結晶[R-(R',R')]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羥基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4...的製作方法

2023-06-19 19:22:51 2

專利名稱：結晶[R-(R',R')]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羥基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的結晶形式atorvastatin，其化學名稱為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽，它們用作藥劑；涉及它們的製備和分離方法；涉及含有這些化合物和藥物上可接受的載體的藥物組合物；以及涉及藥物治療方法。本發明的新型結晶化合物用作酶3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，因此是適用的低血脂劑和低膽固醇劑。
US 4681893公開了某些反-6-[2-(3-或4-羧醯胺基取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基-吡喃-2-酮，包括反-(±)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧醯胺，該專利在這裡作為參考併入。
US 5273995公開了有反-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧醯胺的R型開環酸的對映體，即[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，該專利在這裡作為參考併入。
US 5003080、5097045、5103024、5124482、5149837、5155251、5216174、5245047、5248793、5280126、5397792和5342952公開了製備atorvastatin的各種方法和關鍵的中間體，這些專利在這裡作為參考併入。
atorvastatin以其鈣鹽被製備，即[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)。鈣鹽是希望的，因為它能使atorvastatin很容易配製成如口服用的片劑、膠囊、錠劑、粉劑等。此外，仍有需要製備純的和結晶形式的atorvastatin，以便能製備滿足嚴格的藥物要求和規格的配方。
此外，生產atorvastatin的方法需要是一種適合於大規模生產的方法。另外，希望產物為易於過濾和乾燥的形式。最後，在經濟上希望產品是長期穩定的，從而不需要特殊的貯存條件。
在上述美國專利中的方法公開了無定形atorvastatin，它不適合大規模生產中的過濾和乾燥，還必需使它免受熱、光、氧和水汽的作用。
我們現在吃驚地和意想不到地發現，atorvastatin可以結晶形式來製備。因此，本發明提供稱為I型、II型和IV型的新型結晶形式的atorvastatin。I型atorvastatin由比以前的無定形產品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的atorvastatin組成，它具有更有利過濾和乾燥的特性。此外，I型atorvastatin比無定形產品更純和更穩定。
因此，本發明涉及結晶I型atorvastatin及其水合物，其特徵是，有按2θ、d-面間距、相對強度大於20％的相對強度表示的以下X-射線粉末衍射圖，它是在研磨2分鐘後在Siemens D-500衍射儀上測量的，使用CuKα射線測量2θ d研磨2分鐘樣品的相對強度(＞20％)9.150 9.6565 42.609.470 9.3311 41.9410.2668.6098 55.6710.5608.3705 29.3311.8537.4601 41.7412.1957.2518 24.6217.0755.1887 60.1219.4854.5520 73.5921.6264.1059 100.0021.9604.0442 49.4422.7483.9059 45.8523.3353.8088 44.7223.7343.7457 63.0424.4383.6394 21.1028.9153.0853 23.4229.2343.0524 23.36此外，本發明還涉及I型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下的固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示，在Bruker AX-250克譜儀上測量規定(7KHz) 化學位移C12或C25 182.8C12或C25 178.4C16166.7(寬)和159.3芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 137.0134.9131.1129.5127.6123.5120.9118.2113.8C8，C1073.170.568.164.9亞甲基碳C6，C7，C9，C1147.441.940.2C3326.425.2C3421.3在本發明第一方面的優選實施方案中，I型結晶atorvastatin為三水合物。
