吩噁嗪類化合物的製作方法

2023-06-20 04:46:46

專利名稱：吩噁嗪類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及吩噁嗪類化合物、其製備、作為藥物的用途和含有這類化合物的組合物。
具體說，本發明提供式Ⅰ化合物 Ⅰ式中R1是C1-4烷基、C3-5鏈烯基，其中雙鍵不在氮原子的α-位，或者C3-7環烷基-C1-2烷基;
R2是C1-4烷氧基、C2-5鏈烯氧基，或者C3-7環烷基-C1-2烷基;和R3是C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基、α-羥基-C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7環烷基，該化合物可呈游離鹼或酸加成鹽形式，下文稱為新型化合物。
本發明包括異構體的外消旋形式，由於不對稱碳原子之故，該外消旋形式可存在於4a-和10a-位置或在取代基R3內，還包括相應的對映體。
上面所定義的包含在新型化合物中的烷基或烷氧基較好含有1個或2個碳原子，且優其代表甲基或甲氧基。
在一組新型化合物中，R1是C1-4烷基。
在另一組中，R2是C1-4烷氧基。
在又一組中，R3是C1-4烷基羰基、C1-4烷基、α-羥基-C1-4烷基、C2-5鏈烯基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在再一組中，R1是甲基、乙基或丙基，R2是甲氧基，R3是乙醯基、乙基羰基、α-羥基乙基、α-羥基丙基、α-甲氧基乙基、α-羥基α-甲基乙基、α-羥基-α-甲基丙基、乙烯基、α-甲基乙烯基、1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、乙基基丙基。
按照本發明，該新型化合物可按如下方法製得a)為製備式Ⅰa化合物，可將式Ⅱ化合物在9-位進行醯化 上面式Ⅰa和式Ⅱ中，R1和R2的定義如前所述，R3a是C1-4烷基羰基，或者b)為製備式Ⅰb化合物，可將式Ⅱ化合物在9-位進行烷基化，
式中R1和R2的定義如前所述，R3b是C1-4烷基、α-羥基-C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7環烷基，如有需要，可將如此所製得的Ⅰ化合物轉化成其酸加成鹽。
方法a)的醯化反應可按已知方法進行，如通過實例1中所述的與醯基滷反應來實現。
方法b)的烷基化反應可按已知方法進行，如通過與烷基滷反應來實現。該方法可分兩步進行，首先，使式Ⅱ的化合物按方法a)進行醯基化，然後還原。例如通過按照實例13所述的催化加氫方法可製得9-烷基化合物。為了製備9-羥烷基衍生物，例如可用諸如硼氫化鈉或氫化鋁鋰之類的複合氫化物來進行還原反應，如實例3所述，或者可按實例6的程序進行。為了製備9-烷氧基烷基衍生物，該方法也可分三步進行，由此，可使9-羥烷基衍生物醚化(參見實例5)。由9-羥烷基衍生物脫水可類似地生產9-鏈烯基衍生物(參見實例8)。
按照上述方法所得到的反應混合物的後處理及由此所得到的式Ⅰ化合物的提純可按已知方法進行。
如果需要，可用已知方法，例如在式Ⅱ化合物階段，或在初步階段將對映體分離。
式Ⅰ化合物可以游離形式存在或以它們與酸的加成鹽形式存在。酸加成鹽可用已知方法從游離鹼形式製備，反之亦然。這種鹽包括例如鹽酸鹽或丙二酸鹽。
式Ⅱ的起始化合物是已知的，例如可參見叛國專利說明書4，656，167。
式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成鹽(下稱按照本發明的化合物)在對動物進行試驗時，發現具有極好的藥理性能，因此可用作藥劑。
按照本發明的化合物對血清素(5-羥色胺)-1D-受體具有結合親合力，這是根據C.Weber等人的方法確定的，參見Naunyn-Schmiedebdrg′s Arch.Pharmacol.337，595-601(1988)。本發明的化合物是5HT-1D受體促效藥，這可從下面試驗看出從豬腦切下前腦動脈。將3-4毫米長的環形切片安裝在兩個L形金屬架之間，並置於含有不斷通入含5%CO2的氧氣的Krebe(三羧酸)溶液的溫度可控(37℃)的加熱浴中。等周期地測定由促效藥誘發的血管收縮。為了單獨測定血清素-1D受體的間接效應，可將能通過血清索-2受體防止收縮的Ketanserin(10-7M)加入到上述溶液中。本發明的化合物在濃度為10-11-10-5M時能引起血管收縮。
本發明的化合物由於具有這種活性，因此可用於治療與頭痛、尤其偏頭痛、集束性頭痛、慢性陣發性偏頭痛和血管障礙引起的頭痛有關的病症，並用來減輕與這些病症有關的症狀。此外，本發明的化合物也可用作治療各種病痛的鎮痛藥。
這種5HT-1D受體促效藥會滲透到中樞神經系統，這可從其補償由利血平引起的貓腦橋的膝枕骨區的電波峰活性的能力看出(參閱Zueger等人的方法Experientia34，637-639(1978))。
由於上述活性的結果，按照本發明的化合物可用來治療帕金森氏病、焦慮症、抑鬱症、神經性食慾缺乏或食慾過盛症，也可用來治療強迫觀念與行為的疾病。
抗焦慮/抗抑鬱性是較好的，且可用下面試驗來證實在長期植入的大白鼠的睡眠/甦醒循環試驗中[見Vigouret等人Pharmacology 16 Suppl.A156(1978)]，口服劑量為約0.1-10毫克/千克的本發明的化合物可延長甦醒時間。
在使用恆河猴(rhesus macaques)按D.Maestripieri等人在Developmental Psychobiology 24(8)，571-581(1992)中所述方法進行的行為研究中，本發明的化合物在口服劑量為約0.01-1毫克/千克時顯示出抗焦慮性質。
就上面所指出的而言，日劑量為約1-約50毫克的本發明的化合物可方便地例如分為1天四次給藥。
本發明的化合物可通過任何普通途徑給藥，尤其經腸道給藥，較好是，例如以片劑或膠囊形式口服，或非經腸給藥，例如以可注射的溶液或懸浮液形式。
按照上述情況，本發明也提供用作治療頭痛、病痛、抑鬱症和焦慮症藥物的本發明的化合物。
