給用口服活性1,2,4-噁二唑進行無義突變抑制治療的方法

2023-06-20 01:27:01

專利名稱：給用口服活性1,2,4-噁二唑進行無義突變抑制治療的方法
技術領域：
本發明涉及在治療或預防與無義突變相關的疾病中使用1，2，4-噁二唑苯甲酸化合物的特定劑量和給藥方案。具體而言，本發明涉及在患有與無義突變相關的疾病的哺乳動物中使用3-[5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的特定劑量和給藥方案。
2.
背景技術：
2006 年 I 月 31 日公告的題為「 1，2，4-Oxadiazole Benzoic Acid Compounds andTheir Use For Nonsense Suppression and the Treatment of Disease (1，2，4-11 惡二唑苯甲酸化合物及其在無義抑制和疾病治療中的用途)」的美國專利號6，992，096B1 (其內容通過引用完整併入本文)中描述了新的一類1，2，4-噁二唑化合物及其在治療、預防或控制可通過對翻譯提前終止或無義介導的mRNA降解的調節而改善的疾病中的用途。一種這樣的化合物是3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。與所有的藥物一樣，對於患有囊性纖維化和杜興氏肌營養不良症等疾病的患者進行治療的正確劑量和給藥方案對實現所需的或最佳的治療效果而不帶來不良的或是不希望的作用而言是關鍵的。因此，存在對安全、有效和無毒劑量和給藥方案的需要，所述劑量和給藥方案或者能防止或減少任何不良的或不希望的作用，或者能提供最佳治療效果，或者能同時實現兩者，即，提供所需的治療 特性(therapeutic profile)。3.發明綜述本發明包括了給藥方案，其中特定劑量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物以特定的時間間隔被施用，從而調節翻譯提前終止或無義介導的mRNA降解，或改善與之相關的一種或多種症狀，而同時減少或避免不良的或不希望的作用。本發明進一步包括了 3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的特定劑量和單位劑型。在一個實施方案中，本發明涉及在24小時的期間內一次、兩次或三次向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法。本發明還涉及在24小時的期間內一次、兩次或三次向有此需要的患者施用包含有效量的3-[5-(2-氟-苯基)_[I，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的藥物組合物的方法。在24小時期間內每次施用的劑量可以相同或不同。在一個實施方案中，當在24小時期間內施用三次時,前兩次施用的劑量相同，而第三次劑量是第一次劑量的兩倍。在另一實施方案中，所有三次劑量相同。
在另一實施方案中，本發明涉及治療、預防或控制可通過對翻譯提前終止或無義介導的mRNA降解的調節而改善的疾病的方法，所述方法包括在24小時的期間內一次、兩次或三次向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。優選地，該施用可以每天三次連續施用，或者伴有數天、數周或數年的停用期。本發明還涉及治療、預防或控制可通過對翻譯提前終止或無義介導的mRNA衰變的調節而改善的疾病的方法，所述方法包括在24小時的期間內一次、兩次或三次向有此需要的患者施用包含有效量的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的藥物組合物。優選地，該施用每天三次連續施用，或者伴有數天、數周或數年的停用期。在一個實施方案中，本發明涉及治療、預防或減少咳嗽的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一個實施方案中，本發明涉及增加肌肉中抗肌萎縮蛋白表達的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一個實施方案中，本發明涉及3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的施用方法，其中該活性劑在24小時的期間內被一次、兩次或三次施用至有此需要的患者，其中每次施用優選間隔約4-14小時。在具體實施方案中，活性劑的劑量從第一次劑量至第三次劑量逐步上升。在另一實施方案中，本發明涉及連續療法，其中在特定時間期間內(例如，5、
7、10、14、20、24、28、60或 120天或更長時間)向有此需要的患者施用3_[5_(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，本發明涉及以0.lmg/kg至500mg/kg、lmg/kg至250mg/kg、lmg/kg 至 150mg/kg、lmg/kg 至 100mg/kg、lmg/kg 至 50mg/kg、lmg/kg 至 25mg/kg、lmg/kg 至lOmg/kg或2mg/kg至lOmg/kg的單次或分次(例如，每天三次)劑量向有此需要的患者施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，以約4mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kg、約14mg/kg或約20mg/kg的劑量施用3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，在24小時的期間內一次、兩次或三次施用前述實施方案中所述的任意劑量的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，本發明涉及包含約35mg至約1400mg、約125mg至約lOOOmg、約 250mg 至約 lOOOmg、或約 500mg 至約 IOOOmg 的 3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]卩惡二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑量制型。在另一實施方案中，本發明涉及包含35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、IOOOmg 或 1400mg 的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑量製劑。在優選的實施方案中，本發明涉及包含125mg、250mg或IOOOmg的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑量劑型。在另一實施方案中，本發明涉及在至少約1、1.5、2、2.5、3、3.5、
4、4.5、5、6、8、12或24小時或者更長的時間內保持3- [5- (2-氟-苯基)-[I，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物在患者體內的血漿濃度大於約0.1 μ g/mL、0.5 μ g/mL、I μ g/mL、2 μ g/mL、約 5 μ g/mL、約 10 μ g/mL、約 20 μ g/mL、約 25 μ g/mL、約 40 μ g/mL、約 50 μ g/mL、100 μ g/mL、200 μ g/mL、300 μ g/mL、400 μ g/mL、或 500 μ g/mL的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。4.發明詳述
4.

