快速經皮施用的方法和系統的製作方法
2023-06-11 19:36:06
專利名稱：快速經皮施用的方法和系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療包括人類在內的動物的方法和系統，所述動物為需要通過經皮遞送藥物或局部遞送藥物來產生快速的治療效果的動物，其中本發明提供一種用於提高藥物在體循環中的攝取的方法。
背景技術：
對安全有效地施用生理活性劑的方法有著持續的需求。對許多藥物來說，重要的是施用方式應儘可能的簡單和具有非侵入性以使患者保持高度順應性。口服是一種常用的施用方式，因為它是可以相對簡單地進行施用的方式。然而，由於存在與胃腸刺激和肝臟中的藥物代謝相關的併發症，口服用藥路徑也變得複雜，並且其效果依賴於採用比經皮遞送藥物或者其他直接全身性遞送藥物時更高的口服劑量。
對於疾病或病症的許多症狀而言，快速的藥效是理想的。通過注射來遞送藥物在傳統上是最快的向體循環內施用藥物的途徑，然而，作用持續時間通常較短並且遞送方式是侵入性的和疼痛的。透過皮膚施用生理活性劑(「經皮遞送藥物」)已經逐漸吸引更多關注，因為這不僅提供了相對簡單的劑量給藥方法，並且它通常還提供了生理活性劑向體循環內緩釋和可控釋放的途徑。然而，因為皮膚可起到天然屏障的作用，因此藥劑透過皮膚的輸送機理很複雜，所以經皮遞送藥物也很複雜。
經皮遞送藥物或局部遞送藥物之後的快速起效可以提供優於傳統注射的一些固有的臨床優勢以及對患者的益處它是非侵入性的，而且因為無疼痛所以會提高病人的順應性，會保持可控的和持續的藥物遞送，並且可以自己施用藥物。
在結構上，皮膚由兩個基本部分組成相對較薄的最外層(「表皮」)和較厚的內部區域(「真皮」)。表皮的最外層(「角質層」)由充滿角蛋白的扁平的死細胞組成。角質層的扁平的死細胞之間的區域充滿了形成層狀相的脂質，所述層狀相負責為皮膚提供天然屏障性質。表皮厚度根據不同的解剖部位、細胞大小和細胞層數目而在60μm到800μm之間變化，其中角質層厚度在0.5μm到20μm之間。(Mackenzie J，1969，Nature(《自然》)，222881-882；Barry BW，1983，在「經皮吸收(Percutaneousabsorption)」中，New York，Marcel and Dekker，第一章)。
為了有效地經皮遞送被施用在皮膚表面上(「局部施用」)的治療劑，首先必須將該藥劑從載體分配到角質層中，然後該藥劑一般必須在角質層中擴散，之後再從角質層分配到活的表皮和真皮，然後再進入到血流中。
為了克服與穿過皮膚層的輸送(「經皮吸收」)相關的經皮遞送所存在的一些問題，通常在配製生理活性劑時摻入一種或多種藥物透皮增強劑，所述的藥物透皮增強劑通常是易於分配進入所述角質層的親脂性化學物質，它們在角質層中發揮其改善藥物穿過皮膚屏障進行輸送的作用。例如，授予Reed等人的美國專利號6,299,900描述了諸如水楊酸辛酯(octisalate)的安全防曬劑酯型透皮增強劑，其用於增強生理活性劑的經皮遞送。
作為選擇，已採用通過弄破角質層而使藥物得以滲入活表皮的方法。在現有技術中披露的微針裝置通常包括儲存器，該儲存器可供應所要經皮施用的藥物。所述的儲存器在許多情況下位於配有微針的貼片中，通過微針內本身的內腔或者從所述貼片的內面將藥物供給至所述微針中。例如，美國專利6,503,231(Prausnitz等人)披露了一種微針裝置，該裝置含有中空的或多孔的微針，並且其通過弄破角質層而使藥物得以滲入活表皮。
為了發揮療效，微針必須穿透限速屏障——角質層，同時使穿透的深度最小，這樣就不會弄破活表皮的下層，由此避免疼痛和出血。所引用的現有技術的許多文件的目標之一是獲得一致的和可預知的穿透深度。WO98/28037通常使用微刀片陣列，用於刺穿和錨定皮膚從而增加藥劑的經皮流量。WO03/053258進一步描述了刺穿性微突出物，其具有諸如肩狀部分的穿透深度控制器。然而，很少關注壓力載荷對穿透深度的影響，以及組合物製劑對破損表面滲透的影響，因此可能會出現不一致的和不可預知的藥物遞送。
對於在需要快速起效的情況下簡單有效地將經皮用或局部用組合物施用到皮膚中和/或體循環中，存在一定的需求。
並不承認本說明書所引用的任何參考文獻包括任何專利或專利文件構成現有技術。具體地說，應該理解，除非另有說明，本文對任何文件的引用不構成對以下情況的承認任何這些文件構成澳大利亞或任何其它國家的本領域公知常識部分。對這些文件的討論陳述的是文件的作者所聲稱的內容，而本申請人保留質疑本文所引用的任何文件的準確性和相關性的權利。