本發明還提供一種含有本發明的化合物及至少一種藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。這種組合物可用普通方法製造。單位劑量形式含例如約0.25-約25毫克本發明的化合物。
此外，本發明還提供本發明化合物用於製造治療偏頭痛、抑鬱症、焦慮症或病痛等的藥劑的用途。
下述實例說明本發明。溫度以度表示且未加校正。
實例1(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪在0℃將23.30克(0.10摩爾)(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪溶解於二氯甲烷中。加入26.70克(0.20摩爾)三氯化鋁，然後，向該懸浮液中注意力集中7.85克(0.10摩爾)乙醯氯。該製劑在室溫下攪拌4小時，然後與含有冰水和2N苛性鈉溶液的混合物混合。二氯甲烷相用冰水洗滌幾次後弄乾並蒸發濃縮。經從丙酮/乙醚/石油醚中結晶後得到(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪，其熔點為134-135℃，旋光度[a]D20＝-226°(c＝0.5，二氯甲烷)，其鹽酸鹽熔點為265-266℃(分解)(從甲醇/二氯甲烷/丙酮中結晶)，旋光度[a]D20＝189°℃(c＝0.5，甲醇)。
起始原料可按如下方法製備a)(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪將39.00克(0.178摩爾)(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(參見例如美國專利說明書4，656，167)溶解於乙醇中。加入26.70克(0.178摩爾)L-(+)-酒石酸在水中的溶液。抽吸過濾在0℃沉澱出的結晶體，用冰水洗滌，用沸水進行重結晶直到旋光度達到恆定為止(指游離鹼的旋光度)。然後加入2N苛性鈉溶液和二氯甲烷使該鹼釋出。分離二氯甲烷相、乾燥並蒸發濃縮，得到(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪，其旋光度[a]D20＝-83.5°(c＝2，乙醇)。該酒石酸鹽的熔點為244℃(分解)。
b)(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪將17.50克(80毫摩爾)(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪溶解於甲醇中。加入2.60克披鈀碳(10%)催化劑，然後將94.70克(約1.2克摩爾)約37%甲醛水溶液加入到反應混合物中。然後在常壓下於30℃用氫進行加氫反應。經4小時後，反應混合物在Hyflo上過濾，溶劑經蒸發濃縮。殘留物放入甲苯中與飽和碳酸氫鈉溶液混合併加以攪拌。然後將該溶液過濾，分離甲苯相。有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。得到(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪，其旋光度為[a]D20＝-137.2°(c＝2，乙醇);1H-NMR(CDCl3)d＝2.40(s;3H，H-CH3)，3.83(s;3H，O-CH3)。
實例2(±)-(4aR，10aR)-9-(1′-氧代丙基)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似實例1。
鹽酸鹽的熔點272-274℃。
游離鹼的熔點102-104℃。
實例3(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪將9.50克(250毫摩爾)氫化鋁鋰懸浮於四氫呋喃中。在室溫下將13.80克(50毫摩爾)(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在四氫呋喃中的溶液滴加到該懸浮液中，讓反應混合物沸騰回流0.5小時。隨後，在-20℃用水將過量的氫化鋁鋰分解，並使該懸浮液與二氯甲烷混合。將二氯甲烷萃取物乾燥並蒸發濃縮。經過色譜分離(矽膠，乙酸乙酯/己烷，1∶1)及丙酮重結晶後得到熔點為149℃的(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。該化合物的鹽酸鹽的熔點有大於248℃(分解)，旋光度[a]D20＝-115°(c＝0.55，二甲基亞碸)。
在色譜分離中得到的第二種差向異構體轉化成內消旋型的酒石酸氫鹽。得到熔點為155-156℃的(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪-內消旋酒石酸氫鹽(從甲醇/乙醇/丙酮結晶)，其旋光度[a]D20＝-62°(c＝0.5，二甲基亞碸)。
實例4(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基丙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例3。
其丙二酸氫鹽的熔點為140-141℃和168-170℃，(1′位的非對映異構體)。