圖1提供了來自38位II期杜興氏肌營養不良症研究患者中的37位的血漿3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的濃度-時間曲線和PK參數，所述研究的劑量水平為 4-、4_ 和 8-mg/kg ; 10-、10-和 20-mg/kg ;以及 20_、20_ 和 40-mg/kg。來自一位患者的數據由於數據不充分被排除。圖2提供了通過向個體施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸，在24小時中對平均咳嗽頻率的作用。該數據顯示了 3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的施用提供了對平均咳嗽頻率的初始改善，隨後出現暫時的平均咳嗽頻率的上升，然後是對平均咳嗽頻率的總體改善。4.2 定義本文所用的「翻譯提前終止」指將胺基酸對應的密碼子改變為終止密碼子的突變所造成的結果。本文所用的「無義介導的mRNA降解」指介導包含翻譯提前終止密碼子的mRNA降解的任意機制。在具體實施方案中，該無義介導的mRNA降解源於DNA的無義突變。本文所用的「提前終止密碼子」指在應當存在胺基酸對應的密碼子處出現了終止密碼子。本文所用的「無義突變」指將胺基酸對應的密碼子改變為終止密碼子的點突變。在具體實施方案中，該無義突變為發生在DNA中並隨後轉錄成mRNA的突變。本文所用的「無義抑制」指對翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解的抑制或阻抑。在具體實施方案中，該mRNA降解源於DNA的無義突變。本文所用的「對翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解的調節」指通過改變無義抑制水平對基因表達的調節。例如，如果希望提高由具有提前終止密碼子的基因編碼的缺陷蛋白的生成，即，允許疾病基因的提前終止密碼子的通讀從而可以翻譯該基因，則翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解的調節需要上調無義抑制。 本文所用的術語「不良作用」或「副作用」包括但不限於，反胃、嘔吐、腹瀉、頭痛、血清丙氨酸轉氨酶(ALT)升高、血清天冬氨酸轉氨酶(AST)升高、頭暈、血清肌酸激酶(CK)升高、腹部疼痛、腹部脹氣、眼部疼痛、眼腫脹、眼灼痛、乳頭敏感、乳房壓痛、肌肉與骨骼性胸痛、皮疹、癢、下顎淋巴結疼痛、血清乳酸脫氫酶(LDH)升高、血清醛縮酶升高和血清甘油三酯升高。
本文所用的術語「活性劑」、「藥物」和「藥物物質」指3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本文所用的術語「劑量」指一次施用的活性劑的量。本文所用的術語「單位劑型」包括片劑；囊片；膠囊(如軟彈性明膠膠囊)；袋劑；扁囊劑(cachet);錠劑；糖錠；分散劑；粉末；溶液；凝膠；適於向患者進行口服或黏膜施用的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水性或非水性液體懸浮劑)、乳劑(例如，水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；以及可以被重配以生成適於口服或腸胃外施用至患者的液體劑型的無菌固體(例如，結晶或無定型固體)。單位劑型不一定要作為單一劑量施用。本文所用的術語「給藥方案」和「劑量」指每個時間單元給用的活性劑的數量以及施用的持續時間。本文所用的術語「患者」指動物(例如，牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鶴鵓、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等)，優選例如非靈長動物和靈長動物(例如，猴和人)的哺乳動物，最優選人。在某些實施方案中，患者為胎兒、胚胎、嬰兒、兒童、青少年或成人。在一個實施方案中，通過預篩選已確定該患者具有無義突變。在另一實施方案中，通過預篩選確定該患者具有何種無義突變(即，UAA、UGA或UAG)。本文所用的「有效量」指足以在疾病的治療或控制中提供治療效益或者足以延緩或最小化與該疾病相關的症狀的3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的量。在一個實施方案中，術語「有效量」指足以在特定時間期限內實現所需血漿水平的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的量。本文特別描述了優選的有效量。本文所用的術語「控制」指患者由於施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物而獲得的有益效果，該效果未導致疾病的治癒。 本文所用的術語「預防」指由於施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物而造成的對患者體內疾病或其症狀的發作、復發、擴散或惡化的預防。由於與無義突變相關的疾病可能是遺傳性的，因此可對患者進行存在無義突變的篩選。當通過篩選確定患者具有無義突變時，可向患者施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物以防止疾病或其症狀的發作、復發、擴散或惡化。本文所用的術語「治療」指對疾病或與該疾病相關的症狀的消除或緩解。在某些實施方案中，該術語指由於向患有該種疾病的患者施用3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物而使該疾病的擴散或惡化的最小化。本文所用的術語「藥學可接受的鹽」指由藥學可接受的無毒的酸或鹼(包括無機酸和鹼以及有機酸和鹼)製備的鹽。對於3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸適用的藥學可接受的鹼加成鹽包括但不限於，由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅製備的金屬鹽；或由賴氨酸、N, N』 - 二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。適用的無毒性酸包括但不限於，無機和有機酸，例如醋酸、褐藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、穀氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、以及對甲苯磺酸。具體的無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具體鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。鹽的其它例子是本領域公知的。例如，參見，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing, EastonPA (1990)。