抗動物寄生蟲外用含活性物質固形體的製作方法

2023-06-11 15:26:31 3

專利名稱：抗動物寄生蟲外用含活性物質固形體的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗動物寄生蟲外用含活性化合物成形體。
用於控制動物體內寄生蟲的含活性化合物成形體是早已知道的。這種性質的成形體描述於，例如，WO2002/78443，EP-A539295，EP-A763325，EP-A1289363，EP-A211207，EP-A124404，EP-A979605，FR2729833，US5620696，EP-A576267，EP-A569791，EP-A542078，EP-A470467，EP-A251472，EP-A50782，US5858387和EP-A 542080中。以前描述的用於生產含活性化合物成形體的方法和混合物的缺點是，當採用慣常聚烯烴或乙烯基樹脂基體時，它們還需要使用鄰苯二甲酸酯例如鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯(見諸如WO01/787065、EP-A-0 211 207和EP-A-0 569 791)。如所知道的，用於這一目的且從技術觀點來看可供選擇的鄰苯二甲酸酯並非毒理學上完全無害的。當處置不當時，它們會導致與該成形體的生產和使用有關的風險，而且更有甚者，有環境汙染之虞。
因此，理想的是用毒性較小的環境上可兼容成分代替所述鄰苯二甲酸酯。這些新穎成分較好應當增加該聚合物基體中活性化合物的滲移，從而改善該成形體的活性(殘留的和分解的效果)，而對該聚烯烴基體的良好物理化學性質不產生任何負面影響。
現在已經令人驚訝地發現，使用多元醇的特定脂肪酸酯(例如甘油二酸酯和三酸酯或丙二醇酯)就能達到這一目的。
作為其物理化學構成的結果，這些脂肪酸酯是極性化合物，而所述聚烯烴和乙烯基樹脂是相對非極性的塑料。技術人員預料極性化合物和非極性塑料是不可兼容的。在很多情況下，這樣的組合導致發層/相分離，進而導致該聚合物基體的物理化學性能例如彈性模量、延性、拉伸應力-伸長率、和從給定模塑料上去除的能力的實質性損害，也導致該活性化合物從該塑料基體中的自發滲移，從而導致長期活性的實質性損害。因此，令人驚訝的是，使用所述多元醇的極性脂肪酸酯無論對該成形體的物理化學性能還是對其長期活性都沒有產生負面影響。與專家見解相反，在很多情況下甚至觀察到可加工性和長期作用方面的改善。
本發明涉及抗動物寄生蟲外用固體成形體，該成形體基於一種含有下列成分的聚烯烴基體-由一種有可多達3個碳原子的二元或三元醇和有6～18個碳原子的脂肪酸組成的一種或多種酯；-一種或多種活性化合物；-和適當時另外的輔助物質和添加劑。
作為該醇成分，按照本發明採用的酯含有一種有可多達3個碳原子的二元或三元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油。原則上，該醇的羥基中至少2個、較好全部都是酯化的。該酯的酸成分由具有6～18個碳原子的、可以是直鏈的或支化的而且可以是單不飽和的多不飽和的脂肪酸構成。可以使用不同酯類型的混合酯或混合物。適用的甘油酯是甘油二酸酯和甘油三酸酯、較好甘油三酸酯，例如辛酸-癸酸甘油三酸酯或辛酸-癸酸-亞油酸甘油三酸酯。同樣較好的是由丙二醇和辛酸和/或癸酸組成的酯(辛酸-癸酸丙二醇酯)。特別好的是，辛酸/癸酸的這些甘油酯或丙二醇酯的粘度範圍(20℃)為5～40、較好8～35、特別好9～13mPa·s。這些酯可以購自Sasol Germany GmbH/Witten，其商品名為Miglyol 840(辛酸-癸酸丙二醇酯，CAS No.68583-51-7)和Miglyol 812(辛酸-癸酸甘油三酸酯，CAS No.73398-61-5)。同樣可以使用其有上述粘度範圍的聚環氧乙烷改性、聚環氧丙烷改性和/或碳酸亞丙酯改性衍生物。
按照本發明的成形體以1～25wt％、較好5～17.5wt％、特別好5～12.5wt％(以該混合物的給定總質量為基準)的比例含有該脂肪酸酯。
按照本發明的固體成形體是，例如，項圈狀、項圈墜(大獎章)狀、耳標狀、用於附著到肢體或身體組成部分的圈狀物、粘合劑條和薄膜、或條狀薄膜狀的。給予特別優先的是大獎章狀的、尤其項鍊狀的。
熱塑性的和可撓曲熱塑性的聚烯烴和彈性體適合用來作為該成形體的載體物質或基劑。可以提到的那些是可以與以上提到的活性化合物充分兼容的聚乙烯基樹脂、EPDM(乙烯-/丙烯-雙烯三元共聚物)、聚乙烯(例如HDPE或LLDPE)和聚丙烯。
這些聚合物必須具有足夠的強度和撓曲性，以確保它們在成形期間不破裂或變脆。它們必須具有足夠的耐久性，以抵禦正常的磨耗和撕扯。此外，該聚合物還必須允許該活性化合物向該成形體表面的充分滲移。
該聚乙烯基樹脂包括聚滷乙烯例如聚氯乙烯、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、和聚氟乙烯；聚乙烯基苯例如聚苯乙烯和聚乙烯基甲苯。
適合用來作為按照本發明的成形體的基體的其它塑料是熱塑性彈性體。這些是在可熱塑性加工的聚合物中含有要麼物理摻合的要麼化學鍵合的彈性體相的材料。與聚合物共混物的區別在於該彈性體相是聚合物主鏈的一個組成部分。作為該熱塑性彈性體的構成的結果，硬區和軟區是彼此並列存在的。在這一方面，該硬區形成了其隙間有彈性鏈段填充的結晶網狀結構或連續相。由於這種構成，這些材料有橡膠狀性能。關於這一點，可以參照熱塑性聚烯烴(TPO)和苯乙烯嵌段共聚物(見例如EP542078)。
