用於製備喹諾酮中間體的偶聯方法

2023-06-11 14:52:06 2

專利名稱：用於製備喹諾酮中間體的偶聯方法
技術領域：
本發明涉及某種喹諾酮中間體的製備。本發明涉及一種用於製備7-環氨基-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的新型一鍋煮方法。
背景技術：
抗微生物喹諾酮化合物(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公開於美國專利6,329,391，該文獻全文引入本文以供參考。各種喹諾酮化合物的合成已經在文獻中有報導，例如美國專利6,329,391；美國專利6,803,469；B.Ledoussal等人的「Non 6-Fluoro Substituted Quinolone AntibacterialsStructureand Activity」，J.Med Chem.，第35卷，第198頁至200頁(1992)；V.Cecchetti等人的「Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis andAntibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones」，J.Med.Chem.，第39卷，第436頁至445頁(1996)；V.Cecchetti等人的「Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds inAntibacterial Chemotherapy」，J.Med.Chem.，第39卷，第4952頁至4957頁(1996)。然而，本領域需要用於製備這些抗微生物化合物的改進方法。
發明概述本發明涉及一種用於製備(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的新型方法。
在一個實施方案中，本發明涉及一種用於製備取代的喹諾酮的方法，該喹諾酮具有式(I)
式(I)；其中R1為C1-C4烷基；R2為C1-C4烷基或C3-C6環烷基；R4和R5分別獨立地選自氨基、C1-C4烷氨基、保護的氨基以及C1-C4烷基；並且n為1或2；該方法包括在合適的鹼的存在下，於約20℃至約80℃將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，隨後水解 式(II) 式(III)；其中R3選自未取代的或取代的C1-C4醯氧基；並且R1、R2、R4、R5和n如上所定義。
在上述方法的另一個實施方案中，對於所得的式I的化合物，R1為甲基。
在上述方法的另一個實施方案中，對於所得的式I的化合物，R2為環丙基。
在上述方法的另一個實施方案中，對於所得的式I的化合物，R4為甲基。
在上述方法的另一個實施方案中，對於式II的化合物，R3為乙醯氧基。
在上述方法的另一個實施方案中，對於式I和式III的化合物，R5為氨基。
在上述方法的另一個實施方案中，對於式I和式III的化合物，R5為氨基-叔丁氧羰基。在上述方法的另一個實施方案中，其中對於式I和式III的化合物，R5為氨基-叔丁氧羰基，化合物I還經歷一個去保護過程。
在上述方法的另一個實施方案中，對於所得的式I的化合物，該化合物為 在上述方法的另一個實施方案中，式(III)的化合物為 在上述方法的另一個實施方案中，式(II)的化合物為 在上述方法的另一個實施方案中，所述鹼選自三乙基胺、二異丙基乙胺、三異丙基胺以及1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯。在上述方法的另一個實施方案中，所述鹼為三乙基胺。
發明詳述用於氨基或C1-C4烷氨基的保護基團包括，但不限於，氨基甲酸酯基團，例如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、對-硝基苄氧羰基、鄰-溴苄氧羰基、叔-戊氧羰基、叔-丁氧羰基、對-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基；醯基，例如C1-C4滷代乙醯基如(單-、二-或三-)溴乙醯基、(單-、二-或三-)氯乙醯基和(單-、二-或三-)氟乙醯基；芳烷基，例如苄基、二苯基甲基和三苯甲基。在一個實施方案中，所述氨基保護基團為叔-丁氧羰基。