本文所用的術語「水合物」指3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽，其進一步包括通過非共價分子間力結合的化學計量量或非化學計量量的水。本文所用的術語「溶劑化物」指3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽，其進一步包括通過非共價分子間力結合的化學計量量或非化學計量量的溶劑。4.3與翻譯提前終止相關的疾病本發明包括了治療、預防或控制患者體內可通過抑制翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解而改善的疾病或紊亂的方法，所述方法包括根據本文所述的劑量和/或給藥方案向有此需要的患者施用有效量的口服生物可用的化合物(即，3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物)。在一個實施方案中，本發明包括了對與呈現翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解的基因相關的任意疾病 的治療、預防或控制。在一個實施方案中，該疾病部分源於由提前終止密碼子導致的基因表達的缺乏。呈現翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解的基因以及與翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解相關的疾病的具體例子可參見2002年 6 月 21 日提交的題為 「Methods For Identifying Small Molecules That ModulatePremature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay (調節番羽譯提前終止和無義介導的mRNA降解的小分子的鑑定方法)」的美國專利申請號60/390，747，其內容通過引用全文併入本文。在具體實施方案中，本文提供的方法、組合物、劑量、單位劑型和給藥方案可用於治療、預防或控制患有或易感染或易患有與基因無義突變相關的疾病(例如本文所述的疾病)的胚胎或胎兒中與基因無義突變相關的疾病。根據該實施方案，向懷孕婦女施用有效量的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其通過胎盤傳遞至胚胎或胎兒。在具體實施方案中，有效量的3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物被口服施用至懷孕婦女。可通過抑制翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解而改善或與之相關的疾病或紊亂包括但不限於:遺傳疾病、癌症、自身免疫疾病、血液疾病、膠原病、糖尿病、神經退行性疾病、增生性疾病、心血管疾病、肺病、炎症疾病或中樞神經系統疾病。在本發明的方法的範圍內的具體遺傳疾病包括但不限於，多發性內分泌瘤(1、2和3型)、澱粉樣變性病、粘多糖代謝病(I和III型)、先天性腎上腺發育不良、腺瘤性多發性息肉病、Von Hippel Landau(VHL)病、Menkes症候群、甲型血友病、乙型血友病、膠原蛋白VII型、Alagille症候群、Townes-Brocks症候群、杆狀腫瘤、大皰型表皮鬆解症、Hurler』 s症候群、Coffin-Lowry症候群、虹膜缺失、腓骨肌萎縮症、肌小管肌病、X-連鎖的肌小管肌病、X-連鎖的軟骨發育不良、X-連鎖的血中丙球蛋白貧乏、多囊性腎病、脊髓性肌萎縮、家族性多發性腺癌、丙酮酸脫氫酶缺乏症、苯丙酮尿症、I型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、阿爾茨海默病、Tay Sachs病、Rett症候群、Hermansky-Pudlak症候群、外胚層發育不良/皮膚脆性症候群、Ler1-Weill軟骨骨生成障礙、軟骨病、低磷酸血性佝僂病、腦白質腎上腺萎縮症、迴旋形萎縮、動脈硬化症、感覺神經性耳聾、張力障礙、Dent病、急性間歇性血紫質病、Cowden病、Herlitz大皰型表皮鬆解症、Wilson病、Treacher-Collins症候群、丙酮酸激酶缺乏症、巨人症、侏儒症、甲狀腺機能減退、甲狀腺功能亢進、老化、肥胖、帕金森病、C型Niemann Pick病、囊性纖維化、肌營養不良、心臟病、腎結石、共濟失調毛細管擴張、家族性高膽甾醇血症、色素性視網膜炎、溶酶體沉積病、結節性硬化、杜興氏肌營養不良症、以及馬凡症候群。在另一實施方案中，遺傳疾病為自身免疫疾病。在優選的實施方案中，該自身免疫疾病為風溼性關節炎或移植物抗宿主病。在另一實施方案中，遺傳疾病為血液疾病。在優選的實施方案中，該血液疾病為甲型血友病、Von Willebrand病(3型)、共濟失調毛細管擴張、β-地中海貧血或腎結石。在另一實施方案中，遺傳疾病為膠原病。在一個實施方案中，該膠原病為成骨不全或肝硬化。在另一實施方案中，遺傳疾病為糖尿病。在另一實施方案中，遺傳疾病為炎症疾病。在優選的實施方案中，該炎症疾病為關節炎。在另一實施方案中，遺傳疾病為中樞神經系統疾病。在一個實施方案中，該中樞神經系統疾病為神經退行性疾病。在優選的實施方案中，該中樞神經系統疾病為多發性硬化症、肌營養不良、杜興氏肌營養不良症、阿爾茨海默病、Tay Sachs病、晚發嬰兒型神經元蠟樣脂褐質沉著病(LINCL)或帕金森病。在另一實施方案中，遺傳疾病為癌症。在優選的實施方案中，該癌症為頭頸部、眼部、皮膚、口腔、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、乙狀結腸、直腸、胃、前列腺、乳腺、卵巢、腎、肝、胰、腦、腸、心臟或腎上腺的癌症。該癌症可以是原發或轉移癌症。癌症包括實體腫瘤、血液癌症和其它腫瘤。在另一優選的實施方案中，癌症與腫瘤抑制基因相關(例如，參見Garinis等人，2002, Hum Gen 111:115-117 ；Meyers 等人，1998, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，95:15587-15591 ;Kung 等人，2000，Nature Medicine6 (12): 1335-1340。這樣的腫瘤抑制基因包括但不限於，APC、ATM、BRACl、BRAC2、MSHl、pTEN、Rb、CDKN2、NF1、NF2、WTl 以及 p53。 在特別優選的實施方案中，腫瘤抑制基因為p53基因。已經識別了 p53基因中的無義突變，且這些無義突變與癌症相關聯。