第二方面，本發明涉及II型結晶atrovastatin及其水合物，其特徵在於，有按2θ、d-面間距、相對強度大於20％的相對強度表示的以下X-射線粉末衍射圖，它是在研磨2分鐘後在SiemensD-500衍射儀上的測量的，使用CuKα射線測量2θ d研磨2分鐘樣品的相對強度(＞20％)5.582 15.8180 42.007.384 11.9620 38.638.533 10.3534 100.009.040 9.7741 92.0612.440(寬)7.1094 30.6915.771(寬)5.6146 38.7817.120-17.360(寬) 5.1750-5.104063.66-55.1119.4904.5507 56.6420.5024.3283 67.2022.706-23.159(寬) 3.9129-3.837549.20-48.0025.697(寬)3.4639 38.9329.5043.0250 37.86此外，本發明的第二方面涉及II型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示，在Bruker AX-250光譜儀上測量規定 化學位移自旋邊帶 209.1自旋邊帶 206.8C12或C25 181(寬)C12或C25 163(寬)C16161(寬)芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 140.5134.8133.3129.0122.9121.4120.3119.0117.1115.7114.7C8，C1070.669.068.067.3自旋邊帶 49.4自旋邊帶 48.9亞甲基碳C6，C7，C9，C1143.442.341.740.2C3327.5C3422.8(寬)第三方面，本發明涉及IV型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有按2θ、d-面間距和相對強度大於15％的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，在Siemens D-500衍射儀上測量的，用CuKα射線。2θ d相對強度(＞15％)4.889 18.605 38.455.424 16.2804 20.125.940 14.8660 17.297.997 11.0465 100.009.680 9.1295 67.3110.4168.4859 20.0012.3557.1584 19.1517.6625.0175 18.5718.3674.8265 23.5019.2004.6189 18.1419.5694.5327 54.7921.7234.0879 17.9923.0213.8602 28.8923.6513.7587 33.3924.1433.6832 17.23此外，本發明的第四方面涉及IV型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示，在Bruker AX-250光譜儀上測量規定 化學位移C12或C25 186.4184.9C12或C25 181.4
179.3C16166.1(寬)和159.0(寬)芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 138.1(寬)134.7129.2127.1122.7119.8115.7C8，C1071.567.966.363.5亞甲基碳C6，C7，C9，C1146.143.442.140.0C3325.9C3420.319.417.9作為HMG-CoA的抑制劑，新型的結晶形式atorvastatin是適用的低血脂劑和低膽固醇劑。
本發明的另一實施方案是一種藥物組合物，用於在上述治療方法中，按單位劑量形式，提供有效數量I型、II型或IV型結晶atorvastatin。最後，本發明涉及生產I型、II型或IV型atorvastatin的方法。
用以下非限制性實施例，參考附

圖1-6進一步說明本發明，附圖簡述如下圖1研磨2分鐘的I型atorvastatin的衍射圖(Y軸＝0至最大強度3767.50數/秒(cps))。
圖2研磨2分鐘的II型atorvastatin的衍射圖(Y軸＝0至最大強度1500cps)。
圖3IV型atorvastatin的衍射圖(Y軸＝0至最大強度8212.5cps)。
圖4用I型atorvastatin星號標記的帶自旋邊帶的固態13C核磁共振譜。
圖5用II型atorvastatin星號標記的帶自旋邊帶的固態13C核磁共振譜。
圖6用IV型atorvastatin星號標記的帶自旋邊帶的固態13C核磁共振譜。
I型、II型或IV型結晶atorvastatin可用其X-射線粉末衍射圖和/或用其固態核磁共振譜(NMR)表徵。
I型、II型或IV型atorvastatin用其X-射線粉末衍射圖表徵。因此，I型、II型和VI型atorvastatin的X-射線衍射圖在Siemens D-500衍射儀上測量，使用CuKα射線測量。
設備為Siemens D-500 Diffractometer-Kristalloflex，有IBM-相容界面，軟體為DIFFRACAT(SOCABIM1986，1992)。
CuKα射線(20毫安，40千伏，λ＝1.5406埃，狹縫I和II1度)在電子上用Kevex Psi Peltier冷卻的矽[矽(鋰)]檢測器(狹縫III1度和IV0.15度)。
每天用矽標校準X-射線管。