按照本發明，給予優先的是聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、和EPDM；給予甚特別優先的是聚氯乙烯。
在特定情況下，已知可用於使固體乙烯基樹脂軟化的慣常增塑劑還可以用於生產以聚烯烴、尤其聚乙烯基樹脂為基礎的成形體。要使用的增塑劑取決於該樹脂、也取決於其與該增塑劑的兼容性。適用的另外的增塑劑的實例是磷酸酯和己二酸酯，例如，己二酸二異丁酯和二正丁酯。也可以使用其它酯，例如，壬二酸、馬來酸、蓖麻油酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、油酸、癸二酸、硬脂酸和偏苯三酸的酯，以及複合線型聚酯、聚合物增塑劑和環氧化大豆油。
另外的增塑劑，適當時，是以總組合物的約5～50wt％、較好約15～45wt％的數量採用的。
該成形體也可以含有其它慣常成分，例如增塑劑、潤滑劑、脫模劑、填料和著色材料；通常，這些成分並不顯著改變該組合物的基本性能。
適用的穩定劑是抗氧化劑和能保護該圈狀物不受紫外輻射和擠塑等加工期間不發生所不希望的破壞的藥劑。一些穩定劑例如環氧化大豆油也起到次級增塑劑的作用。
可以使用的潤滑劑的實例是硬脂酸鹽、硬脂酸、和低分子量聚乙烯。這些成分慣常地是以可高達該總組合物的約5wt％的濃度使用的。
當該成形體生產時，將這些不同成分按照已知方法混合併按照已知擠塑和注塑成形方法成形。
用於生產該成形體的加工方法的選擇，在技術上，原則上取決於該聚合物載體材料的流變學性能，而且取決於所希望的成形體的形狀。該加工方法可以按照加工技術分類，也可以按照仿形性質分類。在加工技術的情況下，該方法可以按照在這些方法中能否適用的流變學狀態劃分。因此，對於各種聚合物載體材料來說，要考慮澆鑄、壓塑、注塑成形和展塗，而在粘彈性聚合物的情況下，要考慮注塑成形、擠塑、軋延、輥壓、和適當時捏合。按照仿形性質分類時，按照本發明的成形體可以通過澆鑄、蘸塗、壓塑、注塑、擠塑、軋延、衝壓、彎曲、熱形變等。也要考慮固體基礎支撐的塗布。
這些加工方法是本身已知的而且不需要任何更詳細解釋。原則上，以上為諸如聚乙烯基樹脂給出的解釋也適用於其它聚合物。
雖然從同熱劑毒性的觀點來看是有利的，但按照本發明的固體成形體，在家養動物和生產性動物的情況下以及在動物園動物、實驗室動物、實驗動物和非職業性的業餘消遣動物的情況下，適用於控制在畜牧業和動物繁育中發現的寄生蟲。它們能有效地抵禦通常敏感的和抗性的物種以及抵禦所述動物的全部或部分發育階段。
寄生蟲，具體地說，是節肢動物。給予優先的是使用按照本發明的固體配方控制外寄生物。
上述外寄生物包括izodid蜱、argasid蜱、獸疥癬蟎、收穫蟎、蠅類(刺螫蠅和貪食蠅)、寄生性蠅蚴、蝨、齧毛蝨和貓羽(Felicola)蝨、bonomiella蝨、蜱類和蚤類。這些寄生蟲包括蝨目(Anoplurida)，例如血蝨屬(Haematopinus spp.)、長額蝨屬(Linognathus spp.)、蝨屬(Pediculus spp.)、陰蝨屬(Phtirus spp.)、管鞭蝨屬(Solenopotes spp.)。
食毛目咬蝨(Mallophagida)和粗頸豆象亞目(Amblycerina)和蝠蚤亞目(Ischnocerina)，例如毛羽蝨屬(Trimenopon spp.)、禽蝨屬(Menopon spp.)、巨羽蝨屬(Trinoton spp.)，牛羽蝨屬(Bovicolaspp.)，Werneckiella spp.，Lepikentron spp.，齧毛蝨屬(Trichodectesspp.)，貓羽蝨屬(Felicola spp.)。
雙翅目(Diptera)和長角亞目(Nematocerina)和直角短喙象亞目(Brachycerina)，例如伊蚊(Aedes spp.)，斑按蚊屬(Anophelesspp.)，庫蚊(Culex spp.)，蚋屬(Simulium spp.)，全毛真蚋(Eusimuliumspp.)，白蛉(Phlebotomus spp.)，羅蛉屬(Lutzomyia spp.)，庫蠓(Culicoides spp.)，斑虻(Chrysops spp.)，瘤虻(Hybomitra spp)，黃虻屬(Atylotus spp.)，虻屬(Tabanus spp.)，麻虻屬(Haematopotaspp.)，Philipomyia spp.，蜂蝨蠅屬(Braula spp.)，蠅屬(Musca spp.)，齒股蠅屬(Hydrotaea spp.)，螫蠅(Stomoxys spp.)，黑角蠅屬(Haematobia spp.)，Morellia spp.，廁蠅(Fannia spp.)，舌蠅屬(Glossina spp.)，麗蠅屬(Calliphora spp.)，綠蠅屬(Lucilia spp.)，金蠅屬(Chrysomyia spp.)，汙蠅屬(Wohlfahrtia spp.)，麻蠅屬(Sarcophaga spp.)，狂蠅屬(Oestrus spp.)，皮蠅(Hypoderma spp.)，胃蠅屬(Gasterophilus spp.)，蝨蠅(Hippobosca spp.)，鹿羊蝨蠅屬(Lipoptena spp.)和蜱蠅屬(Melophagus spp.)。
