4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他濱的抗腫瘤組合的製作方法

2023-06-11 07:12:36

專利名稱：4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他濱的抗腫瘤組合的製作方法
4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他濱的抗腫瘤組合
背景技術：
乳腺癌是婦女最常被診斷出的惡性腫瘤，在全世界婦女中它是與癌症相關的死亡白勺Ilf胃禾中J^gH — [Parkin DM,Fernandez LM. Use ofstatistics to assess the global burden of breast cancer. Breast Journal. Jan-Feb 2006 ；12 Suppl l:S70_80]o 據評估，在下個十年乳腺癌的發病數將達到500萬婦女。在患原發性乳腺癌的婦女中，40-50%會發展成轉移性疾病，儘管使用活性細胞毒性化學療法和較新的生物製劑，所述轉移性疾病仍然是難以治癒的[Smith I. Goals of treatment for patients withmetastatic breast cancer. Seminars in Oncology. Feb 2006;33(lSuppl 2) :S2_5]。結果，治療的目的成為了緩和和改善生活質量，抑制疾病發展及延長存活時間。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的成紅細胞白血病病毒致癌基因同系物(erb)家族包括 4 類成員erbB-l(EGFR[表皮生長因子受體])、erbB-2 (HER2, neu)、erbB-3 (HER3)和 erbB-4(HER4)。erbB族的受體與細胞增殖、腫瘤發生和轉移有關，並在多種腫瘤類型中異常表達。erbB-2的致癌作用記載最廣泛的是在乳腺癌中，其中25% 的乳腺癌患者發生了基因擴增(通過陽性螢光原位雜交[FISH]測定)或過度表達(通過免疫組織化學 [IHC]3+測定)。與腫瘤不過度表達erbB-2的個體相比，患有erbB_2_過度表達的乳腺癌的個體會伴隨有更有侵略性的疾病和更差的預後[Pegram MD等人，The molecular and cellularbiology of HER2/neu gene amplification/overexpression and theclinical development of herceptin(trastuzumab)therapy forbreast cancer. Cancer Treatment & Research. 2000 ；103 :5775]。當前，很多不同的細胞毒性劑用於治療轉移性乳腺癌(MBC)，並且多種因素決定了治療的選擇。這些因素包括先前的輔助治療、腫瘤性質、個體性質和個體偏愛。蒽環類和紫杉烷類是對乳腺癌最有活性的細胞毒性劑，含蒽環/紫杉烷的用藥方案是輔助治療的主要依據。從1998年開始市場上開始銷售卡培他濱，當時它是FDA批准的用於治療轉移性乳腺癌的第一種口服化學治療藥[FDA. PrescribingInformation forXeloda (卡培他濱) U. S. Government ； 2006]。卡培他濱(5 『-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]_胞苷)是一種具有抗腫瘤活性的氟吡啶氨基甲酸酯類似物。卡培他濱用作單一治療和聯合治療用藥方案，用於治療和治標性管理各種形式的癌症，包括結腸直腸癌和乳腺癌。儘管它顯示了臨床上的有效性，但是會有很多與使用卡培他濱有關的缺點，它是劑量受限制的，這會導致患者不能忍受用卡培他濱治療。在使用卡培他濱進行全身性治療期間常見副反應，包括腹瀉、口腔炎、噁心和嘔吐、手腳症候群、貧血、高膽紅素血、皮炎和脫髮。與全身性施用卡培他濱有關的其他有害作用包括便秘、腹痛、水腫、食慾降低、呼吸困難、背痛、嗜中性白細胞減少、指甲病症、發熱、無力、疲勞、虛弱、頭痛頭暈、厭食、關節痛、肌痛、中性白細胞減少性發熱、咳嗽、咽喉痛、白細胞減少和血小板減少。也已經描述了抗體曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的應用。但是由於截短了胞外域(ECD)的 erbB-2 受體不能再被抗體識別[Xia，W. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulinthrough heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitiveto the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23 :646-653]，或者由於 erbB-1 信號的共激活[Rampaul，RS 等人，Clinical value of epidermal growth factor receptor expressionin primary breast cancer. Adv Anat Pathol 2005,12 :271_273 ;Zaczek , A 等人，The diverse signaling network of EGFR, HER2,HER3and HER4 tyrosine kinase receptors and the consequences fortherapeutic approaches. Histol Histopathol 2005,20 :1005-1015]，使得乳腺癌細胞對曲妥珠單抗變得耐受。人們需要對實體瘤和/或乳腺癌的其他有效療法。發明綜述在一個方面，提供用於Erb-I過度表達(擴增)和/或Erb-2-過度表達(擴增) 腫瘤的聯合治療。該聯合治療包括涉及兩種抗腫瘤劑HKI-272(來那替尼，neratinib)和卡培他濱的用藥方案。在另一個方面，提供在個體中治療實體瘤的聯合治療，包括施用HKI-272和施用卡培他濱。