一種新型的製劑——奧沙利鉑脂質體的製作方法
2023-06-11 15:49:56 2
專利名稱：一種新型的製劑——奧沙利鉑脂質體的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種奧沙利鉑脂質體(包括前體脂質體)及其製備方法。
背景技術：
在藥物製劑研究過程中，經常遇到一些難溶於水的藥物，當這些藥物被開發成注射劑等液體製劑時，通常採用增溶、助溶、包合等方法，有些甚至採用非水溶媒，所製成的製劑工藝複雜，穩定性差，質量不過關，生產成本高。有些製劑刺激性大，在治療過程中，病人難以忍受而放棄治療。
奧沙利鉑Oxaliplatin未出現順鉑的腎臟毒性，亦無卡鉑的骨髓毒性。屬於新的鉑類衍生物，通過產生烷化結合物作用於DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及複製。與DNA結合迅速，最多需15分鐘，而順鉑與DNA的結合分為兩個時相，其中包括一個48小時後的延遲相。在人體內給藥一小時之後，通過測定白細胞的加合物，可顯示其存在。複製過程中的DNA合成，其後DNA的分離、RNA及細胞蛋白質的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細胞系，治療有效。用於經氟脲嘧啶治療失敗後的結直腸癌轉移的患者，可單獨或聯合氟尿嘧啶使用。
北卡羅來納州大學分部主席Richard M.Goldberg教授稱「在所有治療進展期結直腸癌化療方案中，該方案對生存期延長最顯著，從而確立了奧沙利鉑為基礎的聯合化療作為結直腸癌治療標準方案的地位」。FDA批准依據是美國國立癌症研究所發起、並由北部腫瘤治療中心負責的N 9741臨床試驗。研究顯示，接受樂沙定聯合靜脈滴注5FU/LV一線化療的進展期結直腸癌患者，總生存期中位數達19.4個月，而常規IFL方案僅為14.6個月，FOLFOX方案延長總生存期達4.8個月，生存期優勢增加了35％。
發明內容
本發明的目的是提供奧沙利鉑脂質體和前體脂質體及其製備方法，以改善奧沙利鉑普通製劑吸收差，且生物利用度低。同時作為膜材的磷脂，本身無毒，而且能增強人體免疫力，具有許多保健功能。
本發明是由奧沙利鉑與磷脂加膽固醇，也可不加膽固醇等輔料製備而成的(納米)脂質體。製備方法可以採用前體脂質體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發法、PH梯度法、擠出法、機械法等製備脂質體和納米脂質體的各種方法。機械法可為乳勻機、高壓乳勻機、納米機、勻漿機、高壓微射流等各種機械設備製備脂質體的方法。製備脂質體的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發法、擠出法、機械法製備奧沙利鉑脂質體，其組成包括奧沙利鉑磷脂、膽固醇、VE等輔料。其中磷脂與奧沙利鉑的重量比為0.1∶1～50∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～2∶1。
通過前體脂質體法製備脂質體的處方為奧沙利鉑、支持劑、磷脂、膽固醇、VE等。磷脂與奧沙利鉑的重量比為0.1∶1～50∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～2∶1，支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。支持劑可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性澱粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用於凍幹支持劑的藥用材料或藥用輔料。製備前脂質體的方法，可以採用減壓旋轉薄膜法、噴霧乾燥法、流化床法或凍幹法等各種造粒方法和乾燥及包衣方法。前體脂質體使用前加水或緩衝液通過振搖、攪拌、超聲水化形成脂質體，或製備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等。在消化道中遇水直接自發形成脂質體。
用奧沙利鉑脂質體(或前體脂體)可以製成片劑、口服液、口服乳、膠囊劑、顆粒劑、注射液、凍乾粉針、輸液乳劑、微乳劑、粉針劑等劑型。
本發明的優點是改善奧沙利鉑口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，將奧沙利鉑製成脂質體，磷脂能與奧沙利鉑發揮協同和輔助作用，提高奧沙利鉑的療效。
具體實施例方式本發明的具體製備方法，由下列實施實例舉例說明，但本發明的保護範圍，不局限於此。
實施例1乙醇注入法製備奧沙利鉑脂質體取大豆磷脂，膽固醇，VE加無水乙醇溶解後注入奧沙利鉑水溶液中，恆溫高速攪拌，減壓蒸發除去乙醇，過微孔濾膜整粒，即得奧沙利鉑脂質體，包封率可達72.8％。
實施例2
薄膜分散法製備奧沙利鉑脂質體取大豆磷脂，膽固醇，VE用15ml氯仿溶解於150ml茄形瓶中，在旋轉薄膜蒸發器上減壓成膜並除盡有機溶劑，加10ml奧沙利鉑水溶液水化，過微孔濾膜整粒，得奧沙利鉑脂質體，包封率可達70.1％。