發明內容
本發明源於發明人對經皮用和局部用製劑的研究，該製劑含有用於增強生理活性劑的經皮吸收性的透皮增強劑。本發明人的研究表明，可以進一步提高生理活性劑的釋放程度，以供快速經皮遞送藥物之用。
本發明提供了用於增強生理活性劑的經皮吸收性的方法，由此能夠快速提高需要提供到動物血流中的藥物血清濃度。
因此，本發明的第一方面提供一種治療方法，其中，實現了快速全身性遞送藥物，所述的方法包括向動物的皮膚區域施用微針裝置。
本發明的第二方面提供微針裝置在製備經皮遞送藥物系統中的用途，所述的經皮遞送藥物系統用於通過向動物的皮膚施用該藥物遞送系統來快速全身性地遞送藥物。
本發明的方法優選地包括在預定的和可重現的壓力載荷下向經皮施用部位施用微針裝置的步驟。
本發明的第三方面提供將局部施用的生理活性劑經皮遞送給動物的方法，所述的方法包括提供微突出物裝置，該裝置包括從基片上突出的微突出物陣列；
向動物的皮膚區域施用所述的微突出物陣列，從而在皮膚上形成微孔陣列；和使該皮膚區域接觸經皮組合物，所述組合物包含生理活性劑和至少一種透皮增強劑，其中，微孔的形成和所述的透皮增強劑促進了生理活性劑的經皮遞送。
本發明的第四方面提供用於經皮藥物遞送系統的方法，所述系統包括微突出物裝置，該裝置包括·套，所述的套用於包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內突出；·用於施加預定的收縮力的單元，該單元在所述的套環繞在所述的身體的一部分的周圍時，用於將預定的收縮力施加於所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透所述的角質層；和經皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強劑；而且其中，所述的微突出物裝置促進所述經皮組合物的經皮滲透。
本發明的第五方面提供一種經皮藥物遞送系統，該經皮藥物遞送系統包括微突出物裝置，該微突出物裝置包括·套，所述的套用於包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內突出；·用於施加預定的收縮力的單元，該單元在所述的套環繞在所述的身體的一部分的周圍時，用於將預定的收縮力施加於所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透所述的角質層；和經皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強劑；而且其中，所述的微突出物裝置促進所述經皮組合物的經皮滲透。
所述的微突出物裝置可在施用所述經皮組合物之前、過程中或之後，施用於需要進行經皮滲透的皮膚區域。
具體實施例方式
已經發現，與不含透皮增強劑的組合物相比，將含有透皮增強劑的經皮組合物與微針裝置一起使用可以提供藥物的進一步的快速攝取。這一點對於例如疼痛緩解等需要即時生理效應的治療特別有用。
通常認為，即使皮膚表面破損，藥物的經皮攝取速度也很緩慢。由特定的增強劑提供的顯著增速提供了可獲得即時療效的快速而非侵入性的藥物遞送方法。之前的證據表明，因為已經破壞了角質層，單獨使用微突出物已足以進行快速藥物攝取。然而，本發明人發現，單獨使用微突出物會導致初期快速攝取，隨之出現平臺效應，其產生一級擴散分布曲線，這可能是因為由微突出物產生的孔快速閉合。加入透皮增強劑使得可以進一步增加攝取，並保持一級擴散分布曲線。
除了提供更高的經皮吸收效率之外，本發明的方法和藥物遞送系統與諸如靜脈內注射的其他一些更具侵入性的遞送系統相比，還可以提供較低的刺激性和降低的感染風險，這是因為該遞送系統對皮膚是非侵入性的。
本發明的另一方面提供了使用微突出物裝置的方法和裝置，所述微突出物裝置包括用於包圍身體的一部分的套、從所述套向內突出的突出物陣列和用於施加收縮力的單元，該收縮力用於提供該微突出物的預定穿透深度。
該實施方案中所用的經皮組合物除了包含生理活性劑之外，還可以並且優選地包含透皮增強劑。然而，可能存在一些情況，其中對於所需的治療或者劑量，所述的增強劑不是必要的。在該方面，透皮增強劑是特別優選的，並且具有明顯的優點。