連續θ/2θ聯動掃描2θ範圍4.00度至40.00度，掃描速率為6度/分，每步0.4秒/0.04度。從小瓶中輕輕敲出樣品，併入鋁架中零背景石英中。樣品寬度為13-15毫米。
樣品在室溫下貯存和操作。
研磨用來使這裡所示的衍射圖的強度偏差減小。但是，如果研磨使衍射圖發生明顯變化或使樣品的無定形物含量增加，那麼就使用未研磨樣的衍射圖。研磨在小型瑪瑙研缽和研杵中進行。在研磨過程中固定研缽，並給研杵輕輕加壓力。
在進行X-射線衍射分析以前，將經研磨的II型atorvastatin通過230目篩進行篩分。
表1列出I型結晶atorvastatin的所有相對強度大於20％的衍射線的2θ、d-面間距和相對強度。表1還列出在研磨2分鐘後測量的衍射圖中相同衍射線的相對強度。研磨2分鐘的樣品的強度為更有代表性的衍射圖，沒有優先的取向性。還應指出，計算機得到的未四捨五入的數字列入該表。
表1I型atorvastatin相對強度大於20％的所有衍射線的強度和峰位置2θ d相 對 強 度 相 對 強 度(＞20％)(＞20％)*未研磨 研磨2分鐘9.150 9.6565 37.42 42.609.470 9.3311 46.81 41.9410.2668.6098 75.61 55.6710.5608.3705 24.03 29.3311.8537.4601 55.16 41.7412.1957.2518 20.03 24.6217.0755.1887 25.95 60.1219.4854.5520 89.93 73.5921.6264.1059 100.00 100.0021.9604.0442 58.64 49.4422.7483.9059 36.95 45.8523.3353.8088 31.76 44.7223.7343.7457 87.55 63.0424.4383.6394 23.14 21.1028.9153.0853 21.59 23.4229.2343.0524 20.45 23.36*第二列相對強度給出研磨2分鐘後原有衍射圖上的衍射線的相對強度。
表2列出結晶II型atorvastatin的研磨/篩分樣相對強度大於20％的所有衍射線的2θ、d-面間距和相對強度。還應指出，計算機得到的未四捨五入的數字列入該表。
表2II型atorvastatin相對強度大於20％的所有衍射線的強度的和峰位置2θ d相對強度(＞20％)5.582 15.8180 42.007.384 11.9620 38.638.533 10.3534 100.009.040 9.7741 92.0612.440(寬)7.1094 30.6915.771(寬)5.6146 38.7817.120-17.360(寬) 5.1750-5.104063.66-55.1119.4904.5507 56.6420.5024.3283 67.2022.706-23.159(寬) 3.9129-3.837549.20-48.0025.697(寬)3.4639 38.9329.5043.0250 37.86表3列出IV型結晶atorvastatin的未研磨樣相對強度大於15％的所有衍射線的2θ、d-面間距和相對強度。還應該指出，計算機得到的未四捨五入的數字列入該表。
表3IV型atorvastatin相對強度大於15％的所有衍射線的強度和峰位置2θ d相對強度(＞15％)4.889 18.605 38.455.424 16.2804 20.125.940 14.8660 17.297.997 11.0465 100.009.680 9.1295 67.3110.4168.4859 20.0012.3557.1584 19.1517.6625.0175 18.5718.3674.8265 23.5019.2004.6189 18.1419.5694.5327 54.7921.7234.0879 17.9923.0213.8602 28.8923.6513.7587 33.3924.1433.6832 17.23固態核磁響應(NMR)用Bruker AX-250，250兆赫NMR光譜儀進行所有固態13CNMR測量。在約5千赫下用高功率質子去偶和帶魔角自旋(MAS)的橫向極化(cp)得到高分辨譜圖。通過測定邊帶，用KBr的Br信號來調節魔角，如Frye和Maciel所述(Frye J.S.andMaciel G.E.，J.Mag Res.，1982；48125)。大約300-450毫克裝入設計成小罐的轉子中的樣品用於每一實驗。化學位移參考外標四(三甲基甲矽烷基)矽烷(甲基信號3.50ppm處)(Muntean J.V.and Stock L.M.，J.Mag.Res.，1988；7654)。
表4列出I型結晶atorvastatin的固態NMR譜。
表4I型atorvastatin的碳原子規定和化學位移規定(7KHz) 化學位移C12或C25 182.8C12或C25 178.4C16166.7(寬)和159.3芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 137.0134.9131.1129.5127.6123.5120.9118.2113.873.1C8，C1070.568.164.9亞甲基碳C6，C7，C9，C1147.441.940.2C3326.425.2C3421.3表5列出結晶II型atorvastatin的固態NMR譜表5II型atorvastatin的碳原子規定和化學位移規定 化學位移自旋邊帶 209.1自旋邊帶 206.8C12或C25 181(寬)C12或C25 163(寬)C16161(寬)芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 140.5134.8133.3129.0122.9121.4120.3119.0117.1115.7114.770.669.0C8，C1068.0
