一種製備手性醫藥中間體2-氨基-1-苯乙醇的方法
2023-06-11 23:26:16 2
專利名稱：一種製備手性醫藥中間體2-氨基-1-苯乙醇的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體，尤其涉及一種製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇 的方法。
背景技術：
2-氨基-l-苯乙醇(R、 S構型的結構式分別如下1、 2所示)，是苯乙醇胺類 藥物的重要中間體，該類藥物具有治療哮喘、支氣管炎、心律失常、心力衰竭等疾 病的療效，在臨床上已經被廣泛的使用，其中已被廣泛使用與研究的藥物包括卩2 受體激動劑R-沙丁胺醇，R,R-福莫特羅，R-沙美特羅，pi受體激動劑R-異丙腎上 腺素，R-地諾帕明，a、 p-R阻斷藥R,R-拉貝洛爾，III類抗心律失常藥D-索他洛爾 等。
(1R)-2-amino-1-phenylethanol (1S)-2-amino-1-phenylethano1 1 2
苯乙醇胺類藥物都具有光學異構體，根據目前世界用藥安全的角度考慮，手 性藥物都必須是單一光學異構體，合成單一對映體化合物是生產手性藥物的基礎， 所以開發前手性中間體2-氨基-l-苯乙醇的合成方法對於研究苯乙醇胺類藥物的研 究與生產都具有非常重要的意義。
手性2-氨基-l-苯乙醇的獲得通常有以下三種方法拆分，手性源途徑和不對 稱合成。
瑞士諾華公司的奧利維爾等人通過二對甲苯甲醯-L-酒石酸來拆分消旋體2-氨 基-l-苯乙醇，獲得62%對應體過剩的產物，另外麗莎'特'卡內爾瓦、加多利等人通 過對2-氨基-l-苯乙醇脂醯化(如丁醯胺化)後通過脂肪酶進行酶拆分可以獲得100%光學純產物。
手性源方法合成R/S-2-氨基-l-苯乙醇可以從以下手性合成子來獲得，如R/S-苯基環氧乙烷，R/S-l,2-苯乙醇，R/S-l-滷代-2-苯乙醇以及R/S-扁桃醯胺。
隨著現代手性不對稱合成方法的蓬勃發展，更多手性催化劑的不斷湧現，手 性2-氨基-l-苯乙醇的合成方法日趨豐富，其中主要的方法是a-滷代苯乙酮對羰基 的不對稱還原得到羥基(反應式如下所示)，手性催化劑有膦一銠手性配體聯萘二 苯磷類化合物BINAP、手性噁唑硼垸(CBS還原)等。
綜合以上的合成方法，拆分法很難獲得比較化學純的化合物，酶拆分是比較 好的方法但酶的專一性以及特有性很難真正在工業中大規模應用生產，而直接對a-鹵代苯乙酮進行不對稱還原也存在光學純度很難一步達到99%以上而且手性催化 劑價格非常昂貴等問題，因此需要開發合理的手性源合成途徑來製備手性2-氨基 -l-苯乙醇。
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種工藝合理、產 品純度高的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法。
本發明的目的可以通過以下技術方案來實現
一種製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特徵在於，該方法以手 性l， 2-苯乙二醇為原料，經選擇性單對甲苯磺醯化反應，得到手性2-對甲苯磺酸 -1-苯基-1，2-乙二醇，再與鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽進行取代反應，得到手性2-鄰苯二 甲醯亞胺-l-苯基乙醇，最後通過肼解反應得到構型保留的手性醫藥中間體2-氨基 -l-苯乙醇。
所述的手性1， 2-苯乙二醇包括R-l,2-苯乙二醇或者S-l,2-苯乙二醇。 所述的選擇性單對甲苯磺醯化反應採用對甲苯磺醯氯為磺醯化試劑、三乙胺 為鹼，在低溫或者二正丁基氧錫存在下25"-3(TC進行反應。所述的低溫為-l(TC，所述的對甲苯磺醯氯的用量為手性1， 2-苯乙二醇摩爾
量的1-1.5倍，三乙胺的用量為手性l， 2-苯乙二醇摩爾量的1~1.7倍，二正丁基 氧錫的用量為手性l， 2-苯乙二醇摩爾量的0.002倍。
所述的取代反應的溶劑為N，N-二甲基甲醯胺，反應溫度為120°C，反應時間 為2-8小時，鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽的用量為手性2-對甲苯磺酸-l-苯基-l，2-乙二醇摩 爾量的1~1.1倍。
所述的肼解反應採用水合肼為肼解試劑、乙醇為溶劑，反應條件為回流2小時。
所述的水合肼的用量為手性2-鄰苯二甲醯亞胺-l-苯基乙醇摩爾量的1.8-2.0倍。
所述的水合肼選自85%水合肼。
在手性工業發展中，Sharpless不對稱反應是最為成功的不對稱反應之一，已 經大規模的得到應用，得到的環氧化合物或二醇化合物的光學純都在97-99%以上。 基於此不對稱反應，R/S-l,2-苯乙醇已經商品化，來源廣泛、價格低廉，本發明採 用R/S-l,2-苯乙醇為原料合成R/S-2-氨基-l-苯乙醇，通過對1,2-苯乙醇的選擇性單 對甲苯磺醯化(Tos化)，然後與鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽進行取代反應，最後通過肼 解得到R/S-2-氨基-l-苯乙醇，合成路線如下