已經識別了 P53基因中的多個無義突變(例如，參見 Masuda 等人，2000，Tokai J Exp Clin Med.25 ⑵:69-77 ；0h 等人，2000，Mol CellslO (3):275-80 ;Li 等人，2000，Lab Invest.80 (4): 493-9 ;Yang 等人，1999，Zhonghua Zhong Liu Za Zhi21(2):114-8 ;Finkelstein 等人，1998，MolDiagn.3(1):37-41 ；Kajiyama 等人，1998，DisEsophagus.11 (4):279-83;Kawamura 等A, 1999, Leuk Res.23 (2): 115-26 ;Radig 等人，1998，Hum Pathol.29(11): 1310-6 ；Schuyer 等人，1998, Int J Cancer76(3):299-303 ;Wang-Gohrke 等人，1998, OncolR印.5(1):65-8 ;Fulop 等人，1998，J Reprod Med.43 (2): 119-27 ;Ninomiya 等人，1997，JDermatol Sc1.14(3):173-8 ；Hsieh 等人，1996，Cancer Lett.100(1-2):107-13 ；Rall 等人，1996, Pancreas.12(I):10-7 ；Fukutomi 等人，1995, Nippon Rinsh0.53(11):2764-8 ；Frebourg 等人，1995, Am J Hum Genet.56(3):608-15 ；Dove 等人，1995, CancerSurv.25:335-55 ；Adamson 等人，1995, Br J Haematol.89(1):61-6 ；Grayson 等人，1994，Am J Pediatr HematoI Oncol.16(4):341-7 ；Lepelley 等人，1994，Leukemia.8 (8): 1342-9 ;McIntyre 等人，1994, J Clin Oncol.12 (5): 925-30 ;Horio 等人，1994, Oncogene.9 (4): 1231-5 ；Nakamura 等人，1992, Jpn J Cancer Res.83 (12): 1293-8 ；Davidoff 等人，1992, Oncogene.7 (I): 127-33 ;和 Ishioka等人，1991,Biochem Biophys ResCommun.177(3):901-6 ;其披露的內容通過引用全文併入本文)。在其它實施方案中，可通過向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物而被治療、預防或控制的疾病包括但不限於，實體腫瘤、肉瘤、癌、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、Wilm腫瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質瘤、星形膠質細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、Kaposi肉瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、血源性腫瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞B-細胞白血病、急性淋巴細胞T-細胞白血病、急性髓細胞白血病、急性早幼粒細胞白血病、急性單核細胞白血病、急性紅白血病、急性成巨核細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、急性未分化型白血病、慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、或多發性骨髓瘤。例如，參見 Harrison’s Principles of Internal Medicine, EugeneBraunwald 等人編，第 491-762 頁(第 15 版，2001)。

在一個實施方案中，本發明涉及治療、預防或減少咳嗽的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，該患者患有囊性纖維化。在另一實施方案中，咳嗽為慢性咳嗽。在另一實施方案中，以本文所述的劑型或參照本文提供的給藥方案施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一實施方案中，本發明涉及增加肌肉中抗肌萎縮蛋白表達的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，本發明涉及增加肌肉細胞中抗肌萎縮蛋白表達的方法，其包括將該肌肉細胞與有效量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物相接觸。在一實施方案中，該肌肉細胞在體外接觸。在具體實施方案中，該患者患有杜興氏肌營養不良症。在另一實施方案中，以本文所述的劑型或參照本文提供的給藥方案施用3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。4.4劑量和給藥方案不希望受限於理論，本發明部分包括3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的特定劑量和給藥方案，其優化了對翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解的抑制。在優選的實施方案中，該無義介導的mRNA降解源於DNA的無義突變。本發明的新型方法包括治療、預防和控制可通過抑制翻譯提前終止和/或無義介導的mRNA降解而得以治療或預防的疾病，同時減少或避免不良或不希望的作用(例如，毒性或副作用)。本文所述的劑量和給藥方案的優選施用途徑為口服(即，攝入超過活性劑飽和濃度的溶液、膠體溶液或具有附加活性劑的溶液)。本文所述的劑量和給藥方案由於能夠實現和維持活性劑的期望血漿濃度而被認為是有用的。不希望受限於理論，認為在例如24小時或更長的時間期間內實現和維持活性劑(例如，描述於4.4節的活性劑)的相對恆定血漿濃度會對患者產生有益的治療效果。本文所述的劑量和給藥方案可用於實現和維持活性劑的治療血漿濃度。在一實施方案中，本發明涉及施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，其中該活性劑在12或24小時的期間內向有此需要的患者施用一次。在另一實施方案中，本發明涉及施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的施用方法，其中該活性劑在12或24小時的期間內向有此需要的患者施用兩次，其中每次施用優選間隔約4-14小時，在一實施方案中間隔12小時。在這些實施方案中，活性劑可在例如就餐時(例如早餐和晚餐)施用。在另一實施方 案中，本發明涉及施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，其中該活性劑在12或24小時的期間內向有此需要的患者施用三次，其中每次施用優選間隔約4-14小時。在具體實施方案中，活性劑在早晨施用一次，下午施用一次和晚上施用一次。劑量之間的優選間隔包括 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13 和 14 小時。在一實施方案中，活性劑的劑量在24小時的期間內逐步升高。在另一實施方案中，施用的第二劑量升高(例如，兩倍)。在另一實施方案中，所施用的第一和第二劑量保持恆定，而施用的第三劑量升高(例如，兩倍)。在具體實施方案中，參照公式1X、1X、2X在24小時期間內施用三個劑量，其中X為特定起始劑量(例如，4mg/kg、7mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg或50mg/kg)。