本文描述了如通式I所述的各種結構的取代的喹諾酮的製備方法，其中R1為C1-C4烷基，R2為C1-C4烷基或C3-C6環烷基，並且R4和R5分別獨立地選自氨基、C1-C4烷氨基、保護的氨基以及C1-C4烷基。將如通式II(其中R1、R2如所定義，R3選自未取代的或取代的C1-C4醯氧基、氟、氯和溴)中所述的7-氟喹諾酮酸的硼酯螯合物裝入一反應器。然後用如通式III(其中R4和R5如定義，並且n為1或2)中所述的合適的環胺側鏈溶液稀釋該固體；並且將溶於合適有機溶劑中的叔胺鹼用於偶聯反應的發生。將該偶聯反應保持在約20℃和約80℃之間直至完成。可用HPLC、TLC或IR光譜分析檢測反應的完成，其對本領域的技術人員是已知的。可通過蒸餾部分移除反應溶劑來減小體積，然後將反應物用苛性鹼水溶液稀釋以開始硼酯螯合物的水解。加熱蒸餾可在真空下進行約2至6小時或直到再沒有餾出液觀察到。可用HPLC、TLC或IR光譜監控該反應過程。在完成之後，通過加入酸中和該反應直到pH值達到約7或7之下。然後將有機的、水不混溶的溶劑(例如二氯甲烷)加至反應混合物中，並且攪拌，隨後進行相分離。移除該有機相，並且如果需要重複這樣的萃取過程。然後將有機萃取物裝入反應器，如果需要的話，濃縮至約50％體積，並且用含水的酸(如鹽酸)處理以實現保護基團的移除，如叔丁氧羰基(Boc)。可用HPLC、TLC或IR光譜監控該去保護反應過程。當反應完成時，使兩相混合物分離。將有機相從反應器移除並且可用另外的有機溶劑進行萃取。用水稀釋酸化的水相併且移除殘留的有機溶劑。用苛性燒鹼調節反應溶液的pH值在約7和約8之間，同時將溫度保持在約30℃至約70℃。在約40℃至約60℃下適當攪拌沉澱的固體至少約一小時，然後冷卻。固體可通過抽濾分離並且用水洗滌。可在真空乾燥箱內在約40℃至約60℃乾燥該固體產品，所得收率一般介於約70％至90％的範圍。
式(I)式(II) 式(III)
式III的反應物如上所定義。在一個實施方案中，III為哌啶。在另一個實施方案中，III為(3S，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶。在另一個實施方案中，III為(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
在一個實施方案中，R4為甲基。
在一個實施方案中，R5為氨基-叔-丁氧羰基。在另一個實施方案中，R5為氨基。
在一個實施方案中，R1為甲基。
在一個實施方案中，R2為環丙基。
在上述方法的另一個實施方案中，對於所得的式I的化合物，該化合物為 在上述方法的另一個實施方案中，式II的化合物為 可用於本反應的溶劑是不受限制的只要它不對該反應起反作用，且包括，但不限於，腈如乙腈；醯胺如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺；吡咯烷酮，如N-甲基吡咯烷酮；亞碸如二甲基亞碸；醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲氧基乙烷(DME)、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚、二氧六環、苯甲醚、二甘醇二乙基醚；芳烴如苯、甲苯、二甲苯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿；以及酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯。可混合使用這些溶劑。在一個實施方案中，溶劑為乙腈。
可用於本反應的鹼包括，但不限於，烷基胺如DIPEA(二異丙基乙胺)、N-烷基嗎啉、N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶、叔-二氮雜二環胺如DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯)、DABCO(1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)和DBN(1，5-二氮雜二環[4.3.0]-5-壬烯)，取代的和非取代的芳胺如吡啶、DMAP(N，N-二甲基氨基哌啶)、嘧啶、N-烷基吡咯、N-烷基咪唑、N-烷基咔唑、N-烷基吲哚和三嗪，胍鹼如四烷基胍，以及N，N-二烷基哌嗪。在一個實施方案中，所述鹼選自三乙基胺、二異丙基乙胺、三異丙基胺以及1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯。在另一個實施方案中，所述鹼為三乙基胺。
所用鹼的量可以為通式III化合物或其鹽摩爾量的約1至約4倍。
通式II化合物或其鹽所用的量可以為通式III化合物或其鹽摩爾量的約0.8至約1.5倍。
本文還描述了如以下通式(II)所述的7-氟喹諾酮硼酸酯的製備方法。氧化硼用有機羧酸R3CO2H和羧酸酐(R3CO)2O處理，其中R3選自未取代的或取代的C1-C4烷基。將混合物加熱到約90℃至約130℃約1至約4小時，冷卻到約20℃至約90℃，並且加入如通式IV所述的官能化的7-氟喹諾酮。對於通式IV的7-氟喹諾酮，R1為C1-C4烷基，且R2為C1-C4烷基或C3-C8環烷基。將該反應再次加熱到約90℃至約130℃約3至約9小時，然後冷卻。然後向反應中加入芳族溶劑，例如甲苯。然後往反應混合物中加入另一種溶劑，例如叔丁基甲基醚，以得到產品沉澱。在冷至約0℃至約25℃後，通過過濾分離出產品並且用乙醚洗滌。可在真空乾燥箱內乾燥該固體產品，所得收率一般介於70％至90％的範圍。
式(II) 式(IV)實施例實施例1(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸及其蘋果酸鹽的合成。
