3）用於塗抹或注入封存組合物。

實施例一

本發明提供的膠囊封存組合物用於使膠囊密合，組合物包含（A）溶質以及（B）易揮發性溶劑二成分。前述溶質可為酸性溶液，如鹽酸、檸檬酸、醋酸、硫酸等，亦可為鹼性溶液，如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等等，溶質可以水替代；前述易揮發性溶劑可為醇類，包括甲醇、乙醇、丙醇（1-propanol）、異丙醇（2-propanol）、丁醇（1-butanol）等。前述組合物包含的溶質以及易揮發性溶劑比例可為1比1至1比15；前述組合物包含的溶質以及易揮發性溶劑比例較佳為1比3至1比10；前述組合物包含的溶質以及易揮發性溶劑比例較佳為1比4至1比6；另前述溶質的濃度可為1莫耳/升至飽和溶液。前述組合物可同時包含明膠或植物膠，例如羥丙甲纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）、瓜爾膠（guar gum）、或洋菜膠。

膠囊上蓋（1）與膠囊囊體（2）套合後（圖2），具有一填充空間（3），此填充空間是介於膠囊上蓋（1）與膠囊囊體（2）之間，其中可以塗抹、注入、噴灑、或其它達成相同目的之方法，使封存組合物（4）附著在膠囊上蓋（1）內側與膠囊囊體（2）外側的重迭空間（圖3），而後封存組合物（4）由於附著在膠囊，且因封存組合物（4）具有液體的毛細現象，可沿膠囊表面將附著後的封存組合物（4）載至膠囊上蓋（1）與膠囊囊體（2）接觸之處，即膠囊上蓋（1）具有直徑a的內圈與膠囊囊體（2）具有a直徑的外緣接觸的區域，使封存組合物（4）位在原填充空間（3）之處。再者，由於封存組合物（4）包含一易揮發性溶劑，此溶劑隨時間增加，由開放面揮發，揮發過程中由於溶劑量減少、溶質量不變，溶質濃度漸增；溶質濃度增加後，足以溶解所接觸的膠囊表面，在原填充空間（3）之處形成一溶合部（5）。

形成溶合部（5）之後，膠囊即可密封，且因為僅有微量溶質，即封存組合物（4）可因為毛細現象而上升至填充空間（3）頂端，同時因為封存組合物（4）僅有微量，可溶解填充空間（3）的膠囊外殼卻又不使膠囊變形，導致膠囊內藥物外漏；並且阻絕外界空氣進入，避免藥物接觸空氣而變質。

雖然本發明的實施例揭露如上所述，然並非用以限定本發明，任何熟習相關技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，舉凡依本發明申請範圍所述的形狀、構造、特徵及數量當可做些許的變更，因此本發明的專利保護範圍須視本說明書所附的權利要求範圍所界定者為準。