在本發明的優選形式中，所述的套包括可膨脹到預定壓力的內囊，所述預定壓力向環繞所述身體的一部分的圓環施加外部壓力。由此，可以使從所述的套向內突出的微突出物插入到表皮，但不達到位於活表皮的底層的感受痛覺的游離神經末梢或者真皮層中的脈管系統。之前的研究表明，在去除微針之後殘留在活體外的皮膚內的孔的尺寸大約為1μm(Henry S等人，1998，J Pharm Sci.，87(8)；922-925)。雖然沒有報導過可逆性，但是微針在活體內形成的孔可能會再閉合，儘管再閉合的動力學目前尚屬未知。
在本發明的一個優選形式中，微突出物可穿透進入表皮層大約2μm至大約800μm，更優選地穿透進入表皮層大約20μm至大約500μm。
在本發明的另一優選形式中，可以使所述的套膨脹，以便對微突出物陣列施加大約5g/cm2至500g/cm2的載荷力。在這種方式中，以恆定的速率增加壓力載荷，從而避免了任何衝擊壓力載荷並且保持了對微突出物穿透深度的控制。更優選地，載荷力為20g/cm2至200g/cm2。
優選同時施用微突出物裝置和經皮組合物，但如果需要，也可以在施用微突出物裝置之前或之後施用經皮組合物。
在另一實施方案中，所述的微突出物裝置還可以包括加熱組件、電磁泵、離子電滲療法、超聲透入療法、電泳、射頻或者上述任何機械力的組合。
本發明的經皮組合物的特別優點是加入一種或多種透皮增強劑，該透皮增強劑可協助生理活性劑穿入皮膚層的輸送，從而進一步增強經由脈管系統或者淋巴系統向體循環內的攝取。
透皮增強劑可以選自作為親脂性的非揮發性液體的各類增強劑，所述非揮發性液體在大氣壓力和32℃的正常皮膚溫度下的蒸汽壓低於10mm Hg。優選地，透皮增強劑的分子量為200至400道爾頓。
透皮增強劑的實例包括月桂氮卓酮(Azone)和月桂氮卓酮衍生物，例如美國專利號5,196,410中披露的1-烷基氮雜環庚烷-2-酮類化合物；油酸以及諸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異丙酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和單油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；以及諸如單月桂酸失水山梨糖醇酯和單油酸失水山梨糖醇酯等失水山梨糖醇酯；諸如月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯、單月桂酸丙二醇酯和單油酸丙二醇酯等其他脂肪酸酯；2-吡咯烷酮的長鏈烷基酯，特別是2-吡咯烷酮(2-pyrollidene)的1-月桂基酯、1-己基酯和1-(2-乙基己基)酯；以及美國專利號6,299,900中給出的透皮增強劑，特別是水楊酸辛酯、二甲基對氨基苯甲酸辛酯和對甲氧基肉桂酸辛酯(帕地馬酯O(Padimate O))；美國專利號5,082,866中給出的透皮增強劑，特別是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美國專利號4,861,764中給出的透皮增強劑，特別是2-正壬基-1，3-二氧戊環。
已知的透皮增強劑優選為月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，例如美國專利號5,196,410中披露的1-烷基氮雜環庚烷-2-酮類化合物；油酸以及諸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異內酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和單油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；美國專利號5,082,866中給出的透皮增強劑，特別是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美國專利號4,861,764中給出的透皮增強劑，特別是2-正壬基-1，3-二氧戊環。最優選的已知透皮增強劑是油酸及其酯衍生物，例如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異丙酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和單油酸甘油酯；以及美國專利號6,299,900中給出的透皮增強劑，特別是水楊酸辛酯、二甲基對氨基苯甲酸辛酯和對甲氧基肉桂酸辛酯(帕地馬酯O(Padimate O))；美國專利號5,082,866中給出的透皮增強劑，特別是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美國專利號4,861,764中給出的透皮增強劑，特別是2-正壬基-1，3-二氧戊環。