A.(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8)的合成
(2S)-1-(1，1-二甲基乙基)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯，(2)。將化合物(1)(5.50kg，42.60mol)、甲醇(27L)裝入一50升的反應器中，並且冷至10℃-15℃。在65分鐘的時間內通過滴加漏鬥加入亞硫醯氯(10.11kg，2.0當量)，同時外部冷卻以維持溫度低於30℃。在25℃±5℃攪拌所得溶液約1.0小時，在這之後減壓下蒸去甲醇。將所得粘稠油狀物與乙酸乙酯(3×2.5L)共沸以除去殘留的甲醇。將殘留物溶解於乙酸乙酯(27.4L)中，裝進50L的反應器中，並且通過在30分鐘的時間內從滴加漏鬥加入三乙基胺(3.6kg)中和。中和溫度通過外部冷卻維持在低於30℃。通過過濾除去所得的懸浮的三乙基胺鹽酸鹽，並且將澄清的母液連同DMAP(0.53kg)一起裝入50L的反應器。在30分鐘的時間內通過熱水加熱的加料漏鬥加入二碳酸二-叔丁酯(8.43kg)，同時外部冷卻以維持溫度在約20℃至30℃。1小時後用TLC分析檢測，反應完全。用冰冷的1N HCl(2×7.5L)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×7.5L)洗滌有機相，並且用硫酸鎂乾燥。通過真空吸濾過濾器過濾該混合物，並且減壓下移除乙酸乙酯以產生結晶漿，將其與MTBE(10.0L)一起搗碎並且過濾以得到中間體(2)白色固體(5.45kg，52.4％)。分析C11H17NO5的計算值C，54.3；H，7.04；N，5.76。檢測值C，54.5；H，6.96；N，5.80。HRMS(ESI+)對於期望的C11H18NO5，[M+H]244.1185。檢測值244.1174；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝4.54(dd，J＝3.1，9.5Hz，1H)，3.7(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.41(ddd，1H，J＝17.6，9.5，3.7)，2.30-2.23(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.70MHz)δ173.3，171.9，149.2，83.5，58.8，52.5，31.1，27.9，21.5；Mp 70.2℃。
(2S，4E)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯(3)。將中間體(2)(7.25kg，28.8mol)、DME(6.31kg)和Bredereck試劑(7.7kg，44.2mole)裝入一50升反應器中。攪拌溶液並且加熱至75℃±5℃至少三小時。用HPLC監控反應進行。在一小時的時間內將反應物冷至0℃±5℃，在此期間形成沉澱。將該混合物維持在0℃±5℃一小時，並且通過真空吸濾過濾器過濾，並且將產品在真空乾燥箱中在30℃±5℃乾燥至少30小時以得到中間體(3)白色結晶固體(6.93kg，77.9％)。分析C14H22N2O5的計算值C，56.4；H，7.43；N，9.39。檢測值C，56.4；H，7.32；N，9.48；HRMS(ESI+)對於期望的C14H22N2O5，[M+H]299.1607。檢測值299.1613；1H NMR(CDCl3，499.8MHz)δ＝7.11(s，1H)，4.54(dd，1H，J＝10.8，3.6)，3.74(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，3.00(s，6H)，2.97-2.85(m，1H)，1.48(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝172.6，169.5，150.5，146.5，90.8，82.2，56.0，52.3，42.0，28.1，26.3。Mp 127.9℃。
(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯(4)。用氮氣惰化一10加侖Pfaudler反應器，並且裝入ESCAT 1425％鈀碳粉末(50％浸潤，0.58kg浸潤的重量)、中間體(3)(1.89kg，6.33mol)以及異丙醇(22.4kg)。在45℃ 310kPa(45psi)氫氣下攪拌反應混合物18小時。然後將反應混合物冷至室溫並且通過真空吸濾過濾器中的硅藻土(Celite)(0.51kg)層過濾以除去催化劑。減壓下蒸發母液以得到粘稠油狀物，靜置結晶出4(1.69kg，100％)，其為93∶7非對映異構體混合物。通過製備型HPLC純化產品混合物樣品以給出用於分析數據的材料。分析C12H19NO5的計算值C，56.0；H，7.44；N，5.44。檢測值C，55.8；H，7.31；N，5.44；MS(ESI+)對於期望的C12H19NO5，[M+H]258.1342。檢測值258.1321；1H NMR(CDCl3，499.8MHz)δ＝4.44(m，1H)，3.72(s，3H)，2.60-2.48(m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝175.7，172.1，149.5，83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9，16.2。Mp89.9℃。