在另一實施方案中，活性劑在患者進食(即，之前或之後)約10、15、30、45或60分鐘內被施用。在一實施方案中，有效量的活性劑被撒在食物上或混合於食物中。在另一實施方案中，活性劑不隨食物施用。特別優選的給藥方案為:以大約6-、6_和12-小時的間隔(例如，早餐後的 7:00AM、午餐後的 1:00PM以及晚餐後的 7:00PM)在就餐後30分鐘內向患者施用該活性劑。在另一實施方案中，本發明涉及以0.lmg/kg至500mg/kg、lmg/kg至250mg/kg、lmg/kg 至 150mg/kg、lmg/kg 至 100mg/kg、lmg/kg 至 50mg/kg、lmg/kg 至 25mg/kg、lmg/kg至lOmg/kg或2mg/kg至lOmg/kg的單次或分次(例如，在24小時期間內三次)劑量向有此需要的患者施用3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，以約2-6mg/kg、約5-9mg/kg、約6_10mg/kg、約 8-12mg/kg、約 12-16mg/kg 或約 18_22mg/kg 的劑量施用 3-[5_(2_ 氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，以約 4mg/kg、約 7mg/kg、約 8mg/kg、約 10mg/kg、約 14mg/kg、約 20mg/kg、約 25mg/kg、約 30mg/kg、約 35mg/kg、約 40mg/kg 或約 50mg/kg 的劑量施用 3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]卩惡二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，在24小時的期間內三次施用前述實施方案中所述的任意劑量的3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受 的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，本發明涉及連續療法，其中在特定的時間段內(例如，5、7、
10、14、20、24、28、60或120天或更長時間)向有此需要的患者每日施用3-[5_(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一個實施方案中，活性劑在每24小時的期間內連續施用三次。在另一實施方案中，每天、每周、每月或每年連續施用活性劑。在具體實施方案中，數天、數周、數月或數年中以約4mg/kg、約4mg/kg和約8mg/kg的劑量每24小時期間內連續施用三次活性劑。在具體實施方案中，數天、數周、數月或數年中以約7mg/kg、約7mg/kg和約14mg/kg的劑量每24小時期間內連續施用三次活性劑。在具體實施方案中，數天、數周、數月或數年中以約10mg/kg、約10mg/kg和約20mg/kg的劑量每24小時期間內連續施用三次活性劑。在具體實施方案中，數天、數周、數月或數年中以約30mg/kg、約30mg/kg和約60mg/kg的劑量每24小時期間內連續施用三次活性劑。在具體實施方案中，數天、數周、數月或數年中以約10mg/kg、約10mg/kg和約20mg/kg的劑量每24小時期間內連續施用三次活性劑。在具體的實施方案中，數天、數周、數月或數年中以約40mg/kg、約40mg/kg和約80mg/kg的劑量每24小時期間內連續施用三次活性劑。在施用活性劑的每24小時期間內，優選以大約6-、6和12-小時的間隔(例如，早餐後的 7:00AM、午餐後的 1:00PM以及晚餐後的 7:00ΡΜ)施用三次。在囊性纖維化和杜興氏肌營養不良症的治療、預防或控制中優選使用連續療法。一個療程的治療期間可持續一周、兩周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、一年、兩年、三年、四年、五年或更長。該治療期間可被持續一天、一周、兩周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、^ 周、十二周、十三周、十四周、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、i^一個月、一年、兩年、三年、四年、五年或更長的停用期所中斷。本領域的技術人員(例如醫師)可作出此類判斷。在具體實施方案中，連續治療14天，然後停止治療14天，然後再連續治療14天。在一個實施方案中，在第二個14天治療中給用的劑量大於第一個14天治療中給用的量。作為非限制性例子，持續14天在24小時期間內向有此需要的患者施用三個劑量(例如，4mg/kg、4mg/kg 和 8mg/kg)的 3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]卩惡二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，然後為14天的無治療期，然後在另外的連續14天中於24小時期間內向有此需要的患者施用三個劑量(例如，10mg/kg、10mg/kg和20mg/kg)的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，治療持續28天。連續治療可被一天或更多天、數月、數周或數年所中斷。連續治療後還可跟隨持續一天或更多天、數月、數周或數年的停用期，在停用期後重新開始連續治療。在某些實施方案中，根據本文所述的劑量或給藥方案，將3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物與第二活性劑聯合施用(例如，同時或先後)。在具體實施方案中，根據本文所述的劑量或給藥方案將3-[5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物與氨基糖苷、皮質類固醇、胰腺酶、抗生素、胰島素、降血糖劑、ω-3脂肪酸、化療劑或酶替代療法聯合施用。第二活性劑的施用可以是局部施用、腸內施用(例如，口服、十二指腸、直腸)、腸胃外施用(例如，靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、皮內或腹膜內)或鞘內施用。在某些實施方案中，根據本文所述的劑量或給藥方案，將3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物與放射療法聯合施用。可以理解向有此需要的患者施用的活性劑的量是根據或可以根據所涉及患者的實際體重或所涉及患者群(例如，白人男性、白人女性、非裔美國男性、非裔美國女性、亞裔男性或亞裔女性，包括成年人和兒童)的平均體重計算。