本發明還提供用於對動物施用至少一種全身性或局部作用的生理活性劑或其前藥的方法，該方法包括以本發明的藥物遞送系統的形式施用有效量的所述生理活性劑。這些生理活性劑包括但是不限於大分子和激素，諸如胰島素、ACTH(促腎上腺皮質激素，「corticotropin」)、甲狀旁腺激素、生長激素(GH)及其類似物、GH拮抗劑、促黃體激素、釋放激素、促卵泡激素、G-CSF(粒細胞集落刺激因子)、肝素、單克隆抗體、DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成劑、反義劑(anti-sense agent)、布託啡諾、降鈣素及其類似物、西利酶、COX-II(環氧合酶-II)抑制劑、皮膚病藥劑、雙氫麥角胺、多巴胺激動藥和多巴胺拮抗藥、阿片樣肽類、包括諸如芬太尼等麻醉性鎮痛劑在內的鎮痛劑、低聚糖、前列腺素類、昔多芬、溶血栓藥、組織纖溶酶原激活物、RNF、疫苗、抗癆劑、抗成癮劑、抗過敏劑、諸如格拉司瓊(granisetron)和昂丹司瓊(ondansetron)等止吐劑和止噁心藥、抗肥胖劑、抗骨質疏鬆藥、抗感染藥、麻醉劑、減食慾藥、抗關節炎藥、諸如特布他林等抗哮喘劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、抗糖尿病劑、抗組胺藥、包括非甾族抗炎劑在內的抗炎劑、抗偏頭痛劑、抗腫瘤藥、抗帕金森症藥、包括皮質甾類在內的止癢藥、抗精神病藥、解熱藥、抗膽鹼能藥、苯並二氮卓拮抗藥、血管擴張劑、抗病毒劑。
在不存在微突出物和透皮增強劑的情況下，施用於皮膚的生理活性劑會產生零級釋放曲線，其中生理活性劑穿過皮膚的初始爆發受到限制。在有微突出物幫助下但是不存在透皮增強劑時，施用於皮膚的生理活性劑將產生快速的一級釋放曲線，其相對較快地進入平臺期，因此降低了療效。相反地，本發明的微突出物、生理活性劑和透皮增強劑的組合可實現並保持快速的一級釋放速率曲線。
來自所述組合物的生理活性劑向體循環中釋放的釋放速率曲線優選地在6小時內、更優選地在1小時內達到最大流率。
生理活性劑的施用量取決於許多因素，並且因個體而異，其取決於所施用的特定生理活性劑、症狀的嚴重程度、患者的年齡、體重和全身狀態，以及處方醫師的判斷。根據在組合物中必須有足夠量的藥物以在施用的預定周期內保持所需的釋放速率的要求，確定生理活性劑的最小量。根據存在的藥量不得超出達到毒性水平的釋放範圍的要求，確定基於安全目的的最大量。通常，根據所能達到的不產生諸如刺激等不良組織學效果的劑量，確定最大濃度。當然，本領域的技術人員應當理解，特定藥物的理想劑量將取決於該藥物的特性以及其他因素；各生理活性劑的最小有效劑量當然是優選的。
本發明還提供了經皮藥物遞送系統，該系統包括·套，所述的套用於包圍身體的一部分；
·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內突出；·用於施加預定的收縮力的單元，該單元在所述的套環繞在所述的身體的一部分的周圍時，用於將預定的收縮力施加於所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透角質層；和經皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強劑；和·揮發性液體賦形劑；其中，對角質層的穿透促進了所述經皮組合物的經皮滲透。
可以在施用所述經皮組合物之前、過程中或者之後使用該裝置。
本發明還提供了經皮藥物遞送系統，該系統包括微突出物裝置，該裝置用於在皮膚區域中產生微孔；以及經皮組合物，該組合物含有至少一種生理活性劑或其前藥，優選含有至少一種透皮增強劑和至少一種揮發性液體；其特徵在於，所述透皮增強劑是安全的皮膚可耐受的酯類防曬劑。
所述經皮組合物優選地包含(i)有效量的至少一種生理活性劑或其前藥；(ii)至少一種非揮發性透皮增強劑；和(iii)至少一種揮發性液體。