(1S，3S)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(5)。將中間體(4)(3.02kg，11.7mol)、無水乙醇(8.22kg)和MTBE(14.81kg)裝入一50升反應器中。攪拌該溶液並冷至0℃±5℃，並且以小份加入硼氫化鈉(1.36kg，35.9mol)以使得反應溫度維持在0℃±5℃。觀察到少量冒泡。使反應混合物升溫至10℃±5℃，並且在一小時的時間內以低速加料的方式加入氯化鈣二水合物(2.65kg)以使得反應溫度維持在10℃±5℃。在一小時內使反應升溫至20℃±5℃，並且在20℃±5℃再攪拌12小時。將反應冷卻至-5℃±5℃，以一定速率加入冰冷的2N HCl(26.9kg)以維持反應溫度在0℃±5℃。停止攪拌以使相分離。移去下層水相(pH＝1)。在五分鐘內將飽和碳酸氫鈉水溶液(15.6kg)裝入反應器。停止攪拌以使相分離。移去下層水相(pH＝8)。將硫酸鎂(2.5kg)裝入反應器並且攪拌至少10分鐘。通過真空吸濾過濾器過濾混合物，並且在減壓下濃縮以得到中間體(5)(1.80kg，66％)。分析C11H23NO4的計算值C，56.6H，9.94；N，6.00。檢測值C，56.0；H，9.68；N，5.96；HRMS(ESI+)對於期望的C11H24NO4，[M+H]234.1705。檢測值234.1703；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝6.34(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，4.51(t，J＝5.8，5.3Hz，1H，NHCHCH2OH)，4.34(t，J＝5.3，5.3Hz，1H，CH3CHCH2OH)，3.46-3.45，(m，1H，NHCH)，3.28(dd，J＝10.6，5.3Hz，NHCHCHHOH)，3.21(dd，J＝10.2，5.8Hz，1H，CH3CHCHHOH)，3.16(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H，NHCHCHHOH)，3.12(dd，J＝10.6，7.1Hz，1H，CH3CHCHHOH)，1.53-1.50(m，1H，CH3CHCHHOH)，1.35(s，9H，O(CH3)3，1.30(ddd，J＝13.9，10.2，3.7Hz，1H，NHCHCHHCH)，1.14(ddd，J＝13.6，10.2，3.4Hz，1H，NHCHCHHCH)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ156.1，77.9，50.8，65.1，67.6，65.1，35.6，32.8，29.0，17.1。Mp 92.1℃。
(2S，4S)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-5-甲磺醯氧基-4-甲基-戊酯(6)。將中間體(5)(5.1kg)的乙酸異丙酯(i-PrOAc)(11.8kg)溶液加入一50升反應器，隨後用另外的7.9kg i-PrOAc衝洗。將反應冷卻至15℃±5℃並且在維持設定溫度的同時加入三乙基胺(TEA)(7.8kg)。將反應進一步冷卻至0℃±5℃並且在維持設定溫度的同時向反應液加入甲磺醯氯(MsCl)(6.6kg)。將反應攪拌數小時並且用HPLC或TLC監控反應完成。通過加入飽和的碳酸氫鹽水溶液結束該反應，並且用冷的10％三乙基胺水溶液，冷的HCl水溶液，冷的飽和碳酸氫鹽水溶液，和最後飽和食鹽水溶液接連洗滌分離所得的有機相。將有機相干燥，過濾，並且在低於55℃±5℃真空濃縮直至得到包含中間體(6)的固體/液體漿。該漿體直接用於隨後的反應不用進一步表徵。
(3S，5S)-(1-苄基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7)。將9.1kg的純苄胺裝入一50升反應器。將反應器升至55℃並且將溫度維持在60℃±5℃的同時向反應器加入中間體(6)(8.2kg)的1，2-二甲氧基乙烷(DME)(14.1kg)溶液。在將該溶液加入完成之後，在60℃±5℃攪拌該反應數小時並且用TLC或HPLC監控完成。將反應冷至環境溫度並且通過真空下旋轉蒸發除去揮發性物質(DME)。將殘留物用11.7kg的15％(體積/體積)乙酸乙酯/己烷溶液稀釋，並且在攪拌的同時用18.7kg的20％(重量)碳酸鉀水溶液處理。靜置後得到三相混合物。移去底層的水相，並且將中間相置於旁邊。收集上層有機相併且保存以與另外萃取的萃取物合併。用11.7kg量的15％(體積/體積)乙酸乙酯/己烷溶液萃取分離出的中間相兩次，將每次的萃取物與原有機相合併。將合併的有機萃取物轉移至旋轉蒸發儀內，並且在真空下除去溶劑直至剩下油狀殘留物。然後通過大規模的製備性色譜純化殘留物以得到純化的中間體(7)油。
