骨化三醇片及其製備方法
2023-06-11 23:09:26
專利名稱：骨化三醇片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及製藥技術領域，具體涉及一種骨化三醇片及其製備方法。
背景技術：
骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末，對光和空氣敏感。微溶於甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115°C。它是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，具有促使小腸吸收鈣並調節骨質中無機鹽轉運等作用；主要用於骨質疏鬆症；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養不良，特別是需要長期血液透析的病人；手術後自發性及假性甲狀旁腺機減退；維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病；銀屑病等皮膚病；以及其他維生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3 6小時達高峰，tl/2約3 6小時，經7小時後尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續藥理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要製劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調，並且骨化三醇對光和空氣敏感，對於普通有機溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩定性不好，有效成分含量極低，生物利用度低。骨化三醇片在現有技術中沒有報導，原因是其不能長期穩定存在，且生物利用度不高。
發明內容
研究人員意外發現，製備骨化三醇片時，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高製劑中骨化三醇的含量、穩定性和生物利用度，具有預料不到的技術效果，對於藥品的臨床使用具有重要意義。本發明提供一種活性成分含量高、藥物穩定性好、生物利用度高的骨化三醇片。該片由下列重量百分比的組 分製成:骨化三醇0.0005%葡甲胺2.0-4.0%聚乙二醇400 1.2-1.8%聚乙二醇6000 15-25%填充劑50.0-70.0%崩解劑5.0-10.0%粘合劑適量潤滑劑適量。其優選處方為:骨化三醇0.0005%葡甲胺3.0%聚乙二醇400 1.5%聚乙二醇6000 20%填充劑60.0%
崩解劑8.0%粘合劑適量潤滑劑適量。進一步地，上述填充劑選自澱粉、乳糖、糊精、可壓性澱粉和糖粉中的一種或幾種。進一步地，上述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。進一步地，上述粘合劑選自澱粉、預膠化澱粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。進一步地，上述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或幾種。該片的製備方法為:·
I)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；2)取過篩後的粘合劑加入蒸餾水，製成粘合劑溶液；3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材；4)用40目篩制粒後，50-70°C下乾燥30_60min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻
後壓片即得。該片的製備方法進一步優選為:1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩後的粘合劑加入蒸餾水，製成粘合劑溶液；3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材；4)用40目篩制粒後，60°C下乾燥45min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻後壓片即得。本發明的有益效果是:1.該製劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高。
具體實施例方式下面結合具體的實施方式，對本發明的技術方案作進一步的說明。實施例1 骨化三醇片1000片的處方為:骨化三醇 1.5mg葡甲胺6.0g聚乙二醇400 3.6g聚乙二醇6000 45g澱粉2 IOg羧甲基澱粉鈉 15g預膠化澱粉適量
硬脂酸鎂適量。製備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80目篩備用；2)取過篩後的預膠化澱粉加入蒸餾水，製成粘合劑溶液；3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、澱粉和羧甲基澱粉鈉按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材；4)用40目篩制粒後，50°C下乾燥30min，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻後壓片即得。實施例2 骨化三醇片1000片的處方為:骨化三醇 1.5mg葡甲胺 12g聚乙二醇400 5.4g聚乙二醇6000 75g乳糖150g低取代羥丙基纖維素 30g`羥丙纖維素適量滑石粉適量。製備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過120目篩備用；2)取過篩後的羥丙纖維素加入蒸餾水，製成粘合劑溶液；3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羥丙基纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材；4)用40目篩制粒後，70°C下乾燥60min，過20目篩整粒，加入滑石粉混勻後壓片即得。實施例3 骨化三醇片1000片的處方為:骨化三醇 1.5mg葡甲胺9.0g聚乙二醇400 4.5g聚乙二醇6000 60g糊精180g微晶纖維素 24.0g聚維酮適量微粉娃膠適量。製備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩後的聚維酮加入蒸餾水，製成粘合劑溶液；3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材；4)用40目篩制粒後，60°C下乾燥45min，過20目篩整粒，加入微粉矽膠混勻後壓片即得。比較實施例1 骨化三醇片(1000片)骨化三醇 1.5mg聚乙二醇400 4.5g聚乙二醇6000 60g糊精180g微晶纖維素 24.0g聚維酮適量微粉娃膠適量。製備方法為同實施例3:比較實施例2 骨化三醇片(1000片)骨化三醇 1.5mg葡甲胺9.0g聚乙二醇6000 60g糊精180g微晶纖維素 24.0g聚維酮適量微粉娃膠適量。製備方法同實施例3。比較實施例3 骨化三醇片(1000片)骨化三醇 1.5mg葡甲胺9.0g聚乙二醇400 4.5g糊精180g微晶纖維素 24.0g聚維酮適量微粉矽膠適量。製備方法同實施例3。實施例4 穩定性實驗及結果1.加速穩定性試驗光照強度45001x，於第0、5和10天定時取樣後採用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件是:色譜柱:0DS_C18柱，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；流動相:乙腈-水(75:25);檢測波長:265nm ;流速:1.0mL/min ;進樣量:50uLo理論塔板數按骨化三醇峰計算應不低5000，骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應大於1.0。採用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表I。結果表明本發明的骨化三醇片中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優於對比實施例。表I加速穩定性試驗含量測定結果(％)
權利要求
1.一種骨化三醇片，其特徵在於，由下列重量百分比的組分製成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 2.0-4.0% 聚乙二醇 400 1.2-1.8% 聚乙二醇 6000 15-25% 填充劑 50.0-70.0% 崩解劑 5.0-10.0% 粘合劑適量 潤滑劑適量。
2.根據權利要求1所述的骨化三醇片，其特徵在於，由下列重量百分比的組分製成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 20% 填充劑 60.0% 崩解劑 8.0% 粘合劑適量 潤滑劑適量。
3.根據權利要求1或2所述的骨化三醇片，其特徵在於，所述填充劑選自澱粉、乳糖、糊精、可壓性澱粉和糖粉中的一種或幾種。
4.根據權利要求1或2所述的骨化三醇片，其特徵在於，所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
5.根據權利要求1或2所述的骨化三醇片，其特徵在於，所述粘合劑選自澱粉、預膠化澱粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。
6.根據權利要求1或2所述的骨化三醇片，其特徵在於，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或幾種。
7.權利要求1-6所述的骨化三醇片的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2)取過篩後的粘合劑加入蒸餾水，製成粘合劑溶液； 3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材； 4)用40目篩制粒後，50-70°C下乾燥30-60min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻後壓片即得。
8.權利要求7所述的骨化三醇片的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2)取過篩後的粘合劑加入蒸餾水，製成粘合劑溶液； 3)將過篩後的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液製成軟材； 4)用40目篩制粒後，60°C下乾燥45min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻後壓片即得。
全文摘要
本發明涉及一種骨化三醇片及其製備方法。該片由下列重量百分比的組分製成骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充劑50.0-70.0%、崩解劑5.0-10.0%、粘合劑適量和潤滑劑適量。該片中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量，並且提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高。
文檔編號A61P19/08GK103142524SQ20131009256
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月21日 優先權日2013年3月21日
發明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請人:青島正大海爾製藥有限公司