實例5(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-甲氧基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-甲氧基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪將3.00克(10.8毫摩爾)(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪溶解於二氯甲烷中。向該溶液中加入3.67克(10.8毫摩爾)硫酸氫四丁銨和0.67毫升(10.8毫摩爾)甲基碘。然後再加入30%苛性鈉溶液，並在室溫下強烈攪拌反應混合物。1小時後，再加入3.67克(10.8毫摩爾)硫酸氫四丁銨和0.67毫升(10.8摩爾)甲基碘。45分鐘後再加入1.84克(5.4毫摩爾)硫酸氫四丁銨和0.34毫升(5.4毫摩爾)甲基碘。總共2.5小時後，將反應混合物倒入冰中，分離二氯甲烷相，用水洗滌並使之乾燥。用柱色譜法反映強烈(矽膠，乙酸乙酯/已烷，1∶1)後，得到熔點為92-93℃，旋光度[a]D20＝-188.8°(c＝0.52，甲醇)的(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-甲氧基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。該鹼與富馬酸生成富馬酸氫鹽，其熔點為158-160℃(從甲醇/丙酮/乙醚中結晶)，旋光度[a]D20＝-138°(c＝0.52。甲醇)。第二種差向異構體的醚化反應類似於上述方法。醚化後得到熔點為74-76℃(從乙醚/石油醚中結晶)，旋光度[a]D20＝36.8°(c＝0.53，甲醇)的(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。該鹼與馬來酸生成馬來酸氫鹽，其熔點為185-187℃(從甲醇/丙酮/乙醚中結晶)，旋光度[a]D20＝-28.6°(c＝0.51，甲醇)。其鹽酸鹽的熔點為204-205℃。
實例6(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在-20℃將14.7毫升(23.5毫摩爾)甲基鋰(在乙醚中的1.6M溶液)加入到無水己烷中。在同樣溫度下滴入3.23克(11.8毫摩爾)(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在無水乙醚中的溶液。然後撤去冷卻浴，並攪拌10分鐘。反應混合物在-5℃用氯化銨溶液驟冷，並倒入到乙酸乙酯中。有機相用水洗滌、乾燥並蒸發濃縮。殘留物溶於丙酮/甲醇中，並與丙二酸混合。溶劑蒸發後，用甲醇/丙酮/乙醚重結晶，得到熔點為163-164℃，旋光度[a]D20＝-67℃(c＝0.5，甲醇)的(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基-1′-甲基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪丙二酸氫鹽。
實例7(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基-1′-甲基丙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例6。
丙二酸氫鹽熔點158-160℃和155-156℃。
游離鹼的熔點180-181℃和158-160℃。
(1′位的非對映異構體)。
實例8(±)-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在0℃將4.88毫升(32.5毫摩爾)異氰酸4-甲苯磺醯酯溶解於甲苯中。在該溶液中滴加9.01克(32.5毫摩爾)(±)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1-羥基丙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(按實例3製備)在甲苯中的溶液。反應混合物在回流下加熱24小時，然後冷卻並直接與乙醇乙酯/2N硫酸/冰混合。除去分離出的乙醇酯相，用濃氨水溶液使水相呈鹼性，產品用乙醇酯萃取。將有機相干燥並蒸發濃縮。殘留物從二氯甲烷/甲醇中重結晶後，得到熔點為255-258℃的(±)-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。加入丙二酸在丙酮中的溶液，隨後將溶劑蒸發掉，產品用甲醇/二氯甲烷/乙醚進行結晶，得到熔點為174-175℃的(±)-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪丙二酸氫鹽。
實例9(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-甲基乙烯基)-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例8。
鹽酸鹽熔點261-262℃。D20＝-66℃(c＝0.5，甲醇)。
實例10(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-甲基乙烯基)-4-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例8。
鹽酸鹽熔點209-211℃。D20＝89.6℃(c＝0.5，水)。
實例11(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-丙烯基)-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例8。
鹽酸鹽熔點212-214℃(分解)。
實例12(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-甲基-1′丙烯基)-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例8。
鹽酸鹽熔點224-226℃。
實例13(-)-(4aR，10aR)-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在帕爾(Parr)裝置中在5 hPa(5巴)的氫壓下使4.13克(15毫摩爾)(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪與2克氧化鉑一起在130亳升3N乙醇鹽酸中進行加氫。16小時後濾去催化劑，有乙醇洗滌，濾液經蒸發濃縮。殘留物與2N苛性鈉溶液/冰混合。並用二氯甲烷萃取數次。將二氯甲烷相合併，乾燥並蒸發濃縮。從丙酮/石油醚中重結晶後得到熔點為94-96℃、旋光度為[a]D20＝-143°(c＝0.5，丙酮)的(-)-(4aR，10aR)-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。在丙酮中與丙二酸反應之後得到熔點為86-88℃(從丙酮/乙醚中結晶)旋光度[a]D20＝-80℃(c＝0.5，丙酮)的(-)-(4aR，10aR)-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪丙二酸氫鹽。