蚤目(Siphonapterida)，例如，蚤屬(Pulex spp.)，櫛首蚤屬(Ctenocephalides spp.)，鼠蚤(Xenopsylla spp.)，和角葉蚤(Ceratophyllus spp.)。
異翅亞目(Heteropterida)，例如，臭蟲屬(Cimex spp.)，吸血獵蝽屬(Triatoma spp.)，紅獵蝽屬(Rhodnius spp.)，和全圓蝽屬(Panstrongylus spp.)。
蠊目(Blattarida)，例如東方蠊(Blatta orientalis)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，德國小蠊(Blattela germanica)和非蠊屬(Supella spp.)。
蜱蟎亞類(Acarida)和後胸氣門目(Metastigmata)和中胸氣門目(Mesostigmata)，例如，銳緣蜱屬(Argas spp.)，鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)，耳蜱(Otobius spp.)，硬蜱(Ixodes spp.)，全球硬蜱、鈍眼蜱屬(Amblyomma spp.)，牛蜱屬(Boophilus spp.)，革蜱屬(Dermacentor spp.)，血厲蟎屬(Haemophysalis spp.)，璃眼蜱(Hyalomma spp.)，扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)，雞皮刺蟎(Dermanyssus spp.)，瑞立絛蟲(Raillietia spp.)，肺刺蟎屬(Pneumonyssus spp.)，胸孔蟎屬(Sternostoma spp.)，和瓦蟎屬(Varroaspp.)。
Actinedida(前氣門亞目蟎，Prostigmata)和疥蟎亞目(Acaridida(Astigmata))，例如蟎屬(Acarapis spp.)，姬螯蟎屬(Cheyletiellaspp.)，禽螯蟎屬(Ornithocheyletia spp.)，肉蟎屬(Myobia spp.)，生疥蟎(Psorergates spp.)，蠕蟎屬(Demodex spp.)，沙蟎屬(恙蟎屬)(Trombicula spp.)，犛蟎屬(Listrophorus spp.)，粉蟎屬(Acarusspp.)，食酪蟎屬(Tyrophagus spp.)，嗜木蟎(Caloglyphus spp.)，Hypodectes spp.，翼衣蟎屬(Pterolichus spp.)，癢蟎屬(Psoroptesspp.)，皮蟎屬(Chorioptes spp.)，耳癩蟎屬(Otodectes spp.)，疥蟎屬(Sarcoptes spp.)，痂蟎屬(Notoedres spp.)，疙蟎屬(Knemidocoptesspp.，)，氣囊蟎屬(Cytodites spp.)，和雞雛蟎屬(Laminosioptes spp.)。
該成形體一般適用於控制大多數動物種、較好恆溫動物、尤其哺乳動物中的寄生蟲。生產性和繁育性動物包括哺乳動物例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黃佔鹿和馴鹿、毛皮動物例如水貂、灰鼠、浣熊、家禽例如雌雞、鵝、火雞、鴨。
實驗室動物和實驗動物包括牛、小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
非職業性的業餘消遺動物包括馬、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、野兔和家兔。
按照本發明的組合物尤其適用於治療牛、狗和貓、較好適用於控制蜱和/或蚤。
該組合物可以要麼預防性地要麼治療性地使用。
該成形體，以該固體配方的總質量為基準，慣常地以每種情況下0.1～30wt％、較好1～20wt％、特別好2～15.0wt％的濃度包含該活性化合物。
該成形體，以該固體配方的總質量為基準，慣常地以1～35wt％、較好2～25wt％、特別好2.5～17.5wt％的總濃度包含活性化合物組合。
該新穎固體成形體可以包含活性化合物，例如殺蟲劑、殺蟎劑、引誘劑、消毒劑、殺菌劑、殺線蟲劑、殺真菌劑等。殺蟲劑、殺蟎劑和生長抑制劑包括，例如，磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、合成的或天然的擬除蟲菊酯、擬殺蟲鹼(也稱為氯菸鹼基；這些包括例如氯吡啶化合物、氯噻唑化合物、和四唑化合物)、pyroximates、苯基醚、苯基脲、微生物產生的物質、及其它。
以下是有利的活性化合物和助活性化合物的實例