67.3自旋邊帶 49.4自旋邊帶 48.9亞甲基碳C6，C7，C9，C1143.442.341.740.2C3327.5C3422.8(寬)表6列出結晶IV型atorvastatin的固態NMR譜。
表6IV型atorvastatin的碳原子規定和化學位移規定 化學位移C12或C25 186.4184.9C12或C25 181.4179.3C16166.1(寬)和159.0(寬)芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 138.1(寬)134.7129.2127.1122.7119.8115.7C8，C1071.567.9
66.363.5亞甲基碳C6，C7，C9，C1146.143.442.140.0C3325.9C3420.319.417.9本發明的I型、II型和IV型結晶atorvastatin可以無水形式以及水合形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本發明的範圍內。I型結晶atorvastatin含有約1至8摩爾水。優選的是，I型atorvastatin含有3摩爾水。
本發明提供了一種製備I型結晶atorvastatin的方法，該法包括在生成I型結晶atorvastatin的條件下使atorvastatin從溶劑的溶液中結晶。
生成I型結晶atorvastatin的準確條件可按經驗確定，它只能給出許多適合於實施的方法。
例如，I型結晶atorvastatin可通過在受控的條件下晶化來製備。特別是，它既可從相應在的鹼鹽如鹼金屬鹽如鋰鹽、鉀鹽、鈉鹽等，氨或胺鹽的水溶液來製備；優選的是，鈉鹽加鈣鹽，如乙酸鈣等，或者通過將無定形atorvastatin懸浮在水中來製備。通常，優選使用羥基共溶劑如低碳烷醇，如甲醇等。
當製備所需的I型結晶atorvastatin的原料是相應的鈉鹽溶液時，一優選的製備方法包括優選在至多約70℃的升溫下，如在約45-60℃下、優選在約47至52℃下，用乙酸鈣水溶液處理鈉鹽水溶液，水中含有不小於約5％(體積)甲醇、優選約5至33％(體積)甲醇、特別優選約10至15％(體積)甲醇。使用乙酸鈣是優選的，通常1摩爾乙酸鈣比2摩爾atorvastatin鈉鹽。在這些條件下，鈣鹽生成及晶化優選在升溫下進行，如在上述的溫度範圍內進行。已發現，少量的甲基叔丁基醚(MTBE)如約7％(重量)含在起始的溶液中可能是有利的。常發現，為了始終生成I型結晶atorvastatin，將I型結晶atorvastatin「晶種」加到晶化溶液中是希望的。
當原料是無定形atorvastatin或無定形atorvastatin和I型結晶atorvastatin的組合時，可通過以下步驟製得所需的I型結晶atorvastatin將固體懸浮在含有至多約40％(體積)如約0至20％(體積)、特別優選約5至15％(體積)共溶劑的水中，共溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮等，一直到完全轉化成所需的形式；隨後進行過濾。常常發現，為了確保完全轉化成I型結晶atorvastatin，將I型結晶atorvastatin「晶種」加到懸浮液中是希望的。另一方面，可在升溫下，如在至多約75℃下，特別優選在約65至70℃下加熱主要由無定形atorvastatin組成的含水濾餅，一直到生成大量I型結晶atorvastatin為止，隨後如上所述可將無定形/I型結晶結混物漿化。
I型結晶atorvastatin比無定形atorvastatin容易分離得多，冷卻後可從晶化介質中過濾出來，並洗滌和乾燥。例如，50毫升I型結晶atorvastatin漿液的過濾可在10秒內完成。類似數量的無定形atorvastatin的過濾需1小時。
本發明還提供一種製備II型結晶atorvastatin的方法，該法包括將atorvastatin在生成II型結晶atorvastatin的條件下懸浮在溶劑中。
生成II型結晶atorvastatin的準確條件可按經驗來確定，只能給出適合於實施的方法。
例如，當原料為無定形atorvastatin、無定形和I型結晶atorvastatin或I型結晶atorvastatin時，可用以下步驟製得所需的II型結晶atorvastatin將固體懸浮在含有約40至約50％水的甲醇中，一直到完全轉化成所需的結晶形式；隨後進行過濾。
本發明還提供一種製備IV型結晶atorvastatin的方法，該法包括在生成IV型結晶atorvastatin的條件下使atorvastatin從其溶劑的溶液中晶化。
生成IV型結晶atorvastatin的準確條件可按經驗確定，只可給出一種適合實施的方法。
例如，當原料為I型結晶atorvastatin時，可通過將固體溶於甲醇中，隨後使IV型結晶沉澱來製得所需的IV型結晶atorvastatin。