(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(8)。在氮氣流下將0.6kg 50％浸潤的固體鈀碳(E101，10重量％)裝入一40升壓力容器。然後在氮氣下將3.2kg中間體(7)的無水乙醇(13.7kg)溶液裝入反應器。用氮氣淨化反應器，然後以310kPa(45psi)壓入氫氣。然後在維持氫氣壓力為310kPa(45psi)的同時將反應加熱至45℃。用TLC或LC監控反應直至完成。將反應冷至環境溫度，放空，並且通以氮氣。通過硅藻土層過濾反應物，並且用2.8kg無水乙醇洗滌該固體。通過真空下旋轉蒸發濃縮濾液直至獲得蠟狀固體以得到中間體(8)TLC Rf(矽膠F254，70∶30體積/體積乙酸乙酯-己烷，KMnO4顯色)＝0.12；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(br s，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.92(d，J＝11.4Hz，1H)，2.77(AB quart，JAB＝12.0Hz，Δv＝50.2Hz，2H)，2.19(t，J＝10.7Hz，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.54(br s，1H)，1.43(s，9H)，1.25-1.15(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ155.3，78.9，54.3，50.8，45.3，37.9，28.4，27.1，19.2；MS(ESI+)m/z 215(M+H)，429(2M+H)。
B.1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(19)的合成 中間體(12)向反應器裝入中間體(11)(1.2kg，7.7mol，1.0當量)的無水甲苯(12L)溶液，隨後加入乙二醇(1.8L，15.7mol，4.2當量)和固體對-甲苯璜酸(120g，10重量％)。在環境溫度下攪拌反應混合物至少30分鐘，然後加熱至回流，在Dean Stark接受管中收集水/甲苯共沸物直至用TLC分析(15％EtOAc/己烷體積/體積)檢測反應完全。完成後，將反應冷至環境溫度並傾至碳酸氫鈉的水溶液(6L)中。將有機甲苯相移出並且用飽和碳酸氫鈉溶液(6L)、蒸餾水(2×6L)和飽和食鹽水(6L)洗滌。將有機相移出並且用MgSO4乾燥，過濾，並且減壓下蒸發以得到中間體(12)油(1.3kg，86％)。將該物質用於隨後的反應步驟，不用進一步純化。
中間體(13)將中間體(12)(1.2kg，6.0mol，1.0當量)的無水四氫呋喃(12L)溶液裝入反應器，並且在-40℃加入正-丁基鋰(2.5M溶於己烷，2.6L，6.6mol，1.1當量)，同時在加料過程中始終維持該溫度。在-40℃攪拌反應至少一小時並且向該混合物加入硼酸三甲酯(0.9L，7.8mol，1.3當量)，同時維持溫度在-40℃或低於-40℃。在-40℃攪拌反應混合物至少一小時直至用TLC分析(30％EtOAc/己烷體積/體積)檢測完成。稍微升溫反應至-30℃並且緩慢加入乙酸(3L)。加料完成之後，向反應加入水(0.5L)，並且使混合物迅速升溫至環境溫度，同時攪拌過夜。在45℃通過減壓下蒸餾從反應中除去有機溶劑。在環境溫度下向反應殘留物緩慢加入3至4體積的水(6L)和30％過氧化氫(0.7L，1.0當量)，同時提供冷卻以控制放熱。在環境溫度攪拌反應至少一小時直至用TLC(15％EtOAc/己烷體積/體積)檢測完成。將反應混合物冷至0℃至5℃，並且用外加的10％亞硫酸氫鈉水溶液(2L)分解過量的過氧化物。檢測混合物以確保負的過氧化物結果，並且加入6N HCl(水溶液)(1.2L)酸化反應。攪拌反應直至用TLC或NMR分析檢測水解反應完成。通過抽濾收集所得固體以得到中間體(13)黃色固體(1.0kg，79％)。
中間體(14)將溶於乾燥甲苯(2.7kg，3.1L)中的中間體(13)(0.53kg，3.0mol，1.0當量)裝入反應器。向該溶液中加入硫酸二甲酯(0.49kg，3.9mol，1.30當量)，隨後加入固體碳酸鉀(0.58kg，4.2mol，1.4當量)。將反應混合物加熱至回流並且保持至少1小時直至用HPLC檢測完成。在此期間，觀察到劇烈放出氣體。然後將反應冷卻至環境溫度並且用蒸餾水(3.2L)和30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33當量)一起將其稀釋。分離出水相，並且用蒸餾水(3.2L)與30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33當量)的組合萃取剩餘的甲苯相兩次以上，每次移去水相。通過在約40℃真空蒸餾(＜10kPa(100mbar))濃縮上層有機相直至獲得濃縮的甲苯溶液。將所得溶液冷卻至環境溫度，通過HPLC核驗質量和收率，並且轉到合成的下一步驟不用進一步純化(中間體(14)假定的理論產量，0.56kg)。