殺蟲劑/殺蟎劑/殺線蟲劑/生長抑制劑阿維菌素(abamectin)、乙醯甲胺磷(acephate)、啶蟲脒(acetamiprid)、acetoprole、氟丙菊酯(acrinathrin)、棉鈴威(alanycarb)、涕滅威(aldicarb)、涕滅碸威(aldoxycarb)、甲體氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)(Alphamethrin)、雙甲脒(amitraz)、齊墩蟎素(avermectin)、AZ 60541、印棟素(azadirachtin)、吡磷(azamethiphos)、谷硫磷A(azinphos A)、谷硫磷M(azinphos M)、三唑錫(azocyclotin)，波林桿菌芽孢(Bacillus popilliae)、圓形芽胞桿菌(Bacillussphaericus)、枯草桿菌(Bacillus subtilis)、蘇雲金桿菌(Bacillusthuringiensis)、杆狀病毒(baculoviruses)、Beauveria bassiana、Beauveria tenella、蟲威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、殺蟲磺(bensultap)、苯蟎特(benzoximate)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、聯苯肼酯(bifenazate)、氟氯菊酯(bifenthrin)、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、丁苯威(BPMC)、溴硫磷A(bromophos A)、合必威(bufencarb)、噻嗪酮(buprofezin)、特嘧硫磷(butathiofos)、丁酮威(butocarboxim)、丁基噠蟎靈(butylpyridaben)，硫線磷(cadusafos)、甲萘威(西維因)(carbaryl)、克百威(蟲蟎威)(carbofuran)、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、殺螟丹(cartap)、chloethocarb、氯氧磷(chlorethoxyfos)、溴蟲腈(chlorfenapyr)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、氟啶脲(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、毒死蜱M(chlorpyrifos M)、chlovaporthrin、順式苄呋菊酯(cis-resmethrin)、順式氯菊酯(cis-permethrin)、clocythrin、除線威(cloethocarb)、四蟎嗪(clofentezine)、殺螟腈(cyanophos)、cycloprene、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、三環錫(cyhexatin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、滅蠅胺(cyromazine)，溴氰菊酯(deltamethrin)、內吸磷M、內吸磷S、甲基1059(demeton-S-methyl)、丁醚脲(diafenthiuron)、二嗪磷(diazinon)、敵敵畏(dichlorvos)、除蟲脲(diflubenzuron)、樂果(dimethoate)、甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)、苯蟲醚(diofenolan)、乙拌磷(disulfoton)、碘醯丁二辛(docusat-sodium)、苯氧炔蟎(dofenapyn)，eflusilanate、emamectin、emamectin-benzoate、右旋烯炔菊酯(1R異構體)(empenthrin(1R-isomer))、硫丹(endosulfan)、Entomopthora spp.、EPN、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、乙硫苯威(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、滅克磷(ethoprophos)、醚菊酯(etofenprox)、乙蟎唑(etoxazole)、乙嘧硫磷(etrimfos)，苯線磷(fenamiphos)、喹蟎醚(fenazaquin)、苯丁錫(fenbutatinoxide)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、殺螟硫磷(fenitrothion)、苯硫威(fenothiocarb)、fenoxacrim、雙氧威(fenoxycarb)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、fenpyrad、fenpyrithrin、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟蟲腈(fipronil)、flonicamid、fluazinam、啶蜱脲(fluazuron)、flubrocythrinate、氟蟎脲(flucycloxuron)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟蟲脲(flufenoxuron)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、flutenzin(氟蟎嗪(flufenzine))、氟胺氰菊酯(fluvalihate)、地蟲硫磷(fonofos)、丁苯硫磷(fosmethilan)、噻唑磷(fosthiazate)、fubfenprox、呋線威(furathiocarb)，顆粒層增殖病毒(granulosis