4.5血漿濃度在一實施方案中，本發明涉及在至少約2,2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12或24小時或者更長的時間內將3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物在患者體內的血漿濃度維持在大於:約0.1 μ g/mL、約0.5 μ g/mL、約 2 μ g/mL、約 5 μ g/mL、約 10 μ g/mL、約 20 μ g/mL、約 25 μ g/mL、約 40 μ g/mL、約 50 μ g/mL、約 100 μ g/mL、約 150 μ g/mL、約 200 μ g/mL、約 250 μ g/mL 或約 500 μ g/mL 的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可 接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，該施用為口服。血漿中的3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的水平可通過例如高效液相色譜(HPLC)進行測定。在另一實施方案中，本發明涉及在至少約2,2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12或24小時或更長的時間內將3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物在患者體內的血漿濃度維持在約0.1 μ g/mL至約500 μ g/mL或約2 μ g/mL至約10 μ g/mL的方法，所述方法包括向有此需要的患者每天一次、兩次或三次以相同或遞增的劑量(例如，本文所述的1X、1X、2X)施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，該施用為口服。在具體實施方案中，通過向有此需要的患者每天一次、兩次或三次施用3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，在至少約2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12或24小時或更長的時間內將該活性劑在患者體內的血漿濃度維持在約2 μ g/mL以上。在另一實施方案中，通過向有此需要的患者每天一次、兩次或三次施用3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，在至少約2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12或24小時或更長的時間內將該活性劑在患者體內的血漿濃度維持在約2 μ g/mL至約10 μ g/mL之間。在具體實施方案中，通過向有此需要的患者每天一次、兩次或三次施用3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，在至少約2、2.5、3、3.5、
4、4.5、5、6、8、12或24小時或更長的時間內將該活性劑在患者體內的血漿濃度維持在約10 μ g/mL以上。在具體實施方案中，該施用為口服。在具體實施方案中，本文提供了在患者體內使3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]_苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的Cmax達到I μ g/mL至1000 μ g/mL、I μ g/mL 至 750 μ g/mL、I μ g/mL 至 500 μ g/mL、I μ g/mL 至 400 μ g/mL、I μ g/mL至 300 μ g/mL、I μ g/mL 至 250 μ g/mL、I μ g/mL 至 200 μ g/mL、I μ g/mL 至 150 μ g/mL、I μ g/mL 至 100 μ g/mL、I μ g/mL 至 50 μ g/mL、I μ g/mL 至 40 μ g/mL、I μ g/mL 至 30 μ g/mL、I μ g/mL至20μ g/mL、I μ g/mL至10 μ g/mL或10 μ g/mL至30 μ g/mL的方法，所述方法包括向有此需要的患者每天一次、兩次或三次施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在具體實施方案中，本文提供了在患者體內使3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的AUCch24達到50 μ g.小時 /mL 至 1000 μ g.小時 /mL、50 μ g.小時 /mL 至 750 μ g.小時 /mL、50 μ g.小時 /mL 至500 μ g.小時 /mL、50 μ g.小時 /mL 至 400 μ g.小時 /mL、50 μ g.小時 /mL 至 300 μ g.小時/mL、50 μ g.小時 /mL 至 250 μ g.小時 /mL、50 μ g.小時 /mL 至 200 μ g.小時 /mL、50 μ g.小時/mL至150 μ g.小時/mL或50 μ g.小時/mL至100 μ g.小時/mL的方法,所述方法包括向有此需要的患者每天一次、兩次或三次施用有效量的3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實施方案中，本發明涉及向有此需要的患者施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法提供了 3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的體內血漿分布，其自然對數轉換率的90%置信區間(Cl)在至少一種如下生物利用度參數的80%至125%、90%至115%或95%至110%範圍內:(a)在施用的第I天，平均AUCch24為87 μ g.小時/mL，或在施用的第28天，平均AUCch24 為 91 μ g.小時 /mL ;(b)在施用的第I天，平均Cniax為10 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniax Sllyg/mL ;以及(c)在施用的第I天，平均Cniin為0.5 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniin為0.6 μ g/mL。在另一實施方案中，本發明涉及向有此需要的患者施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法提供了 3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的體內血漿分布，其自然對數轉換率的90%置信區間(Cl)在至少一種如下生物利用度參數的80%至125%、90%至115%或95%至110%範圍內:(a)在施用的第I天，平均AUCch24為291 μ g.小時/mL，或在施用的第28天，平均AUCch24 為 235 μ g.小時 /mL ；
(b)在施用的第I天，平均Cmax為27 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cmax為22 μ g/mL ;以及(c)在施用的第I天，平均Cniin為3.8 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniin為