本發明的化合物可以各種口服和腸胃外的劑量形式製備和給藥。例如，本發明的化合物可用注射的方法給藥，也就是靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹腔內給藥。同樣，本發明的化合物也可用吸入法如鼻內吸入法給藥。此外，本發明的化合物可經由皮膚給藥。顯然，對於熟悉本專業的技術人員來說，以下劑量形式可包括本發明的化合物或相應的藥物上可接受的鹽作為有效組分。
對於由本發明的化合物製備藥物組合物來說，藥物上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可為一種或多種可作為稀釋劑、香料、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩塌劑或包囊材料的物質。
在粉劑中，載體為細分散的固體，它與細分散的有效組分混合。
在片劑中，有效組分與有必要的粘合性質的載體按適合的比例混合，並壓製成所需的形狀和尺寸。
粉劑和片劑優選含有2或10至約70％有效化合物。適合的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術語「製劑」打算包括有效化合物與作為載體提供膠囊的包囊材料的配方，其中有其他載體或沒有其他載體，有效化合物被載體包裹，從而與它結合在一起。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑都可作為適合口服給藥的固體劑量形式。
為了製備栓劑，低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物首先被熔融，然後將有效組分均勻地分散在其中，如用攪拌的方法。然後將熔融的均勻混合物倒入方便定尺寸的模子中，冷卻，從而固化。
液體形式的製劑包括溶液、懸浮液、滯留灌腸劑和乳液，如水溶液或水丙二醇溶液。對於腸胃外注射來說，液體製劑可配製成含水聚乙二醇溶液。
適合於口服的含水溶液可用以下步驟製備將有效組分溶於水中；按需要加入適合的著色劑、香料、穩定劑和稠化劑。
適合於口服的含水懸浮液可通過將細分散的有效組分分散在有粘性材料的水中來製備，粘性材料如天然的或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他大家熟悉的懸浮劑。
也包括這樣的固體形式製劑，它為在使用前不久製成口服給藥的液體形式製劑。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除有效組分外，這些製劑還可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑、稠化劑、增溶劑等。
藥物製劑優選為單位劑量形式。在這樣的形式中，將製劑細分成含有適量有效組分的單位劑量。單位劑量形式可為包裝的製劑，含有分立量製劑的小包，如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉劑。同樣，單位劑量形式可為膠囊、扁囊劑或錠劑本身，或者它可為適當數目的任何包裝形式。
在單位劑量製劑中有效組分的量可根據特定的應用場合以及有效組分的效力變化或在0.5至100毫克、優選2.5至80毫克之間調節。如果需要，組合物也可含有其他相容的治療劑。
在用作低血脂劑和/或低膽固醇劑治療中，在本發明藥物方法中使用的I型、II型和IV型結晶atorvastatin最初每天以約2.5至約80毫克劑量給藥。每天的劑量為約2.5至約20毫克是優選的。但是，劑量可視患者的需要、治療疾病的嚴重性和所用的化合物而變化。對於特定的情況，適合的劑量的確定是在本專業範圍內。通常，開始用較小劑量治療，它小於該化合物的最佳劑量。此後，劑量以小的增量不斷增加，一直到達到這種情況下的最佳效果為止。為了方便起見，每天的總劑量可分成幾份在一天中分幾次給藥。
以下非限制性的實施例用來說明發明人優選的製備本發明化合物的方法。
實施例1[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(I型atorvastatin)方法A在48-58℃下，將(2R-反)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧醯胺(atorvastatin內脂)(US 5273995)(75公斤)、甲基叔丁基醚(MTBE)(308公斤)和甲醇(190升)的混合物與氫氧化鈉水溶液(5.72公斤氫氧化鈉在950升水中)反應40-60分鐘，生成開環的鈉鹽。冷卻到25-35℃後，廢棄有機層，用MTBE(230公斤)再次萃取水層。廢棄有機層，並將MTBE飽和的鈉鹽水溶液加熱到47-52℃。將乙酸鈣半水合物(11.94公斤)溶於水(410升)的溶液在至少30分鐘內加到該溶液中。在加入乙酸鈣溶液後不久，用I型結晶atorvastatin的漿液(1.1公斤atorvastatin在11升水和5升甲醇中)給混合物加晶種。然後將混合物在51-57℃下加熱至少10分鐘，再冷卻到15-40℃。過濾混合物，用水(300升)和甲醇(150升)的溶液，然後用水(450升)洗滌。將固體在60-70℃、真空下乾燥3-4天，得到I型結晶atorvastatin(72.2公斤)。
方法B將無定形atorvastatin(9克)和I型結晶atorvastatin(1克)在約40℃下，在水(170毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中攪拌17小時。過濾混合物，用水洗滌，在70℃、減壓下乾燥，得到I型結晶atorvastatin(9.7克)。