viruses)，氟蟲醯肼(halofenozide)、HCH、庚烯磷(heptenophos)、氟鈴脲(hexaflumuron)、噻蟎酮(hexythiazox)、烯蟲乙酯(hydroprene)，吡蟲啉(imidacloprid)、氯唑磷(isazofos)、異柳磷(isofenphos)、異唑磷(isoxathion)、齊墩蟎素(ivermectin)，核多角體病病毒(nuclear polyhedrosis viruses)，λ-氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、蝨蟎脲(lufenuron)，馬拉硫磷(malathion)、滅蚜磷(mecarbam)、四聚乙醛(蝸牛敵)(metaldehyd)、甲胺磷(methamidophos)、metharhizium anisopliae、metharhizium flavoviride、殺撲磷(methidathion)、甲硫威(滅蟲威)(methiocarb)、滅多威(滅多蟲)(methomyl)、烯蟲酯(methoprene)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、甲氧蟲醯肼(methoxyfenozide)、速滅威(metolcarb)、蟲酮(metoxadiazone)、速滅磷(mevinphos)、彌拜菌素(milbemectin)、久效磷(monocrotophos)、moxidectin，二溴磷(naled)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、硝蟲噻嗪(nithiazine)、氟醯脲(novaluron)，氧樂果(omethoate)、殺線威(oxamyl)、碸吸磷(oxydemeton M)，Paecilomyces fumosoroseus、對硫磷A(parathion A)、對硫磷M(parathion M)、氯菊酯(permethrin)、稻豐散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏殺硫磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、辛硫磷(腈肟磷)(phoxim)、抗蚜威(pirimicarb)、甲基嘧啶磷(蟲蟎磷A)(pirimiphos A)、乙基嘧啶磷(蟲蟎磷M)(pirimiphos M)、丙溴磷(profenofos)、猛殺威(promecarb)、殘殺威(propoxur)、丙硫磷(prothiofos)、發硫磷(發果)(prothoate)、吡蚜酮(pymetrozine)、反滅蟲菊(pyresmethrin)、除蟲菊(pyrethrum)、噠蟎靈(pyridaben)、噠嗪硫磷、pyridathion、嘧蟎醚(pyrimidifen)、吡丙醚(pyriproxyfen)，喹磷(quinalphos)，ribavirin，蔬果磷(salithion)、硫線磷(sebufos)、Selamectin、氟矽菊酯(silafluofen)、多殺菌素(spinosad)、治螟磷(硫特普)(sulfotep)、硫丙磷(sulprofos)，氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、蟲醯肼(tebufenozide)、吡蟎胺(tebufenpyrad)、丁基嘧啶磷(tebupirimfos)、氟苯脲(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫磷(temephos)、滅蟲畏(temivinphos)、特丁磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorvinphos)、辛體氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、thiamethoxam、噻丙腈(thiapronil)、thiatriphos、硫環殺(thiocyclam hydrogen oxalate)、硫雙威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、thuringiensin、Ti 435、氯溴氰菊酯(tralocythrin)、四溴菊酯(tralomethrin)、苯蟎噻(triarathene)、唑蚜威(triazamate)、三唑磷(triazophos)、triazuron、trichlophenidine、敵百蟲(trichlorfon)、殺鈴脲(triflumuron)、混殺威(trimethacarb)，蚜滅磷(蚜滅多)(vamidothion)、氟吡唑蟲(vaniliprole)、增效炔醚(verbutin)、麥柯特爾(Verticillium lecanii)，YI-5302，YRC 2894，
ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、zolaprofos，(1R-順式)-3-[(二氫-2-氧代-3(2H)-偏亞呋喃基)甲基]-2，2-二甲基環丙烷羧酸[5-(苯甲基)-3-呋喃基]甲酯2，2，3，3-四甲基環丙烷羧酸(3-苯氧基苯基)甲酯1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-四氫-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亞胺2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氫唑2-(乙醯氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲醯胺2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲醯胺氨基甲酸3-甲基苯基丙酯4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基苯基]-1-氟-2-苯氧基苯4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-噠嗪酮蘇雲金桿菌EG-2348株苯甲酸[2-苯甲醯-1-(1，1-二甲基乙基)乙基]肼丁酸2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-酯[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-偏亞噻唑烷基]氨腈二氫-2-(硝基亞甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛[2-[[1，6-二氫-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-噠嗪基]氧]乙基]氨基甲酸乙酯N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)甘氨酸N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-羧醯胺N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N′-甲基-N″-硝基胍N-甲基-N′-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼二硫代羥醯胺N-甲基-N′-2-丙烯基-1，2-肼二硫代羥醯胺O，O-二乙基-[2-(二丙胺基)-2-氧代乙基]磷醯胺基硫代酸酯較好的擬除蟲菊酯是氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、β-氟氯氰菊酯(β-cyfluthrin)和氟氯苯菊酯(flumethrin)。
較好的擬滅蟲鹼(chloronicotinyls)是 吡蟲啉(Imidacloprid)AKD 1022 啶蟲脒Thiacloprid (Acetamiprid) 烯啶蟲胺Nitenpyram(Ti 304)Clothianidin(Ti 435) Thiamethoxam Dinotefuran吡蟲啉、thiacloprid、啶蟲脒和烯啶蟲胺是氯吡啶殺蟲鹼的代表；thimetoxam、clothianidin和AKD 1022是氯噻唑殺蟲鹼的代表，而dinotefuran是四氫呋喃殺蟲鹼的代表。
殘殺威可以作為另一種較好的殺蟲劑提到。
較好的生長抑制劑是吡丙醚(pyriproxyfen)、蒙五一五(methopren)和殺鈴脲(triflumuron)；它們尤其適合於與另一種殺蟲劑/殺蟎劑組合使用。
一種較好的增效劑是增效醚(胡椒基丁醚)；該增效劑自然地也與對應的活性化合物組合採用。
所述助活性化合物和增效劑連同所述活性化合物一起的使用原則上是公開的，見例如WO 00/02453，WO 95/33380，WO 95/07615，EP-A569791，EP-A 0 736 252，EP-A 470467和EP-A 251472。
可以提到的其它活性化合物是吡唑肟和苯甲醯脲。
有殺蟲和殺蟎效果的適用吡唑肟描述於諸如EP-A-0 234 045中，因而明確地將其列為本文參考文獻。
苯甲醯脲包括式(I)化合物 式中R1是滷素，R2是氫或滷素，R3是氫、滷素或C1-4烷基，R4是滷素、1～5滷素C1-4烷基、C1-4烷氧基、1～5滷素C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、1～5滷素C1-4烷硫基、苯氧基或吡啶氧基，後兩者可以任選地有下列取代滷素、C1-4烷基、1～5滷素C1-4烷基、C1-4烷氧基、1～5滷素C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、或1～5滷素C1-4烷硫基。
所述化合物，因取代方式而異，可以以立體異構體形式存在，這些立體異構體形式要麼互為影像和鏡像(對映體)要麼不互為影像和鏡像(非對映體)。本發明涉及該對映體或非對映體，也涉及其代表性混合物。外消旋物以及非對映體可以以已知方式分離成立體異構體上均勻的成分。