所述透皮增強劑適於穿過包括人在內的動物的皮膚表面或者黏膜來輸送生理活性劑，當揮發性液體蒸發時，在所述的表面或者黏膜中形成混合物的儲存器或者倉庫，該混合物包含所述透皮增強劑和生理活性劑或前藥；而且所述的透皮增強劑具有低毒性，可被動物的皮膚表面或者黏膜所忍受。
本發明還提供向動物施用至少一種全身性生理活性劑或其前藥的方法，該方法包括將有效量的生理活性劑局部施用到產生微孔的皮膚區域。
所述的揮發性液體賦形劑在大氣壓和32℃的正常皮膚溫度下優選地具有超過35mm Hg的蒸氣壓。在本發明的特別優選形式中，所述液體為乙醇、乙酸乙酯或異丙醇或它們的混合物，範圍為約40％至99％。諸如二甲基醚的氣溶膠噴射劑可構成用於本發明的揮發性液體。
在本發明的藥物遞送系統中，可以根據具體的劑型將藥物化合劑、共溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、稀釋劑或所述組分中兩種或多於兩種組成的混合物適當地加入到這些系統中。所用的組分的量和類型應與本發明的透皮增強劑以及活性成分相容。可能需要使用共溶劑或者諸如表面活性劑的其他標準助劑，以使藥劑在溶液中或者懸浮液中保持所需濃度。
優選地，所述的動物是人，但是本發明也可擴展到除人以外的動物的治療。
就生理活性劑或前藥而言，所述的經皮組合物優選不要過飽和。隨著非閉合性藥物遞送系統的揮發性液體的蒸發，所得的非揮發性組合物就被快速地驅入皮膚表面或者黏膜中。隨著揮發性液體的蒸發，非揮發性透皮增強劑相對於活性劑變得過飽和是可能的。然而，在將所得的非揮發性組合物穿過表皮表面進行輸送之前，優選不發生任何過飽和。
最理想的是，在施用非閉合性的透皮或經皮藥物遞送系統之後，所述遞藥系統的揮發性組分蒸發，並且施用有藥物遞送系統的皮膚區域變成指觸乾燥的。所述的皮膚區域優選在10分鐘內變得指觸乾燥，更優選在3分鐘內，最優選在1分鐘內。
本發明的揮發性液體優選地包括諸如乙醇和異丙醇等安全的皮膚可耐受的溶劑。諸如二甲基醚或者如R134a等HFC等氣溶膠噴射劑可構成用於本發明的揮發性液體。
根據特定的施用途徑和劑型，所述的經皮組合物可適當地添加諸如藥物化合劑、共溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、稀釋劑或所述組分中兩種或多於兩種組成的混合物等添加劑。所用的組分的量和類型應與本發明的透皮增強劑以及活性成分相容。可能需要共溶劑或者諸如表面活性劑的其他標準助劑，以使藥劑在溶液中或者懸浮液中保持所需濃度。
所述的藥物化合劑可包括石蠟油、諸如肉豆蔻酸異丙酯等酯類、乙醇、矽油和植物油。優選以1％至50％的比例使用它們。諸如乙氧基化脂肪醇、單硬脂酸甘油酯、磷酸酯等表面活性劑以及其它常用的乳化劑和表面活性劑可優選以0.1％至10％比例進行使用，諸如羥基安息香酸酯等用於化合物的防腐的防腐劑可優選以0.01％至0.5％的用量進行使用。典型的共溶劑和助劑可以為乙醇、異丙醇、丙酮、二甲基醚和諸如二乙二醇單乙基醚等二醇醚。這些共溶劑和助劑可以以1％至50％的量進行使用。
在本發明的第二方面的藥物遞送系統中，儘管可加入藥物化合劑、共溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、稀釋劑或所述組分中兩種或多於兩種組成的混合物，但特別優選對它們進行選擇以使得它們與系統在施用後變得指觸乾燥的能力相容。
因為本發明的方法的高效，所述生理活性劑的劑量通常可小於傳統的用量，所以建議在初期使用接近特定藥劑的可用範圍的下限的劑量，然後根據所觀察到的響應在需要時逐漸增加。
在藥物遞送系統中所用的生理活性劑的濃度取決於其性質，並且可以與在傳統製劑中常用於該特定藥劑的濃度相當。生理活性劑的量和透皮增強劑的量均受到所需效果的類型的影響。例如，如果在用抗菌劑治療表面感染中需要更局部的效果，較低量的生理活性劑和較低濃度的增強劑是適當的。在需要更深的滲透的情況下，例如在局部麻醉的情況下，較高濃度的增強劑是適當的。
在需要達到藥劑的全身濃度的情況下，本發明的經皮藥物遞送系統中可能需要與之相稱的較高濃度的本發明的增強劑，並且包含在組合物中的活性物質的量應足以提供所需的血藥水平。
吸收/透皮增強劑的濃度可以是吸收/透皮增強劑重量相對於活性成分重量為10重量％至10000重量％。透皮增強劑相對於活性成分的比例可以在相當大的範圍內變化，當然可以根據需要達到的藥物學結果來進行控制。原則上，最好使用儘可能少的吸收增強劑。另一方面，對於一些活性成分，有可能需要達到10000重量％的上限。所述的透皮增強劑和活性成分優選地具有大致相同的比例。