實施例2[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(II型atorvastatin)將無定形atorvastatin和I型結晶atorvastatin的混合物(100克)懸浮在甲醇(1200毫升)和水(800毫升)的混合物中，並攪拌3天。過濾該物質，在70℃、減壓下乾燥，得到II型結晶atorvastatin。
實施例3[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(IV型atorvastatin)在50-55℃下，將(2R-反)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧醯胺(atorvastatin內酯)(US 5273995)(12公斤)、MTBE(50公斤)和甲醇(30升)的混合物與氫氧化鈉水溶液(1.83公斤氫氧化鈉於150升水中)反應30-45分鐘，生成開環的鈉鹽。冷至20-25℃後，廢棄有機層，並用MTBE(37公斤)再次萃取水層。廢棄水層，並將鈉鹽的水溶液加熱到70-80℃，並用蒸餾法除去殘留的MTBE。然後將溶液冷至60-70℃。將乙酸鈣半水合物(1.91公斤)溶於水/甲醇(72升水+16升甲醇)中的溶液加到該溶液中。在乙酸鈣溶液加入後不久，用I型結晶atorvastatin(180克)給混合物加晶種。將混合物在65-75℃下加熱至少5分鐘，然後冷至50-55℃。過濾混合物，並在55-65℃下漿化在甲醇(約200升)中，然後冷至25-30℃並過濾。將固體在66-70℃、真空下乾燥，得到IV型結晶atorvastatin(分離出約3公斤)。
權利要求
1.I型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下研磨2分鐘後測量的根據2θ、d-面間距和大於20％的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，使用CuKα射線測量2θ d研磨2分鐘樣品的相對強度(＞20％)9.150 9.6565 42.609.470 9.3311 41.9410.2668.6098 55.6710.5608.3705 29.3311.8537.4601 41.7412.1957.2518 24.6217.0755.1887 60.1219.4854.5520 73.5921.6264.1059 100.0021.9604.0442 49.4422.7483.9059 45.8523.3353.8088 44.7223.7343.7457 63.0424.4383.6394 21.1028.9153.0853 23.4229.2343.0524 23.36
2.I型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示規定(7KHz) 化學位移C12或C25 182.8C12或C25 178.4C16166.7(寬)和159.3芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 137.0134.9131.1129.5127.6123.5120.9118.2113.8C8，C1073.170.568.164.9亞甲基碳C6，C7，C9，C1147.441.940.2C3326.425.2C3421.3
3.根據權利要求1的I型結晶atorvastatin，其中水合物為三水合物。
4.II型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下研磨2分鐘後測量的根據2θ、d-面間距和大於20％的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，用CuKα射線測量2θ d 研磨2分鐘樣品的相對強度(＞20％)5.582 15.818042.007.384 11.9620 38.638.533 10.3534 100.009.040 9.7741 92.0612.440(寬)7.1094 30.6915.771(寬)5.6146 38.7817.120-17.360(寬) 5.1750-5.104063.66-55.1119.4904.5507 56.6420.5024.3283 67.2022.706-23.159(寬) 3.9129-3.837549.20-48.0025.697(寬)3.4639 38.9329.5043.0250 37.86
5.II型結晶atrovastatin及其水合物，其特徵在於，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示規定 化學位移自旋邊帶 209.1自旋邊帶 206.8C12或C25 181(寬)C12或C25 163(寬)C16161(寬)芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 140.5134.8133.3129.0122.9121.4120.3119.0117.1115.7114.7C8，C1070.669.068.067.3自旋邊帶 49.4自旋邊帶 48.9亞甲基碳C6，C7，C9，C1143.442.341.740.2C3327.5C3422.8(寬)