此外，某些化合物可以以互變異構形式存在。這裡業內技術人員已知的，而且這些化合物同樣為本發明的範圍所涵蓋。
適當時，按照本發明的化合物可以要麼作為順式異構體要麼作為反式異構體存在。即使當只提到這些異構體之一時，它也總是按照本發明所指的順式異構體和反式異構體。
按照本發明的成形體非常適用於動物、尤其狗、貓和牛身上進行外用或皮膚用治療。它們的厚度通常為0.25～3.5mm、較好0.75～2.5mm。它們的特色在於它們在所有氣候帶都有十分出色的3～5年貯存穩定性。它們的進一步特色在於它們便於施用、它們有通常可長達9個月的非常良好的長期生物活性、它們有良好的環境兼容性、尤其與水體的兼容性和與恆溫動物的兼容性。
實施例實施例1組成N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯(殘殺威) 10g己二酸二正丁酯21g辛酸癸酸丙二醇酯 9g(商品名Miglyol 840，可購自Sasol/Witten公司)環氧化大豆油 2g硬脂酸1gPVC 56g顏料混合物1g製備由N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯、顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯和環氧化大豆油組成的混合物一起，在一臺混合機中混合。該混合邊供熱邊繼續，直至該混合物均勻。該加熱促進該增塑劑混合物混入該PVC中。在隨後該硬脂酸均勻分散之後，將該混合物用注塑成形法成形為項圈。
實施例2組成N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯 10g氟氯苯菊酯(Flumethrin) 2.5g己二酸二正丁酯 21g辛酸·癸酸丙二醇酯 9g環氧化大豆油 2g硬脂酸 1gPVC 54g顏料混合物 0.5g製備由N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯、顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯、環氧化大豆油和flumethrin組成的混合物一起，在一臺混合機中混合。該混合邊供熱邊繼續，直至該混合物均勻。該加熱促進該活性化合物-增塑劑混合物混入該PVC中。在隨後該硬脂酸均勻分散之後，用注塑成形法將該混合物成形為項圈。同樣的混合物用一臺擠塑機擠塑形成連續的網狀物或片材，後者由製造商或使用者製作成適合於施用形式的長度。從該擠塑物切割或衝壓出要以大獎章形式懸掛到該動物身上的成形體。
實施例3組成氟氯苯菊酯(Flumethrin)2.5g己二酸二正丁酯21g辛酸·癸酸丙二醇酯9g環氧化大豆油 2g硬脂酸1gPVC 64g顏料混合物0.5g製備
由顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯、環氧化大豆油和氟氯苯菊酯(flumethrin)組成的混合物一起，在一臺混合機混合。該混合邊供熱邊繼續，直至該混合物均勻。該加熱促進該活性化合物-增塑劑混合物混入該PVC中。在隨後該硬脂酸均勻分散之後，將該混合物擠塑形成連續的網狀物和片材，後者由製造商或使用者製作成適合於施用形式的長度。從該擠塑物切割或衝壓出要以大獎章或耳標形式懸掛到動物身上的成形體。
實施例4組成吡蟲啉(Imidacloprid) 10g氟氯苯菊酯(Flumethrin)5g己二酸二正丁酯21g辛酸·癸酸丙二醇酯9g環氧化大豆油 2g硬脂酸1gPVC 51g顏料混合物1g製備由吡蟲啉(Imidacloprid)、顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯、環氧化大豆油和氟氯苯菊酯(flumethrin)組成的混合物一起，在一臺混合機中混合。該混合邊供熱邊繼續，直至該混合物均勻。該加熱促進該活性化合物-增塑劑混合物混入該PVC中。在隨後該硬脂酸均勻分散之後，用注塑成形法將該混合物成形為項圈和大獎章。
這些實施例中提到的顏料混合物，在實施例1和4的情況下是市售鐵氧化物的混合物，而在實施例2和3的情況下是市售二氧化鈦和鐵氧化物的混合物。
活性實驗為了進行關於對蚤類和蜱類的活性的測定實驗，用按照實施例1、2、3或4的項圈處理狗，或用按照實施例1、2、3或4的、適應其身體尺寸的擠塑物處理牛。該處理藉助於以項圈(寬約1.4cm的條狀物)形式附著到該動物的頸上的成形體進行。該條狀物佩帶得儘可能貼近(以一指寬間隙)該動物的頸。大獎章是多孔性的，並附著到一種慣常的無活性化合物項圈上。該大獎章定位得使其能接觸該動物前頸區的皮毛。
實施例A對狗身上蚤類(貓櫛頭蚤)的活性在第-4天和-1天，使狗感染大約100隻成年、禁食的貓櫛頭蚤(ctenocephalides felis)/只狗。將這些蚤施用於該動物頸部。
在第0天，通過尋找有意識的動物身上的蚤，考察該狗身上的感染成功與否。記錄活蚤的數目。
對該蚤計數之後，對該動物進行處理。對照組的狗不處理。將要考察的醫藥作為項圈或作為大獎章狀物對該動物給藥。項圈和大獎章留在該動物身上，直至第170天該實驗結束。在每種情況下，每隻動物只給藥1個項圈或1個大獎章。只使用臨床健康的動物。