令人驚奇的是，已發現通過本發明的方法，可以向需要施藥的患者快速地遞送大範圍的全身性藥物。
可以通過按鈕式噴霧器(aerosol)、噴射器(spray)、泵壓(pump-pack)、刷子、拭子或其他施用器將本發明的藥物遞送系統施用到皮膚上。施用器提供固定的或者可調的定劑量給藥，例如定劑量的按鈕式噴霧器、儲能式定劑量泵或者手動定劑量泵。
可以通過泵壓來推進藥物遞送系統，或者更優選地使用諸如烴類、氫化碳氟化物、氮氣、一氧化二氮、二氧化碳或優選為二甲基醚的醚等推進劑。所述非閉合性的藥物遞送系統優選地是單相系統，因為這樣製造起來不太複雜，且劑量容易均勻。可能有必要在未治療的皮膚上進行多劑量施用以得到所需的結果。
在附圖中圖1所示為，對於局部用溶液組合物A，改變壓力載荷後，穿過人表皮的芬太尼的累積量(μg/cm2)與時間(小時)的關係。誤差棒表示平均值的標準誤差(SEM)。
圖2所示為，對於使用或不使用微針穿透和透皮增強劑水楊酸辛酯的局部用溶液組合物A和B，穿過人表皮的芬太尼的累積量(μg/cm2)與時間(小時)的關係。誤差棒表示平均值的標準誤差(SEM)。
圖3所示為，隨著溫度的上升，對於使用微針穿透、透皮增強劑水楊酸辛酯的局部用溶液組合物A，穿過人表皮的芬太尼的累積量(μg/cm2)與時間(小時)的關係。誤差棒表示平均值的標準誤差(SEM)。
圖4所示為本發明的優選實施方案所述的微突出物裝置內面的平面圖。
圖5所示為圖4的微突出物裝置沿V-V線的截面圖。
圖6所示為部分地說明圖4的微突出物裝置施用於人體上臂時的正視圖。
在圖4至6中，提供套1來包圍人的上臂2。當用於包圍上臂2時，套1配有支撐於套1上而從套1向內突出的微突出物陣列3(優選微突出物長度為50微米至2毫米)。該套可配有用於將該套鎖定在環繞上臂的適當位置的協同操作部緊固件7a，7b，諸如紐扣和孔，或者彼此互補的鉤狀和眼狀緊固件部分等。套2包括由相對設置的層5，6形成的儲存器4，層5，6適於在其間接收諸如氣體或液體等流體以便使套1膨脹，並收縮套1的內層5，以迫使微突出物陣列緊貼在上臂上。該裝置優選配有諸如手動或自動的空氣泵等膨脹單元6，用於使套1膨脹以提供預定的收縮力。該膨脹單元與套1的內部儲存器4以流體的方式連通，以使得可以導入流體和/或壓力。
在操作中，可將經皮組合物施用在上臂2的皮膚上所述微突出物3所要接觸的區域中。作為選擇，可以將經皮組合物塗抹於微突出物陣列3或者在使用所述套之後將經皮組合物施用於形成在上臂2的皮膚區域中的微孔。
在描述本發明時，將按照下面所給出定義使用以下術語。
本文使用的術語「角質層」取其最寬泛意義上的含義，該術語是指皮膚的外層，其由多層(約15層)末端分化的角化細胞層組成，所述角化細胞主要由蛋白物質角蛋白構成，角蛋白以「磚和灰漿」方式與「灰漿」一起排列，所述「灰漿」由主要以膽固醇、神經醯胺和長鏈脂肪酸組成的脂基質組成。角質層構成限制活性劑穿過皮膚而擴散的限速屏障。
本文使用的術語「透皮增強劑」取其最寬泛意義上的含義，該術語是指加快活性劑穿過皮膚的經皮輸送速度並改善活性劑對諸如動物等生物體的使用和遞送的試劑，而不管該試劑是用於局部施用還是全身性施用。
在本文使用的術語「生理活性劑」是指寬範圍的有用的化學物質和治療劑。
在本文中描述所用的藥劑時所使用的術語「生理活性」取其最寬泛意義上的含義，該術語不僅指該藥劑對主體有直接的藥理學效果，還可以指該藥劑具有在醫學領域有用的間接的或者可觀察到的效果。
據信，通過施用微突出物裝置可以快速增強生理活性劑向體循環內的初期攝取速率。在角質層中形成的孔短期內就會閉合，因此通過在組合物中加入一種或多種透皮增強劑可以進一步提高攝取。
現在將參照下述實施例描述本發明。應理解，提供這些實施例僅用於闡述本發明，而決不是對本發明範圍的限定。
實施例在實施例中，研究以下的經皮組合物以檢驗微突出物的有效用途。
研究治療
實施例1如圖1所示，增加對微突出物的壓力載荷導致芬太尼穿過皮膚的經皮遞送的增加。