中間體(15a，b)將1.8kg(2.1L)無水甲苯和氫化鈉(0.26kg，6.6mol，2.20當量)(作為礦物油中60重量％的分散體)一起裝入反應器。當該反應混合物在1小時內加熱至90℃時，向該混合物加入碳酸二乙酯(0.85kg，7.2mol，2.4當量)。將得自前面步驟的中間體(14)(～1.0當量)的甲苯溶液加入反應，同時維持溫度在90℃±5℃。在此加料期間，可觀察到氣體放出。在加料完成之後，攪拌反應至少30分鐘或直至用HPLC分析檢測完成。完成之後，將混合物冷卻至環境溫度並且在攪拌下用10重量％的硫酸水溶液(3.8kg，3.9mol，1.3當量)稀釋。使相分離並且移去下層水相。通過在約40℃真空下(＜10kPa(100mbar))濃縮剩餘的有機相直至獲得濃縮的甲苯溶液。將所得溶液冷卻至環境溫度，並且轉到合成的下一步驟不用進一步純化(中間體(15a，b)假定的理論產量，0.85kg)。
中間體(16a，b；17a，b)將得自前面步驟的中間體(15a，b)(0.85kg，～3.0mol，～1.0當量)的甲苯溶液裝入反應器。然後向反應器加入二甲基甲醯胺-二甲基乙縮醛(0.54kg，4.5mol，1.5當量)，並且將所得溶液加熱至回流溫度(～95℃至105℃)。當溫度維持在≥90℃時，使低沸點溶劑(來自反應的甲醇)蒸餾掉。繼續加熱至少1小時或直至用HPLC分析檢測完成。完成之後，將包含中間體(16a，b)混合物的反應物冷卻至環境溫度，並且將甲苯(1.8kg，2.1L)和環丙基胺(0.21kg，3.6mol，1.2當量)一起加入反應中。在環境溫度攪拌反應至少30分鐘直至用HPLC檢測完成。完成之後，在攪拌下用10重量％的硫酸水溶液(2.9kg，3.0mol，1.0當量)稀釋反應，然後使相分離。移去水相，並且在約40℃減壓下(＜10kPa(100mbar))通過蒸餾濃縮有機相。當達到所需濃度時，將溶液冷卻至環境溫度，並且將包含中間體(17a，b)混合物的甲苯溶液轉到合成的下一步不用進一步純化(中間體(17a，b)假定的理論產量，～1.1kg)。
中間體(18)在環境溫度下將中間體(17a，b)(～4.7kg，～3.0mol)的混合物溶液裝入反應器。向反應器加入N，O-二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.61kg，3.0mol，1.0當量)，並且將反應加熱至回流溫度(～105至115℃)至少30分鐘或直至用HPLC分析檢測完成。假如沒有完成，向反應加入額外量的N，O-二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.18kg，0.9mol，0.3當量)以達到完成。完成之後，將反應冷卻至低於40℃並且在約40℃減壓下(＜10kPa(100mbar))通過蒸餾除去有機溶劑直至沉澱形成。將反應冷至環境溫度，並且通過抽濾分離出沉澱的固體，並且用蒸餾水洗滌兩次(1×1.8L，1×0.9L)。將固體乾燥以得到中間體(18)白色固體(0.76kg，82％)。該物質無需進一步純化即用於下一反應步驟。
中間體(19)在環境溫度下向反應器裝入固體中間體(18)(0.76kg，～2.5mol，～1.0當量)，隨後加入乙醇(5.3kg，6.8L)和32重量％的鹽酸水溶液(1.1kg，10mol)。將反應混合物升至回流溫度(76℃至80℃)，在此期間該混合物首先變為均相，隨後變為非均相。將該混合物加熱回流至少5小時或直至用TLC分析(15％EtOAc/己烷體積/體積)檢測完成。完成之後，將反應冷至0℃±5℃，並且通過過濾分離沉澱的固體並且用蒸餾水(1.7kg)隨後用乙醇(1.7kg)洗滌。將分離出的固體乾燥以得到中間體(19)白色固體(0.65kg，～95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)14.58(s，1H)，8.9(s，1H)，8.25(m，1H)，7.35(m，1H)，4.35(m，1H)，4.08(s，3H)，1.3(m，2H)，1.1(m，2H)。19F NMR(CDCl3+CFCl3，292MHz)δ(ppm)-119。HPLC按面積99.5％。