在第1天和第2天，考察所有狗身上的活蚤。將結果記錄於原始數據中。
在第14天、第28天、第56天、第84天、第112天、第140天和第168天，所有狗都再感染大約100隻成年、禁食的貓櫛頭蚤/只狗。在每種情況下，都在再感染後一天和兩天核查所有狗身上的活蚤。將結果記錄於該原始數據中。
使用一個引自Abbott的改進公式計算該活性 CG對照組TG處理組使用按照實施例1、2、3或4配方生產並作為項圈和作為大獎章給藥的含活性化合物成形體，達到了在為期5～6個月的時間內對貓櫛頭蚤＞90％的活性。
實施例B對狗身上蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)的活性在第-1天，以2％Rompun(拜耳公司)(0.1ml/kg體重)使狗鎮靜。在所有狗都鎮靜之後(在大約10～15分鐘之後)，把它們轉移到運輸箱中，對該動物的頸部施用50隻蓖子硬蜱(25♀， )/只狗。在大約1.5小時之後，把這些動物再次從該運輸箱轉移到籠中。
在第0天，通過尋找有意識的動物身上的蜱，考察該狗身上感染成功與否。為此，在頭部和耳區包括耳褶、在頸區、在下腹部、在乳內區、在側脅腹、以及在趾之間和在肢上，進行徹底搜查。記錄自己吸附的活蜱數目。去除死蜱。
在對蜱計數之後，處理該動物。對照組的狗未處理。要測試的醫藥是作為項圈或作為大獎章對該動物給藥的。項圈和大獎章留在該動物身上，直至第170天該實驗結束。在每種情況下，都只給藥1個項圈或1個大獎章/只動物。只使用臨床健康動物。
在第1天和第2天，考察所有狗身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結果記錄在原始數據中。在第2天，除去狗身上所有活蜱和死蜱。
在第14天、第28天、第56天、第84天、第112天、第140天和第168天，所有狗在每種情況下都再感染50隻蓖子硬蜱(25♀， )/只狗。在每種情況下，在再感染後一天和兩天，核查所有狗身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結果記錄在原始數據中。在再感染後第2天，除去狗身上所有活蜱和死蜱。
使用引自Abbott的改進公式計算該活性 CG對照組TG處理組使用按照實施例1、2、3或4配方生產並作為項圈和作為大獎章給藥的含活性化合物成形體，可以達到在為期5～6個月的時間內對蓖子硬蜱＞90％的活性。
實施例C對牛身上全環硬蜱(Ixodes holocyclus)的活性在第-1天，以2％Rompun(拜耳公司)(0.1ml/kg體重)使牛鎮靜。在所有牛都鎮靜之後(在大約10～15分鐘之後)，對該動物的頸部施用10隻全環硬蜱(5♀， )/只牛。
在第0天，通過尋找有意識的動物身上的蜱，考察該牛身上感染成功與否。在這種感染中，在頭部和耳區包括耳褶、在頸區、在下腹部、在乳內區、在側脅腹、在趾之間和在肢上，進行充分搜查。記錄自己吸附的活蜱數目。去除死蜱。
在對蜱計數之後，處理該動物。對照組的牛未處理。要測試的醫藥作為項圈對該動物給藥。項圈留在該動物身上，直至第170天該實驗結束。在每種情況下，都只給藥1個項圈/只動物。只使用臨床健康動物。
在第1天和第2天，考察所有牛身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結果記錄於原始數據中。在第2天，去除牛身上所有活蜱和死蜱。
在第14天、第28天、第56天、第84天、第112天、第140天和第168天，所有牛在每種情況下都再感染50隻全環硬蜱(5♀， )/只牛。在每種情況下，在再感染後1天和2天，核查所有牛身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結果記錄於原始數據中。在再感染後第2天，去除牛身上所有活蜱和死蜱。
使用引自Abbott的改進公式計算該活性 CG對照組TG處理組使用按照實施例1、2、3或4配方生產並作為項圈給藥的含活性化合物成形體，達到了在為期5～6個月的時間內對全環硬蜱＞90％的活性。
權利要求
1.抗動物寄生蟲外用、以聚烯烴基體為基礎的固體成形體，該成形體包含-包含有可多達3個碳原子的二元或三元醇和有6～18個碳原子的脂肪酸的一種或多種酯，-一種或多種活性化合物，-和，適當時，另外的輔助物質和添加劑。
2.按照權利要求1的固體成形體，其是以聚乙烯基樹脂基體為基礎的。
3.按照權利要求1的固體成形體，其是以聚氯乙烯基體為基礎的。
4.按照以上權利要求之一的固體成形體，包含一種或多種含有6～18個碳原子的脂肪酸的乙二醇酯、丙二醇酯或甘油酯。
5.按照權利要求4的固體成形體，包含甘油三辛酸/癸酸酯和/或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
6.按照權利要求1的固體成形體用於控制動物皮膚寄生蟲的用途。
全文摘要
以聚烯烴基體為基礎並含有一種或多種有可多達3個碳原子的二元或三元醇與有6～18個碳原子的脂肪酸的酯、一種或多種活性物質、和任選地進一步輔助物質及添加劑的抗動物寄生蟲外用固形體。
文檔編號A01P17/00GK1976582SQ200580021309
公開日2007年6月6日 申請日期2005年6月16日 優先權日2004年6月29日
發明者K·斯林揚, R·洛爾 申請人:拜耳醫藥保健股份公司