使用人表皮作為模型膜進行擴散試驗。在表皮背後襯以濾紙作為額外的支持物。除了改變擴散池以將擴散面積增加到1.0cm2之外，根據先前所述(Cooper，E.R.，J.Pharm.Sci.1984，73，1153-1156)，在24小時內，用不鏽鋼流通式擴散池進行這些試驗。將5g、50g或500g的三種不同的帶有微突出物的壓力載荷施加於擴散池，持續1分鐘。將5μl/cm2定劑量的製劑A施用於擴散池，然後敞開放置以進行擴散試驗。將一塊不鏽鋼絲網放在擴散池的接收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流狀態。通過微盒式蠕動泵(Watson Marlow 505S，UK)使擴散池保持1.0mL/cm2/h的流速。通過加熱棒使擴散池保持32±0.5℃的溫度，然後在自動級分收集器(Isco Retriever II，Lincoln，NE)上以規定的間隔將樣品收集到適當尺寸的塑料瓶中。接收溶液(含0.002％疊氮化鈉的20％EtOH)保持在皮膚之下的浸沒狀態。
通過RP-HPLC使用以下條件分析試樣；柱具有5μm支持尺寸的Waters Symmetry C18柱(3.9×150mm)；移動相含80％AcN的0.009％PCA水溶液與含9mM 1-HAS，20％AcN；流速1.0mL/min；吸光率210nm；注射容積50μL。
實施例2如圖2所示，透皮增強劑水楊酸辛酯的加入使得在施加50g壓力載荷後的芬太尼的穿過皮膚的經皮遞送進一步增加(p＜0.01)。
根據實施例1進行擴散試驗，不同之處在於，將帶有微突出物的50g壓力載荷施加到擴散池，並將5μl/cm2定劑量的製劑A或製劑B施用於擴散池。
實施例3根據實施例1進行擴散試驗，不同之處在於，將帶有微突出物的50g壓力載荷施加到擴散池，將5μl/cm2定劑量的製劑A施用於擴散池，並將擴散池的溫度設定為32℃、38℃或45℃。
如圖3所示，溫度的增加使得在施用50g壓力載荷下的微突出物和製劑A之後的芬太尼的穿過皮膚的經皮遞送進一步增加(p＜0.01)。
結果表明，微突出物提供了快速的一級吸收曲線，該曲線具有縮短的長期作用。這對於實現需要快速響應的緩解疼痛等治療很重要。
權利要求
1.局部施用的生理活性劑的經皮遞送方法，該方法包括提供微突出物裝置，該裝置包括從基片上突出的微突出物陣列；向皮膚區域施用所述的微突出物陣列，從而在該區域中形成微孔陣列；和使該皮膚區域接觸經皮組合物，所述組合物包含生理活性劑和至少一種透皮增強劑，其中，所述微孔的形成和所述的透皮增強劑促進生理活性劑的經皮遞送。
2.生理活性劑的經皮遞送方法，所述生理活性劑被局部施用於身體的一部分的皮膚區域，所述方法包括提供微突出物裝置，該微突出物裝置包括·套，所述的套用於包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套的至少一部分向內突出，以用於在所述皮膚區域中設置微孔；和·用於施加收縮力的單元，該單元在所述的套環繞在所述的身體的一部分的周圍時，用於將收縮力施加於所述的套；和提供經皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強劑；將所述的經皮組合物局部施用到所述身體的一部分的皮膚區域；使所述套環繞著所述身體的一部分貼附，並啟動所述的用於施加所述收縮力的單元從而使得所述的微突出物陣列穿透所述皮膚區域的角質層，其中，所述的微突出物裝置和透皮增強劑促進所述經皮組合物的經皮滲透。
3.如權利要求2所述的經皮遞送方法，其中，所述的套包括內囊，所述內囊可膨脹到預定壓力而迫使所述的微突出物陣列緊貼所述的身體的一部分。
4.如權利要求1或2任一項所述的經皮遞送方法，其中，使所述微突出物穿透進入表皮層的深度為約2μm至約800μm。
5.如權利要求5所述的經皮遞送方法，其中，使所述微突出物穿透進入表皮層約20μm至約500μm。
6.如權利要求3所述的經皮遞送方法，其中，所述的套具有可膨脹性，而且，使所述的套膨脹而使所述的套環繞所述身體的一部分，從而對所述的微突出物陣列施加大約5g/cm2至500g/cm2的載荷力。
7.如權利要求6所述的經皮遞送方法，其中，所述的載荷力為20g/cm2至200g/cm2。
8.如權利要求1所述的經皮遞送方法，其中，在將所述的微突出物陣列施用於所述皮膚區域之前，將所述經皮組合物施用於該皮膚區域。
9.如權利要求1～3中任一項所述的經皮遞送方法，其中，所述的經皮組合物還包含揮發性有機溶劑。
10.如權利要求10所述的經皮遞送方法，其中，在施用所述經皮組合物後的3分鐘之內，所述皮膚區域指觸乾燥。