6.IV型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下研磨2分鐘後測量的根據2θ、d面間距和大於20％的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，用CuKα射線測量2θd 相對強度(＞15％)4.889 18.605 38.455.424 16.2804 20.125.940 14.8660 17.297.997 11.0465 100.009.680 9.1295 67.3110.416 8.4859 20.0012.355 7.1584 19.1517.662 5.0175 18.5718.367 4.8265 23.5019.200 4.6189 18.1419.5694.5327 54.7921.7234.0879 17.9923.0213.8602 28.8923.6513.7587 33.3924.1433.6832 17.23
7.IV型結晶atorvastatin及其水合物，其特徵在於，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示規定 化學位移C12或C25 186.4184.9C12或C25 181.4179.3C16166.1(寬)和159.0(寬)芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 138.1(寬)134.7129.2127.1122.7119.8115.7C8，C1071.567.966.363.5亞甲基碳C6，C7，C9，C1146.143.442.140.0C3325.9C3420.319.417.9
8.一種片劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1規定的I型結晶atorvastatin。
9.一種膠囊形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可接受的賦形劑-稀釋劑或載體混合的權利要求1規定的I型結晶atorvastatin。
10.一種粉劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1規定的I型結晶atorvastatin。
11.一種錠劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1規定的I型結晶atorvastatin。
12.一種栓劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1規定的I型結晶atorvastatin。
13.一種滯留灌腸劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1規定的I型結晶atorvastatin。
14.一種治療高血脂症和高膽固醇症的方法，該法包括以單位劑量形式將治療上有效量的權利要求1的化合物給藥給患病者。
15.一種製備I型結晶atorvastatin的方法，該法包括步驟(a)用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的鹼性鹽水溶液；以及步驟(b)分離I型結晶atorvastatin。
16.根據權利要求15的方法，其中步驟(a)將I型結晶atorvastatin的晶種在用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的鹼性鹽水溶液過程中或過程後加入。
17.根據權利要求15的方法，其中步驟(a)水溶液含有羥基共溶劑和甲基叔丁基醚。
18.根據權利要求17的方法，其中步驟(a)羥基共溶劑為甲醇。
19.根據權利要求15的方法，其中步驟(a)鈣鹽為乙酸鈣。
20.根據權利要求15的方法，其中步驟(b)I型結晶atorvastatin進一步乾燥。
21.根據權利要求20的方法，其中步驟(b)I型結晶atorvastatin在減壓下進一步乾燥。
22.根據權利要求15的方法，其中步驟(a)鹼性鹽選自鹼金屬鹽、銨鹽和胺鹽。
23.根據權利要求22的方法，其中步驟(a)鹼性鹽為鈉鹽。
24.根據權利要求15的方法，其中使用2摩爾鹼性鹽比1摩爾鈣鹽。
25.一種製備I型結晶atorvastatin的方法，該法包括步驟(a)將無定形atorvastatin和I型結晶atorvastatin的混合物懸浮在含有共溶劑的水中；以及步驟(b)分離I型結晶atorvastatin。
26.根據權利要求25的方法，其中步驟(a)共溶劑選自甲醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。
27.根據權利要求26的方法，其中步驟(a)共溶劑為甲醇。
28.根據權利要求25的方法，其中步驟(b)I型結晶atorvastatin進一步乾燥。
29.根據權利要求28的方法，其中步驟(b)I型結晶atorvastatin在減壓下進一步乾燥。
全文摘要
命名為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型的新型結晶形式[R－(R
文檔編號A61K31/00GK1190955SQ96195564
公開日1998年8月19日 申請日期1996年7月8日 優先權日1995年7月17日
發明者C·A·布芮格斯, R·A·傑寧斯, R·A·韋德, 原澤喜久子, 市川茂, 箕原一光, 中川新佐 申請人:沃尼爾·朗伯公司