實施例3反相蒸發法製備奧沙利鉑脂質體稱取大豆磷脂、膽固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然後加入15ml奧沙利鉑的磷酸鹽緩衝液中，浴式超聲使形成均一單相體系，減壓蒸發去除氯仿乙醚至凝膠形成，繼續減壓蒸發5～10分鐘，渦旋振蕩至水性懸濁液即脂質體形成。包封率可達37.5％。
實施例4減壓旋轉薄膜法製備奧沙利鉑前體脂質體取山梨醇和奧沙利鉑以等量遞加法混合均勻後置於100ml茄形瓶中，於一經改良的旋轉蒸發儀上減壓預熱30分鐘，取大豆磷脂、膽固醇、VE適量溶於乙醇液，真空旋轉蒸發。在乙醇液全部加完後繼續減壓蒸發30～40分鐘，將粉末取出置於乾燥器中過夜後過篩(40目，450μm)，即得奧沙利鉑前體脂質體。包封率可達32.8％。
實施例5流化床法製備奧沙利鉑前體脂質體山梨醇和奧沙利鉑以等量遞加法混合均勻後置於流化床中，取大豆磷脂、膽固醇、VE適量溶於無水乙醇中，通過流化床沸騰一步制粒，過篩，即得奧沙利鉑前體脂質體。
實施例6流化床法製備奧沙利鉑前體脂質體奧沙利鉑加蒸餾水，再加0.1N NaOH調PH使溶解，用蒸餾水調整體積(A液)；另取大豆磷脂、膽固醇、VE溶於無水乙醇中，通過流化床沸騰一步制粒，過20目和60目篩，即得奧沙利鉑前體脂質體顆粒。
實施例7噴霧乾燥法製備奧沙利鉑前體脂質體奧沙利鉑加水，0.1N NaOH調PH使溶解，加入乳糖和EDTA並使溶解(A液)。另取大豆磷脂、膽固醇、VE溶於100ml無水乙醇中(B液)。將B液在攪拌下緩慢加入A液中，噴霧乾燥制粒，過篩，即得奧沙利鉑脂質體。
實施例8乙醇注入法、薄膜分散法製備的脂質體，噴霧乾燥，即得奧沙利鉑前體脂質體。
實施例9由前體脂質體製備奧沙利鉑脂質體。取實施例7製得的前體脂質體2g，，加水10ml振搖10分鐘並水化，即得奧沙利鉑脂質體，顯微鏡放大1000倍觀察可看到脂質體。
實施例10冷凍乾燥法製備奧沙利鉑前體脂質體大豆磷脂、膽固醇、適量VE加無水乙醇溶解後在高速攪拌緩慢注入奧沙利鉑水溶液中，減壓蒸發除去乙醇。冷凍乾燥24小時，得奧沙利鉑前體脂質體。
實施例11將奧沙利鉑脂質體過0.22μm微孔濾膜滅菌，充氮氣，灌封，得奧沙利鉑脂質體注射液。
實施例12將奧沙利鉑脂質體加入10％蔗糖，過0.22μm微孔濾膜滅菌，分裝，冷凍乾燥，得粉針劑。
實施例13將奧沙利鉑前體脂質體過篩，分裝，得奧沙利鉑脂質體顆粒劑。
實施例14將奧沙利鉑前體脂質體過篩，裝膠囊，得奧沙利鉑脂質體膠囊劑。
實施例15將奧沙利鉑前體脂質體過篩，壓片，得奧沙利鉑脂質體片劑。
本發明不限於以上所述的實施例。
權利要求
1.一種新型的製劑---奧沙利鉑脂質體製備方法，其特徵在於由奧沙利鉑與磷脂等輔料製備而成的脂質體或前體脂質體。
2.根據權利要求1所述的奧沙利鉑脂質體，其特徵在於其中可以加入膽固醇和支持劑。
3.根據權利要求1所述的奧沙利鉑脂質體或前體脂質體，其特徵在於膜材磷脂可以採用天然磷脂，也可以是採用氫化大豆磷脂和合成磷脂等。
4.根據權利要求1所述的奧沙利鉑脂質體或前體脂質體，其特徵在於磷脂與藥物的重量比為0.1∶1～50∶1。
5.根據權利要求2述的奧沙利鉑脂質體或前體脂質體，其特徵在於支持劑可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性澱粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。
6.根據權利要求1所述的奧沙利鉑脂質體或前體脂質體，其特徵在於用該脂質體或前體脂質體可製得膠囊劑、片劑、顆粒劑、注射液、口服液、凍乾粉針、輸液等劑型。
7.一種如權利要求1所述的奧沙利鉑脂質體的製備方法，其特徵在於製備方法可以採用前體脂質體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發法、擠出儀、機械法，PH梯度法等；機械法包括使用均質機、乳勻機、擠出機、納米機、勻漿機、高壓微射流等各種機械設備製備脂質體的方法。
8.一種如權利要求7所述的奧沙利鉑前體脂質體的製備方法，其特徵在於採用前體脂質體法製備奧沙利鉑脂質體，先製備前體脂質體，由製備的前體脂質體在使用前形成脂質體，或前體脂質體製備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等，在消化道中遇水直接自發形成脂質體。
全文摘要
本發明是奧沙利鉑脂質體及其製備方法，它克服了奧沙利鉑普通製劑吸收差，生物利用度低的缺點，提高了製劑的穩定性。由奧沙利鉑與磷脂、膽固醇等輔料製備而成的脂質體或前體脂質體，其中還可加入支持劑等輔料。膜材磷脂可以採用天然磷脂或合成磷脂，磷脂與藥物的重量比為0.1∶1～50∶1。製備方法可以採用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發法、擠出法、機械法，支持劑可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性澱粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。奧沙利鉑用於經氟脲嘧啶治療失敗後的結直腸癌轉移的患者，可單獨或聯合氟尿嘧啶使用。
文檔編號A61K9/127GK1775216SQ20041009082
公開日2006年5月24日 申請日期2004年11月15日 優先權日2004年11月15日
發明者胡才忠 申請人:胡才忠