實例14(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪製備方法類似於實例13。
丙二酸氫鹽熔點123-125℃。
權利要求
1.式Ⅰ所示的化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6鏈烯基，其中雙鍵不在氮原子的α-位，或是C3-7環烷基-C1-2烷基，R2是C1-4烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C3-7環烷基-C1-2烷氧基，R3是C1-4烷基羰基、C1-4烷基、α-羥基-C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7環烷基，該化合物可呈游離鹼或酸加成鹽形式。
2.呈游離鹼或酸加成鹽形式的(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-甲氧基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。
3.權利要求1的化合物，可選自呈游離鹼或酸加成鹽形式的下列化合物(-)-(4aR，10aR)-9-乙醯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪(±)-(4aR，10aR)-9-(1′-氧代丙基)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9(1′-羥基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基丙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(-)-(1′S，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-甲氧基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和(-)-(1′R，4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-甲氧基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基-1′-甲基乙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-9-(1′-羥基-1′-甲基丙基)-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(±)-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-甲基乙烯基)-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(-)-(4aR，10aR)-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-9-(1′-甲基乙烯基)-4-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-丙烯基)-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-(1′-甲基-1′-丙烯基)-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(-)-(4aR，10aR)-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪(±)-反-3，4，4a，5，10，10a-六氫-6-甲氧基-4-甲基-9-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。
4.權利要求1至3中任何一項的呈游離鹼形式或呈生理上可接受的酸加成鹽形式的化合物，用作藥物。
5.權利要求1至3中任何一項的呈游離鹼形式或呈生理上可接受的酸加成鹽形式的化合物，用於治療偏頭痛或病痛。
6.權利要求1至3中任何一項的呈游離鹼形式或呈生理上可接受的酸加成鹽形式的化合物，用於治療抑鬱症。
7.權利要求1至3中任何一項的呈游離鹼形式或呈生理上可接受的酸加成鹽形式的化合物，用於治療焦慮症。
8.一種含有權利要求1至3中任何一項的呈游離鹼形式或呈生理上可接受的酸加成鹽形式的化合物和藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。
9.權利要求1至3中任何一項的呈游離鹼形式或呈生理上可接受的酸加成鹽形式的化合物用於製造治療偏頭痛、抑鬱症、焦慮症或病痛的藥劑的用途。
10.權利要求1所定義的Ⅰ化合物的製備方法，其中a)為製備式Ⅰa化合物，可將式Ⅱ化合物在9-位進行醯化 上面Ⅰa和式Ⅱ中，R1和R2的定義如前所述，R3a是C1-4烷基羰基，或者b)為製備式Ⅰb化合物，可將地式Ⅱ化合物在9-位進行烷基化， 式中R1和R2的定義如前所述，R3b是C1-4烷基、α-羥基-C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7環烷基，如有需要，可將如此所製得的Ⅰ化合物轉化成其酸加成鹽。
全文摘要
本文公開了下面式I所示的化合物，其中R
文檔編號A61K31/538GK1105998SQ9411564
公開日1995年8月2日 申請日期1994年9月2日 優先權日1993年9月3日
發明者J·諾祖拉克 申請人:山道士有限公司