本發明採用低溫條件下(-l(TC )對R/S-l,2-苯乙醇進行選擇性單Tos化反應或 25"C-3(TC條件下在二正丁基氧錫存在下進行單Tos化反應，得到的產物進一步在 N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中高溫120度與鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽進行取代反應， 時間為2-8小時，反應完全，最後在溶劑乙醇中通過85%水合肼加熱回流2小時後 得到最終手性構型保持的產物R/S-2-氨基-l-苯乙醇。與現有技術相比，本發明工藝合理，操作簡單，從廉價的手性原料出發製備 2-氨基-l-苯乙醇，成本低廉，獲得的產品光學純度和化學純度高，適合工業化大規
模生產，為工業化生產手性2-氨基、卜苯乙醇類似物提供了有利條件。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。 實施例1
一種製備手性醫藥中間體R-2-氨基-l-苯乙醇的方法，該方法包括以下步驟
將商品化的產品R-l,2-苯乙二醇15克(O.llmol)溶解在30mL的二氯甲 垸中，然後置於冰水浴中零度左右，快速滴加三乙胺12.1g (0,12mol, l.leq)， 然後再加入二正丁基氧錫57mg (0.22mmo，0.002eq)最後滴加對甲苯磺醯氯 21.3g(0.11mo1， l叫)的25mL 二氯甲烷溶液，滴加過程中保持溫度在25°C-30°C 之間。滴加完畢後室溫反應過夜，反應完畢後衝入25mL水中，然後分液，水 層用15mLx3 二氯甲烷洗滌，有機層收集用水洗滌3次，然後無水硫酸鈉乾燥， 抽濾，旋去二氯甲垸，然後石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到產物(R) -2-對甲苯 磺酸-I隱苯基-l,2-乙二醇15g，收率47%.熔點67-68。C, [a]25D =畫48。 (c=l，三 氯甲烷)。
取上述得到的(R) -2-對甲苯磺酸-1-苯基-1,2-乙二醇10g (34.25mmo1)， 另取鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽6.5g (34.93mmo1， 1.02eq)，混合兩者在30mL的 DMF中，加熱至12(TC反應4個小時，放置使其冷至室溫，過濾，DMF洗滌 濾餅，濾液衝入大量水中，得到沉澱物，過濾，濾餅用水洗3次，乙醇/水重結 晶，得到白色固體(R) -2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇8.3§，收率62%， TLC: 石油醚:乙酸乙酯-2:l， Rf=0.6。
取上述得到的(R) -2-鄰苯二甲醯亞胺小苯基乙醇6.6§ (25mmo1),加入 到90mL的無水乙醇中，再加入2.6g 85%水合肼(50mmo1， 2eq)，加熱回流 反應兩個小時，冷至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，濾液濃縮千，用 氯仿提取，合併氯仿提取液，加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，結晶，得R-2-氨基-l-苯乙醇1.4克，收率42%，熔點65-67°C， [a]25D=-43° (c=2.EtOH)。 TLC:三氯甲烷甲醇=3:1加3滴醋酸，Rf=0.45， H鹿R (CDC13) : 3.16-3.47(2H, m， C朋)，4.76-4.79 (1H， m， Off (OH) ) ， 7.24-7.34 (5H， m， ArylH)。
實施例2
一種製備手性醫藥中間體S-2-氨基-l-苯乙醇的方法，該方法包括以下步驟 S-l,2-苯乙二醇5克(0.036mol)溶解在15mL的二氯甲垸中，然後置於鹽 冰浴中冷卻至零下15度，緩慢滴加三乙胺6.1g (0.06mol， 1.7eq)，然後滴加 對甲苯磺醯氯10.6g (0.055mol， 1.5eq)的15mL二氯甲垸溶液，滴加過程中保 持溫度在-l(TC，滴加完畢後自然升溫，室溫反應過夜，反應完畢後衝入15mL 水中，分液，水層用10mLx3 二氯甲烷洗滌，收集有機層，用水洗滌3次，無 水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋去二氯甲垸，用石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到(S) -2-對甲苯磺酸-1-苯基-1,2-乙二醇4.58，收率42%，熔點65-68°C， [a]25D =+47° (c=l，三氯甲烷)。
取上述得到的(S) -2-對甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇3g (10.28mmo1)， 加鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽2g (10.75mmo1， 1.05叫)，在10mL的DMF中加熱至 120°C，反應2個小時，放置使其冷至室溫，過濾，DMF洗滌濾餅，濾液衝入 大量水中，得到沉澱物，過濾，濾餅用水洗3次，乙醇/水重結晶，得到(S) -2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇3.49§，收率62%， TLC:石油醚.'乙酸乙酯=2:1 ， Rf=0.6。