11.如權利要求3所述的經皮遞送方法，其中，所述的套包括加熱組件、電磁泵、離子電滲療法、超聲透入療法、電泳、射頻或者它們中兩種或兩種以上的組合。
12.如權利要求1或2所述的經皮遞送方法，其中，在所述的經皮組合物存在的情況下對所述皮膚區域進行加熱。
13.如權利要求1或2所述的經皮遞送方法，其中，所述的經皮組合物包含選自由如下化合物組成的組的至少一種透皮增強劑月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物、脂肪酸酯、防曬劑酯、長鏈烷基(N，N-二取代氨基)羧酸酯、1，3-二氧環戊烷和1，3-二氧環己烷。
14.如權利要求13所述的經皮遞送方法，其中，所述的至少一種透皮增強劑是選自由以下化合物組成的組月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，它們選自由1-烷基氮雜環庚烷-2-酮類化合物及它們的油酸及其酯衍生物組成的組，所述油酸酯衍生物選自油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸異丙酯、油酸丁酯和油酸乙烯酯衍生物；單油酸甘油酯；長鏈烷基(N，N-二烷基氨基)羧酸酯，它選自由十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯組成的組；防曬劑酯，它選自由水楊酸辛酯、二甲基對氨基苯甲酸辛酯和對甲氧基肉桂酸辛酯(帕地馬酯O)組成的組；以及2-正壬基-1，3-二氧戊環。
15.如權利要求14所述的經皮遞送方法，其中所述的透皮增強劑包含防曬劑酯。
16.如權利要求1或2所述的經皮遞送方法，其中，所述的生理活性劑包含選自由以下化合物組成的組中的至少一種物質激素、GH拮抗劑、促黃體激素、釋放激素、促卵泡激素、粒細胞集落刺激因子、肝素，單克隆抗體、DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成劑、反義劑、布託啡諾、降鈣素及其類似物、西利酶、環氧合酶-II抑制劑、皮膚病藥劑、雙氫麥角胺、多巴胺激動藥和多巴胺拮抗藥、阿片樣肽類、包括諸如芬太尼等麻醉性鎮痛劑在內的鎮痛劑、低聚糖、前列腺素類、昔多芬、溶血栓藥、組織纖溶酶原激活物、RNF、疫苗、抗癆劑、抗成癮劑、抗過敏劑、止吐劑和止噁心藥、抗肥胖劑、抗骨質疏鬆藥、抗感染藥、麻醉劑、減食慾藥、抗關節炎藥、抗哮喘劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、抗糖尿病劑、抗組胺藥、包括非甾族抗炎劑在內的抗炎劑、抗偏頭痛劑、抗腫瘤藥、抗帕金森症藥、包括皮質甾類在內的止癢藥、抗精神病藥、解熱藥、抗膽鹼能藥、苯並二氮卓拮抗藥、血管擴張劑、抗病毒劑。
17.如權利要求1或2所述的經皮遞送方法，其中，將所述經皮組合物以噴霧劑的形式施用於所述皮膚區域。
18.局部施用的生理活性劑的經皮遞送系統，該系統包括微突出物裝置，該微突出物裝置包括·套，所述的套用於包圍身體的一部分；·微突出物陣列，所述的微突出物陣列從所述的套向內突出；·用於施加預定的收縮力的單元，該單元在所述的套環繞在所述的身體的一部分的周圍時，用於將預定的收縮力施加於所述的套從而使得所述微突出物陣列穿透角質層；和經皮組合物，該組合物包含·生理活性劑；和·至少一種透皮增強劑；而且其中，所述的微突出物裝置促進所述經皮組合物的經皮滲透。
19.如權利要求17所述的經皮遞送系統，其中，所述的套包括內囊，所述內囊可膨脹到預定壓力而將外部壓力施加於圍繞所述身體的一部分的圓環上。
全文摘要
本發明涉及局部施用的生理活性劑的經皮遞送方法，該方法包括提供微突出物裝置，該裝置包括從基片上突出的微突出物陣列(3)；將所述的微突出物陣列施用在皮膚區域上，以便在皮膚中形成微孔陣列；並且使該皮膚區域接觸包含生理活性劑和至少一種透皮增強劑的經皮組合物，其中，微孔的形成和透皮增強劑促進該生理活性劑的經皮遞送。
文檔編號A61K47/10GK1886171SQ200480035382
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月26日 優先權日2003年11月28日
發明者巴裡·查爾斯·芬寧, 蒂莫西·馬提亞·摩根, 尼娜·弗朗西絲·威爾金斯, 諾拉·亞特·克洛克·丘, 伊戈爾·貢達 申請人:艾克若克斯Dds有限公司