3.4 μ g/mL ο在另一實施方案中，本發明向有此需要的患者涉及施用3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法提供了 3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的體內血漿分布，其自然對數轉換率的90%置信區間(Cl)在至少一種如下生物利用度參數的80%至125%、90%至115%或95%至110%範圍內:(a)在施用的第I天，平均AUCch24為866 μ g.小時/mL，或在施用的第28天，平均AUCch24 為 490 μ g.小時 /mL ； (b)在施用的第I天，平均Cniax為76 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniax為46 μ g/mL ;以及(c)在施用的第I天，平均Cniin為9.6μ g/mL，或在施用的第28天，平均Cniin為
6.7 μ g/mLο4.6患者群可使用本發明的方法和組合物的具體患者群包括患有或易患有(例如，由於環境或遺傳因素)與無義突變相關的疾病(例如本文所述的疾病)的成人和兒童。在一實施方案中 ，已經通過預篩選確定該患者或該患者的親屬具有無義突變(即，UAA、UGA 或 UAG)。4.7藥物組合物和單位劑型本發明還包括了包含3- [5- (2-氟-苯基)-[I，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的藥物組合物和單一單位劑型。本發明的單個劑型可適於口服、黏膜(包括舌下、口腔、直腸、鼻部、或陰道)或腸胃外(包括皮下、肌肉內、彈丸注射、動脈內或靜脈內)施用。優選的藥物組合物和單一單位劑型適於口服施用。在一實施方案中，該藥物組合物為固體口服劑型。在一實施方案中，該藥物組合物為液體口服劑型。在具體實施方案中，本發明提供了劑量，單位劑型和藥物組合物，其中3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物為口服生物可利用的。口服施用的優勢可包括便於施用、對給藥方案更高的患者適應性、臨床功效、併發症更少、住院期更短以及總體的成本節省。在另一實施方案中，本發明涉及包含約35mg至約1400mg、約125mg至約lOOOmg、約 250mg 至約 lOOOmg、或約 500mg 至約 IOOOmg 的 3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]卩惡二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑型。在一實施方案中，該單位劑型在瓶中包含3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及適於懸浮於藥學可接受的溶劑(例如，水、牛奶、碳酸飲料、果汁、蘋果醬、嬰兒食品或嬰兒配方)中的一種或多種載體或賦形劑。在另一實施方案中，本發明涉及包含35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、IOOOmg 或 1400mg 的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑型。優選的單位劑型包含約125mg、約250mg或約IOOOmg的3-[5_(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一實施方案中，單位劑型在瓶中包含3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及適於懸浮於藥學可接受的溶劑(例如，水、牛奶、碳酸飲料、果汁、蘋果醬、嬰兒食品或嬰兒配方)中的一種或多種載體或賦形劑。優選的單位劑型為粉末和袋劑。在一實施方案中，本發明涉及包含250mg、500mg、750mg或約IOOOmg的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體劑型，在分別以4mg/kg、4mg/kg和8mg/kg的三個日劑量向有此需要的患者施用時，所述劑型提供了 3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的體內血漿分布，其自然對數轉換率的90%置信區間(Cl)在至少一種如下生物利用度參數的80%至125%、90%至115%或95%至110%範圍內:(a)在施用的第I天，平均AUCch24為87 μ g.小時/mL，或在施用的第28天，平均AUCch24 為 91 μ g.小時 /mL ;(b)在施用的第I天，平均Cniax為10 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniax Sllyg/mL ;以及(c)在施用的第I天，平均Cniin為0.5μ g/mL，或在施用的第28天，平均Cniin為0.6 μ g/mL。在一實施方案中，本發明涉及包含250mg、500mg、750mg或約IOOOmg的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體劑型，在分別以10mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的三個日劑量向有此需要的患者施用時，所述劑型提供了 3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水 合物的體內血漿分布，其自然對數轉換率的90%置信區間(Cl)在至少一種如下生物利用度參數的80%至125%、90%至115%或95%至110%範圍內:(a)在施用的第I天，平均AUCch24為291 μ g.小時/mL，或在施用的第28天，平均AUCch24 為 235 μ g.小時 /mL ；(b)在施用的第I天，平均Cniax為27 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniax為22 μ g/mL ;以及(c)在施用的第I天，平均Cniin為3.8μ g/mL，或在施用的第28天，平均Cniin為
3.4 μ g/mL ο在一實施方案中，本發明涉及包含250mg、500mg、750mg或約IOOOmg的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體劑型，在分別以20mg/kg、20mg/kg和40mg/kg的三個日劑量向有此需要的患者施用時，所述劑型提供了 3-[5-(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的體內血漿分布，其自然對數轉換率的90%置信區間(Cl)在至少一種如下生物利用度參數的80%至125%、90%至115%或95%至110%範圍內:(a)在施用的第I天，平均AUCch24為866 μ g.小時/mL，或在施用的第28天，平均AUCch24 為 490 μ g.小時 /mL ；(b)在施用的第I天，平均Cniax為76 μ g/mL,或在施用的第28天，平均Cniax為46 μ g/mL ;以及(c)在施用的第I天，平均CniinS 9.6 μ g/mL，或在施用的第28天，平均Cniin為