取上述得到的(S) -2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇2.2 (8.3mmo1)克，加 入到30mL無水乙醇中，再加入0.85克85%水合肼(16.35mmo1, 1.97叫)， 加熱回流反應兩個小時，冷至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，濾液濃 縮幹，用氯仿提取，合併氯仿提取液，加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，結晶， 得到白色針狀固體S-2-氨基-l-苯乙醇0.5克，收率44%，熔點64-67°C， [a]25D=+42° "=2.乙醇)，TLC:三氯甲垸:甲醇=3:1力n 3滴醋酸，Rf=0.45， HNMR(CDC13) : 3.16-3.47 (2H， m， C朋)，4.76-4.79 (1H， m， C7/(OH))， 7.24-7.34 (5 H， m， ArylH)。
實施例3
一种放大製備手性醫藥中間體R-2-氨基-l-苯乙醇的方法，該方法包括以下步
驟取R-l,2-苯乙二醇1.5kg U0.87mo1)溶解在3000mL的二氯甲烷中，置於 冰水浴中，快速滴加三乙胺1.21kg (U.96mo1， l.leq)，再加入二正丁基氧錫 5.7g (22mmol， 0.002叫)，滴加對甲苯磺醯氯2.13kg Ul.20mo1， 1.03eq)的 2500mL二氯甲烷溶液，滴加過程中保持溫度在25i:-3(rC之間，大約3-4小時 滴加完畢，滴加完畢後室溫反應過夜，反應完畢後衝入2500mL水中，分液， 水層用500mLx3 二氯甲烷洗滌，收集有機層，用500mLx3水洗滌，無水硫酸 鈉乾燥並活性炭脫色，抽濾，旋去二氯甲烷，石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到(R) -2國對甲苯磺酸-1-苯基-1,2-乙二醇1.7kg，收率53%, m.p.: 67-68°C， [a]25D =-48° (c=l，三氯甲烷)。
取上述得到的(R) -2-對甲苯磺酸-1-苯基-1,2-乙二醇1Kg (3.425mol), 另取鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽0.646Kg (3.493mol， 1.02eq)，混合兩者在2000mL 的DMF中，加熱至12(TC反應8個小時，放置使其冷至室溫，過濾，DMF洗 滌濾餅，濾液衝入大量水中，得到沉澱物，過濾，濾餅用水洗3次，乙醇/水重 結晶，得到白色固體(R)-2-鄰苯二甲醯亞胺-l-苯基乙醇910g，收率68%， TLC: 石油醚:乙酸乙酯=2:1， Rf=0.6。
取上述得到的(R) -2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇22(^ (824mmo1)，加 入到2500mL的無水乙醇中，再加入85g85。/o水合肼U.650mo1， 2.00eq)，加 熱回流反應兩個小時，冷至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，濾液濃縮 幹，用氯仿提取，合併氯仿提取液，加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，結晶， 得R-2-氨基-l-苯乙醇52克，收率46%，烙點66-67°C， [a]25D=-43。(c=2.EtOH)。 TLC:三氯甲烷甲醇=3:1加3滴醋酸，Rf=0.45， H麗R (CDC13) : 3.16-3.47
(2H， m, C朋)，4.76-4.79 (1H， m， C// (OH) ) ， 7.24-7.34 (5H， m， ArylH)。 實施例4
一種製備手性醫藥中間體S-2-氨基-l-苯乙醇的方法，該方法包括以下步驟
S-l,2-苯乙二醇5克(0.036mol)溶解在15mL的二氯甲烷中，然後置於鹽 冰浴中冷卻至零下15度，緩慢滴加三乙胺4.39g (0.043mol， 1.2叫)，然後滴 加對甲苯磺醯氯8.29g C0.043mo1， 1.2eq)的15mL二氯甲烷溶液，滴加過程中 保持溫度在-l(TC，滴加完畢後自然升溫，室溫反應過夜，反應完畢後衝入15mL 水中，分液，水層用10mLx3 二氯甲烷洗滌，收集有機層，用水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋去二氯甲烷，用石油醚/乙酸乙酯重結晶，得到(S)
-2-對甲苯磺酸-1-苯基-1,2-乙二醇4.5§，收率42%，熔點65-68°C， [oc]25D =+47° (c=l，三氯甲烷)。
取上述得到的(S) -2-對甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇3g (10.28mmo1), 加鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽2.1g (11.31mmo1， l.leq)，在10mL的DMF中加熱至 120°C，反應2個小時，放置使其冷至室溫，過濾，DMF洗滌濾餅，濾液衝入 大量水中，得到沉澱物，過濾，濾餅用水洗3次，乙醇/水重結晶，得到(S) -2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇3.49§，收率62%， TLC:石油醚:乙酸乙酯=2:1 ， Rf=0.6。