C.1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼酯螯合物的合成(20) 將氧化硼(2.0kg，29mol)裝入反應器，隨後用冰醋酸(8.1L，142mol)和乙酸酐(16.2L，171mol)稀釋。將所得混合物加熱至回流溫度至少2小時。將反應物冷卻至40℃，並且將固體7-氟喹諾酮酸中間體(19)(14.2kg，51mol)加至反應混合物。將混合物再次加熱至回流溫度至少6小時。用HPLC和NMR監控反應進行。將混合物冷卻至約90℃，並且將甲苯(45L)加至反應中。將反應進一步冷卻至50℃，並且將叔丁基甲基醚(19L)加至反應混合物中以促使產品沉澱。然後將混合物冷卻至20℃，並且通過過濾分離出固體產品(19)。然後在40℃真空爐(7kPa(50託))中乾燥之前用叔丁基甲基醚(26L)洗滌分離出的固體。在該反應中中間體(20)所獲得的產品收率為86.4％。Raman(cm-1)3084.7，3022.3，2930.8，1709.2，1620.8，1548.5，1468.0，1397.7，1368.3，1338.5，1201.5，955.3，653.9，580.7，552.8，384.0，305.8。NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.22(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，7.54(t，J＝9.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.13(s，3H)，2.04(s，6H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F矽膠，60，200μm)，流動相1∶1(體積/體積)CH3CN∶0.5N NaCl(aq)，UV(254/366nm)顯示；Rf＝0.4-0.5。
D.1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(20)與(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(8)的偶聯，和(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的蘋果酸鹽(25)的合成 將固體中間體(20)(4.4kg，10.9mol)裝入反應器，隨後在室溫下用三乙基胺(TEA)(2.1L，14.8mol)和哌啶側鏈中間體(8)(2.1kg，9.8mol)的乙腈(33.5L，15.7L/kg)溶液稀釋。將所得混合物加熱至約50℃直至反應剛好完全。用HPLC或反相TLC監控反應過程。當完成時，將反應冷卻至約35℃，並且通過在0至53kPa(400託)之間的真空下蒸發乙腈以使反應體積減少至約一半。然後將28.2kg的3.0N NaOH(aq)溶液裝入反應器，並且該溫度升至約40℃。真空下繼續蒸餾1至4小時或直至再沒有餾出液被觀察到。然後將反應冷至室溫並且用HPLC或反相TLC監控該水解反應。完成之後，通過加入～4至5kg的冰醋酸將反應混合物中和至pH為6和8之間。然後將作為萃取劑的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反應器，攪拌該混合物，使相分離，並且將有機的二氯甲烷相移除。使用12.7kg(9.6L)的二氯甲烷額外重複萃取過程兩次，每次收集下層有機相。棄去水相併且將有機萃取物合併在一單獨的反應器中。將反應物加熱至40℃，並且通過蒸餾將反應體積減至約一半。然後將20.2kg 6.0N HCl(aq)溶液裝入反應器，調節溫度至35℃，並且攪拌至少12小時以使得Boc去保護反應發生。用HPLC或反相TLC監控該反應。當完成時，停止攪拌並且使相分離。移去下層有機相併且置於旁邊。然後將作為萃取劑的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反應器，攪拌該混合物，使相分離，並且將有機的二氯甲烷相移除。將有機萃取物合併並且棄去。用18.3kg蒸餾水稀釋剩下的水相併且將溫度升至約50℃。真空下(13-53kPa(100-400託))進行蒸餾以從反應中除去殘留的二氯甲烷。然後用約9.42kg的3.0N NaOH(aq)溶液將反應的pH值調節到7.8至8.1之間，同時保持反應溫度低於65℃。將反應冷至50℃，並且在將該混合物冷至室溫前陳化沉澱的固體至少一小時。通過抽濾分離出固體並且用5.2kg量的蒸餾水洗滌兩次。用抽真空將該固體乾燥至少12小時，然後在55℃的對流烘箱中另外乾燥12小時。在該實施例中中間體(23)所達到的產量為3.2kg(79％)。將3.2kg固體中間體(23)裝入反應器，並且將該固體懸浮在作為溶劑的25.6kg的95％乙醇中。然後向反應器加入1.1kg的固體D，L-蘋果酸(24)，並且將混合物加熱至回流溫度(～80℃)。將蒸餾水(～5.7L)加至反應直至實現完全溶解，並且加入0.2kg的活性炭。將反應混合物通過一過濾器以實現淨化，將其冷至45℃並且保存至少2小時的時間以使得出現結晶。將反應混合物進一步冷至5℃，並且用抽濾分離出懸浮的固體。然後用6.6kg的95％乙醇洗滌該固體，並且用真空下抽氣乾燥至少4小時。然後在45℃在對流烘箱內進一步乾燥該固體至少12小時以得到3.1kg的中間體(24)(70％)。