在另一個方面，聯合治療用於治療乳腺癌。在另一個方面，提供用於治療ErbB-2陽性轉移性或局部晚期乳腺癌的聯合治療。 該聯合治療包括遞送HKI-272和卡培他濱的組合。在另一個方面，提供在一個哺乳動物個體中治療腫瘤的藥品包裝，包括(a)至少一單位劑量的卡培他濱；和(b)至少一單位劑量的HKI-272。在另一個方面，描述了一種藥物組合物，包含卡培他濱、HKI-272和至少一種藥學可接受的載體。在另一個方面，提供一種在有此需要的哺乳動物中治療與Erb-I和/或Erb-2過度表達或擴增有關的腫瘤的方法，包括施用單位劑量的卡培他濱化合物和施用單位劑量的 HKI-272類化合物。在一個單獨的方面，提供用於Erb-I過度表達(擴增)和/或Erb-2-過度表達 (擴增)的腫瘤的聯合治療。該聯合治療包括涉及兩種抗腫瘤劑SKI-606(波舒替尼)和卡培他濱的方案。在另一個方面，提供在個體中治療實體瘤癌症的聯合治療，其包括施用 SKI-606 (波舒替尼)和施用卡培他濱。在另一個方面，聯合治療用於治療乳腺癌。在另一個方面，提供用於治療ErbB-2陽性轉移性或局部晚期乳腺癌的聯合治療。 該聯合治療包括遞送SKI-606和卡培他濱的組合。在另一個方面，提供在一個哺乳動物個體中治療腫瘤的藥品包裝，包括(a)至少一單位劑量的卡培他濱；和(b)至少一單位劑量的SKI-606。在另一個方面，描述了一種藥物組合物，包含卡培他濱、SKI-606和至少一種藥學可接受的載體。在另一個方面，提供一種在有此需要的哺乳動物中治療與Erb-I和/或Erb_2過度表達或擴增有關的腫瘤的方法，包括施用單位劑量的卡培他濱化合物和施用單位劑量的 SKI-606類化合物。從下面的發明詳述中，本發明的其他方面和優點將變得顯而易見。發明詳述描述了使用兩種活性組分來那替尼(HKI-272)和卡培他濱的抗腫瘤用藥方案。該用藥方案特別適用於治療與Erb-2(HER-2)_有關的腫瘤。在另一個實施方案中，該用藥方案用於治療與Erb-I-有關的腫瘤。在一個實施方案中，這兩種組分是該用藥方案中僅有的抗腫瘤組分。在另一個實施方案中，該用藥方案還涉及遞送其他非抗腫瘤的活性劑。在一個實施方案中，本文使用的「HKI-272類化合物」是指具有下列核心結構的化
合物
權利要求
1.選自來那替尼、波舒替尼和厄洛替尼(erolitinib)的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他濱在治療腫瘤的聯合用藥方案中的應用。
2.根據權利要求1的用藥方案，其中所述腫瘤是乳腺癌。
3.根據權利要求1的用藥方案，其中乳腺癌選自Erb-2陽性轉移性乳腺癌和局部晚期乳腺癌。
4.根據權利要求1的用藥方案，其中所述腫瘤是Erb-2陽性實體瘤。
5.根據權利要求1的用藥方案，其中活性組分中的一種或兩種是以亞治療有效量提供的。
6.根據權利要求1-5任一項的用藥方案，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他濱是口服遞送的。
7.根據權利要求1-6任一項的用藥方案，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他濱是以特定的順序一起(concurrently)、連續、同時施用的，或者根據特定的時間相互關係施用的。
8.根據權利要求1-7任一項的用藥方案，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物是以單位劑量施用的。
9.根據權利要求1-8任一項的用藥方案，其中所述卡培他濱化合物是以單位劑量施用的。
10.根據權利要求1-9任一項的用藥方案，其中所述卡培他濱是以每日約1250mg-約 3000mg的量施用的。
11.根據權利要求1-10任一項的用藥方案，其中所述卡培他濱是以21天期間至少1次施用的。
12.根據權利要求11的用藥方案，其中所述卡培他濱的用藥持續3-6個周期。
13.根據權利要求1的用藥方案，其中HKI-272是以至少約40mg的量施用的。
14.根據權利要求13的用藥方案，其中HKI-272是以至少約120mg的量施用的。
15.根據權利要求14的用藥方案，其中HKI-272是以至少約240mg的量施用的。
16.根據權利要求1的用藥方案，其中所述HKI-272化合物是每日施用的。
17.根據權利要求1的用藥方案，其中所述HKI-272類化合物是每日至少一次施用的。
18.根據權利要求1的用藥方案，其中所述HKI-272類化合物是至少連續2周施用的。
19.根據權利要求1的用藥方案，其中所述HKI-272類化合物是在所述卡培他濱化合物之前施用的。
20.根據權利要求1的用藥方案，其中所述HKI-272類化合物是在卡培他濱之後施用的。
21.根據權利要求1的用藥方案，其中所述HKI-272類化合物和卡培他濱是同時施用的。
22.根據權利要求1的用藥方案，其中在約24周後停止施用卡培他濱。
23.一種治療乳腺癌的用藥方案，其中所述用藥方案的一個周期包含21天，並且所述用藥方案包括(a)在所述周期的第1天開始每日口服至少一單位劑量的HKI-272；和(b)在所述周期的第1-14天口服施用至少一單位劑量的卡培他濱。
24.一種產品，包括卡培他濱、HKI-272和至少一種藥學可接受的載體，用於在治療哺乳動物腫瘤的聯合用藥方案中同時、分別或連續遞送。
25.一種用於在一個哺乳動物個體中治療腫瘤的藥品包裝，所述藥品包裝包括(a)至少一單位劑量的卡培他濱；和(b)至少一單位劑量的HKI-272。
全文摘要
提供了治療腫瘤的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物(例如，HKI-272、SKI-606、EKB-569)和卡培他濱化合物的組合。也描述了使用該組合併任選與其他抗腫瘤劑或免疫調節劑組合，治療腫瘤包括乳腺癌(包括轉移性乳腺癌)和肺癌的用藥方案、試劑盒和方法。
文檔編號A61K31/517GK102202667SQ200980129758
公開日2011年9月28日 申請日期2009年8月4日 優先權日2008年8月4日
發明者C·扎卡丘克, F·賓利希, K·王, S·奎因 申請人:惠氏有限責任公司