取上述得到的(S) -2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇2.2 (8.3mmo1)克，加入 到30mL無水乙醇中，再加入0.78克85%水合肼(14.94mmo1， 1.8叫)，加熱 回流反應兩個小時，冷至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，濾液濃縮幹， 用氯仿提取，合併氯仿提取液，加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，結晶，得到 白色針狀固體S-2-氨基-l-苯乙醇0.5克，收率44%，熔點64-67°C， [a]25D=+42°
(c二2.乙醇)，TLC:三氯甲烷甲醇=3:1加3滴醋酸，Rf=0.45， HNMR(CDC13): 3.16-3.47 (2H， m， C朋)，4.76-4.79 (1H， m， Ci7 (OH) ) ， 7.24-7.34
(5H， m， ArylH)。
權利要求
1.一種製備手性醫藥中間體2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特徵在於，該方法以手性1，2-苯乙二醇為原料，經選擇性單對甲苯磺醯化反應，得到手性2-對甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇，再與鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽進行取代反應，得到手性2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇，最後通過肼解反應得到構型保留的手性醫藥中間體2-氨基-1-苯乙醇。
2. 根據權利要求l所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的手性l, 2-苯乙二醇包括R-l,2-苯乙二醇或者S-l,2-苯乙二醇。
3. 根據權利要求l所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的選擇性單對甲苯磺醯化反應採用對甲苯磺醯氯為磺醯化試劑、三乙 胺為鹼，在低溫或者二正丁基氧錫存在下25"-3(TC進行反應。
4. 根據權利要求3所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的低溫為-l(TC，所述的對甲苯磺醯氯的用量為手性l， 2-苯乙二醇摩 爾量的1 1.5倍，三乙胺的用量為手性1， 2-苯乙二醇摩爾量的1~1.7倍，二正丁 基氧錫的用量為手性1， 2-苯乙二醇摩爾量的0.002倍。
5. 根據權利要求l所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的取代反應的溶劑為N,N-二甲基甲醯胺，反應溫度為120°C，反應時 間為2-8小時，鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽的用量為手性2-對甲苯磺酸-l-苯基-l,2-乙二醇 摩爾量的1~1.1倍。
6. 根據權利要求l所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的肼解反應採用水合肼為肼解試劑、乙醇為溶劑，反應條件為回流2 小時。
7. 根據權利要求6所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的水合肼的用量為手性2-鄰苯二甲醯亞胺-l-苯基乙醇摩爾量的 1.8~2.0倍。
8. 根據權利要求6所述的製備手性醫藥中間體2-氨基-l-苯乙醇的方法，其特 徵在於，所述的水合肼選自85%水合肼。
全文摘要
本發明涉及一種製備手性醫藥中間體2-氨基-1-苯乙醇的方法，該方法以手性1，2-苯乙二醇為原料，經選擇性單對甲苯磺醯化反應，得到手性2-對甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇，再與鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽進行取代反應，得到手性2-鄰苯二甲醯亞胺-1-苯基乙醇，最後通過肼解反應得到構型保留的手性醫藥中間體2-氨基-1-苯乙醇。與現有技術相比，本發明工藝合理，操作簡單，從廉價的手性原料出發製備2-氨基-1-苯乙醇，成本低廉，獲得的產品光學純度和化學純度高，適合工業化大規模生產，為工業化生產手性2-氨基-1-苯乙醇類似物提供了有利條件。
文檔編號C07C213/02GK101575298SQ20081020518
公開日2009年11月11日 申請日期2008年12月31日 優先權日2008年12月31日
發明者俞建新, 曾小華, 費巧龍, 顧建良 申請人:上海予利化學科技有限公司