NMR(D2O，300MHz)δ(ppm)8.54(s，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.10-3.89(m，1H)，3.66(br s，1H)，3.58(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，3.34(d，J＝9.3Hz，1H)，3.16(d，J＝12.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.1，4.1Hz，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.46(dd，J＝16.1，8.0Hz，1H)，2.06(br s，1H)，1.87(d，J＝14.4Hz，1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.15-0.95(m，2H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.78(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F矽膠，60，200μm)，流動相1∶1(體積/體積)CH3CN∶0.5N NaCl(水溶液)，UV(254/366nm)顯示。HPLC流動相H2O和0.1％甲酸/乙腈和0.1％甲酸，用88％H2O/甲酸至20％H2O/甲酸梯度洗脫，Zorbax SB-C8 4.6mm×150mm色譜柱，零件號883975.906，1.5ml/分鐘的流速，20分鐘運行時間，292nm，監測器型號G1314A，S/N JP72003849，四元泵型號G1311A，S/N US72102299，自動進樣器型號G1313A，S/N DE14918139，脫氣裝置型號G1322A，S/N JP73007229；中間體(19)大概的保留時間13.0分鐘；中間體(20)大概的保留時間11.6分鐘；中間體(21)大概的保留時間16.3分鐘；中間體(22)大概的保留時間18.2分鐘；中間體(23)大概的保留時間8.6分鐘；化合物(25)大概的保留時間8.6分鐘。
除非另外指明，所有包括數量、百分比、分數和比例的量被理解為由詞「約」所修飾，並且量並不旨在表示有效數字。
除非另外說明，本文中「一個(a、an)」和「所述(the)」是指「一個或多個」。
在發明詳述中引用的所有文獻的相關部分均引入本文分以供參考；任何文獻的引用並不可理解為是對其作為本發明的現有技術的認可。當本書面文獻中術語的任何含義或定義與引入本文以供參考的文獻中術語的任何含義或定義衝突時，將以賦予本書面文獻中術語的含義或定義為準。
儘管已用具體實施方案來說明和描述了本發明，但對於本領域的技術人員顯而易見的是，在不背離本發明的精神和保護範圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權利要求書中包括本發明範圍內的所有這些變化和修改。
權利要求
1.一種用於製備如式I的取代的喹諾酮的方法 式I其中R1為C1-C4烷基；R2為C1-C4烷基或C3-C6環烷基；R4和R5各自獨立地選自氨基、C1-C4烷氨基、保護的氨基以及C1-C4烷基；和n為1或2；所述方法包括在合適的鹼的存在下，於約20℃至約80℃將式II的化合物與式III的化合物反應，隨後水解 其中R3選自未取代的或取代的C1-C4醯氧基；並且R1、R2、R4、R5和n如上所定義。
2.如權利要求1所述的方法，其中對於所得的式I的化合物，R1為甲基。
3.如權利要求1所述的方法，其中對於所得的式I的化合物，R2為環丙基。
4.如權利要求1所述的方法，其中對於所得的式I的化合物，R4為甲基。
5.如權利要求1所述的方法，其中對於式II的化合物，R3為乙醯氧基。
6.如權利要求1所述的方法，其中對於式I和III的化合物，R5為氨基。
7.如權利要求1所述的方法，其中對於式I和III的化合物，R5為氨基-叔丁氧羰基。
8.如權利要求7所述的方法，其中所得的式I的化合物進行去保護過程。
9.如權利要求1所述的方法，其中對於所得的式I的化合物，所述化合物為
10.如權利要求1所述的方法，其中式III的化合物為
11.如權利要求1所述的方法，其中式II的化合物為
12.如權利要求1所述的方法，其中所述鹼選自三乙基胺、二異丙基乙胺、三異丙基胺以及1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述鹼為三乙基胺。
全文摘要
公開了一種用於製備7－環氨基－1－環丙基－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸的新型方法。
文檔編號C07D215/56GK101045724SQ20061007412
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月28日 優先權日2006年3月28日
發明者M·雷利 申請人:寶潔公司