6.7 μ g/mLο儘管本文所述的單位劑型被建議貯存於約2°C至約8°C，但該單位劑型可在重配前在室溫下貯存48小時。在一實施方案中，可通過直接向包含3-[5-(2_氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的瓶中添加約IOmL的水形成濃度約為25mg/mL的總懸浮液,對250mg3-[5_(2-氟-苯基)-[1，2, 4] Il惡二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑型進行重配。對於IOOOmg的3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑型，直接向含有3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的瓶中添加約20mL的水形成濃度約為50mg/mL的總懸浮液。在加入水後，立即蓋上瓶蓋，並用手輕搖至少30秒以實現均勻懸浮。儘管該重配的懸浮液可在攝入前於最初的塑料瓶中保存達24小時，但建議在重配後的短時間內攝入該藥物。如果在重配和給藥之間有超過大約15分鐘的延遲，則建議用手輕搖該瓶至少30秒。建議由瓶中直接施用該懸浮液。如果要施用整個單位劑型，進一步建議用水洗滌該瓶一次，並攝入該洗滌水以確保沒有粉末遺留在瓶中。如果要施用單位劑型的一部分量，可使用匙或注射器獲得合適的劑量。適於向患者口服施用的本發明的單一單位劑型包括但不限於:袋劑；扁囊劑；片劑；囊片；膠囊，如彈性明膠膠囊；錠劑；糖錠；分散劑；粉末；溶液；液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液)；乳劑(例如，水包油乳劑或油包水液體乳劑)；以及酏劑。在一實施方案中，本發明涉及在飽和濃度以上的具有附加活性劑的膠體溶液或溶液。本發明包含的具體劑型彼此轉換的各種方法對本領域的技術人員而言是顯而易見的。例如，參見 Remington, s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing, EastonPA (1990)。 本發明進一步包括了包含3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或水合物的無水藥物組合物和劑型。本發明的無水藥物組合物和劑型可採用無水或低含水量的成分並在低水汽或低溼度的條件下製備。本發明的典型口服劑型可通過將活性成分與至少一種載體或賦形劑根據傳統藥物配製技術充分混合進行製備。賦形劑可根據待施用的製劑的形式採取多種形式。例如，適用於口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限於，水、乙二醇、油、醇、增味劑(例如，香草精)、防腐劑以及著色劑。適用於固體口服劑型(例如，粉末、片劑、袋劑、膠囊和囊片)的賦形劑的例子包括但不限於，澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑以及崩解劑。特別優選的單位劑型為包含有效量的活性劑的粉末劑，其適於在藥學可接受的溶劑(例如，水、牛奶、碳酸飲料、果汁、蘋果醬、嬰兒食品或嬰兒配方)中重配並隨後口服施用。在具體實施方案中，該粉末可任選地包含與活性劑組合的一種或多種載體或賦形劑。在另一實施方案中，該粉末可在施用或重配前貯存於密封容器中。在另一實施方案中，該粉末可被裝入膠囊中(例如，裝入明膠膠囊)。5.實施例以下提供了實施例進行闡述，而非進行限制。5.1實施例1:3_「5-(2-氟-苯基)_「1，2，41噁二嗶_3_基1-苯甲酸的製備
權利要求
1.用於治療方法的口服藥物組合物，其包含有效量的3-[5-(2-氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽、選自精製聚葡糖的懸浮劑、選自甘露醇的粘合劑、選自聚乙二醇3350和泊洛沙姆407粉的表面活性劑、選自交聚維酮的崩解劑以及選自羥乙基纖維素、香草風味劑、硬脂酸鎂和矽膠的其它賦形劑，其中所述方法包括參照公式IX、IX、2X施用該有效量的3- [5- (2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽，其中X介於18和22mg/kg。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其包含25.0%的3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸、25.7%的精製聚葡糖、25.0%的甘露醇、12.8%的聚乙二醇3350和3.7%的泊洛沙姆407粉、5.0%的交聚維酮以及各自少於2%的羥乙基纖維素、香草風味劑、硬脂酸鎂和矽膠。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其包含35mg至1400mg的3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其包含125、250或IOOOmg的3_[5_(2_氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學可接受的鹽。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其可被包裝在塑料瓶中。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其可以袋劑提供。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其可被重配以在總懸浮液中達到25mg/mL的濃度。
8.如權利要求1所述的藥物組合物,可被重配以在總懸浮液中達到50mg/mL的濃度。
9.如權利要求1所述的藥物組合物，其可用水、牛奶、碳酸飲料、果汁、蘋果醬、嬰兒食品或嬰兒配方進行重配。
10.如權利要求1所述的藥物組合物,其中X是20mg/kg。
11.如權利要求1所述的藥物組合物，其中每個單位劑型中的量選自125mg、200mg、250mg、300mg、325mg、400mg、450mg、500mg、600mg、750mg、900mg 或 lOOOmg。
12.如權利要求1所述的藥物組合物，其中每個單位劑型中的量選自125mg、200mg、250mg、500mg、750mg 或 lOOOmg。
全文摘要
本發明涉及在治療或預防與無義突變相關的疾病中使用1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物的特定藥物組合物和給藥方案。具體而言，本發明涉及在患有與無義突變相關的疾病的哺乳動物中使用3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的特定藥物組合物和給藥方案。
文檔編號A61P25/00GK103211766SQ201310098430
公開日2013年7月24日 申請日期2007年10月11日 優先權日2006年10月12日
發明者薩米特·海拉華特, 藍登·米勒 申請人:Ptc醫療公司